| Lysosomal syrelipase-mangel (Wolmans sygdom) | |
|---|---|
| ICD-10 | E 75,5 |
| MKB-10-KM | E75,5 |
| ICD-9 | 272,7 |
| OMIM | 278000 |
| SygdommeDB | 31220 |
| MeSH | D015223 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Wolmans sygdom (Wolmans syndrom , lysosomal syrelipase -mangel ) - (LAL-D, DLCL) er en sjælden autosomal recessiv sygdom med lysosomal akkumulering forårsaget af skadelige mutationer i LIPA-genet. Alder for debut af sygdommen og hastigheden af dens progression varierer meget og kan være relateret til arten af de underliggende mutationer . Sygdommen hos spædbørn har det hurtigst fremadskridende forløb med udvikling af manifestationer og symptomer i de første uger af livet; disse patienter overlever sjældent efter 6 måneders alderen. Hos ældre børn og voksne er sygdommen sædvanligvis karakteriseret ved en kombination af dyslipidæmi , hepatomegali , forhøjede transaminaser og mikrovesikulær steatose i biopsimateriale. Størstedelen af patienterne har leverskade , der resulterer i fibrose , cirrose og leversvigt . Hyppige ændringer er en stigning i low-density lipoprotein-kolesterolniveauer og et fald i high-density lipoprotein-kolesterolniveauer. Fra barndommen kan der også opstå forstyrrelser i det kardiovaskulære system . I betragtning af at disse kliniske manifestationer også kan ses ved andre kardiovaskulære lidelser, leversygdomme og metaboliske lidelser, er det ikke overraskende, at LAL-D ofte er underdiagnosticeret i klinisk praksis [1] .
I 1956 beskrev A. Abramov , S. Schorr og M. Wolman denne arvelige sygdom hos et barn, der blev født fra et nært beslægtet ægteskab. Sygdommen blev opkaldt efter neurolog Moshe Wolman.(1914-2009) [2] [3] .
Wolmans sygdom er en sjælden arvelig sygdom - prævalensen kan ifølge forskellige kilder variere fra 1:40.000 til 1:300.000. Scotts undersøgelse identificerer en frekvens på 1:130.000 [4] .
Normalt nedbrydes neutrale fedtstoffer (kolesterolestere og i mindre grad triglycerider ), som er kommet ind i lysosomet ved receptormedieret endocytose , under påvirkning af LCL til frit kolesterol og fedtsyrer . Disse lipider og deres oxiderede derivater interagerer med transkriptionsfaktorer (sterolproteinbindende regulatorisk element [SREBP]), som direkte modulerer ekspressionen af gener involveret i kolesterolsyntese og -optagelse , såvel som lipogenese .
I fravær eller fald i LAL-aktivitet nedbrydes kolesterolestere og triglycerider ikke og akkumuleres i lysosomer. Mangel på frit kolesterol i cellen fører til GREP-medieret stimulering af endogen kolesterolsyntese, hæmning af hydroxymethylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reduktase og endocytose via LDL -receptorer . Parallelt hermed øges syntesen af apolipoprotein B (ApoB), og dannelsen af kolesterol, meget lavdensitetslipoproteiner (VLDL) øges markant. En stigning i ekspressionen af HMG-CoA-reduktase er det primære resultat af GREP-2-medieret intracellulær kolesterolreduktion, hvilket fører til en stigning i frit kolesterolniveau.
Effekten af enhver stigning i frit kolesterolniveau på grund af stimulering af HMG-CoA-reduktase i LCL-D er ikke velforstået, men det kan forårsage feedback-hæmning af LDL-receptoraktivitet med et fald i LDL-kolesterol-clearance fra blodbanen.
Patienter med DLCL har typisk dyslipidæmi med forhøjet serum totalt kolesterol, højt LDL kolesterol, lavt højdensitet lipoprotein (HDL) kolesterol og muligvis forhøjede triglycerider. En stigning i totalt kolesterol og triglycerider er forbundet med akkumulering i plasma af ApoB-holdige lipoproteiner, såsom VLDL-kolesterol og LDL-kolesterol.
I DLCL fører akkumulering af kolesterolestere i lysosomer og som følge heraf et fald i det intracellulære indhold af frit kolesterol til: 1) et fald i dannelsen af oxysterol og efterfølgende undertrykkelse af aktiveringen af ekspressionen af adenosintriphosphat- bindingskassettetransporter A1 (ABCA1). ABCA1; og 2) reduktion af mængden af kolesterol i subcellulære formationer og i plasmamembranen tilgængelig for ABCA1 - medieret overførsel til ekstracellulært lipidfattigt apolipoprotein A1. Dette fænomen er nøglen til dannelsen af α-HDL-partikler [5] .
Wolmans sygdom er nedarvet, ligesom langt de fleste lysosomale lagringssygdomme , i et autosomalt recessivt arvemønster [6] [7] . Derfor forekommer det med samme hyppighed hos både mænd og kvinder . Sygdommen manifesterer sig kun klinisk, når begge autosomer , modtaget ét efter ét fra far og mor, er defekte i LIPA-genet (beskadigelse af begge kopier af genet placeret på homologe autosomer 10q23.2-23.3) [8] .
Ifølge International Classification of Diseases of the Tenth Revision ( ICD-10 ) er der:
Klinisk resulterer lysosomal syrelipase-mangel i to store fænotyper: Wolmanns sygdom (WD) med debut i spædbarnsalderen (MIM 278000) og kolesterylesterlagringssygdom (CES) med debut senere i livet, som først blev beskrevet i henholdsvis 1956 og 1963 . Efterhånden som alderen for debut/diagnose af sygdommen stiger, falder dens sværhedsgrad, og variabiliteten i fænotypiske manifestationer øges.
Manifestationerne og symptomerne på syre lysosomal lipase (LAL-D, DLCL) mangel hos patienter kan variere betydeligt. Mange af de mest almindelige kliniske manifestationer, især dyslipidæmi, hepatomegali og levercellebeskadigelse (målt ved forhøjede serumtransaminaser, der udvikler sig til fibrose og cirrhose), overlapper med andre kardiovaskulære, lever- og metaboliske lidelser, som er mere almindelige end DLCL.
Hos spædbørn, sammenlignet med ældre børn og voksne, har DLCL normalt et mere akut klinisk forløb. Gastrointestinale symptomer (opkastning, diarré med steatorrhea og abdominal udspilning) og stunting er ofte de første rapporterede manifestationer. Abdominal udspilning er et kendetegn, primært på grund af massiv hepatosplenomegali. Cirka 50 % af spædbørn og større børn har karakteristiske punktformede forkalkninger i binyrerne på røntgen. Anæmi kan også forekomme. Senere manifestationer er forbundet med multipel organsvigt, især cirrose/leversvigt, og omfatter gulsot og kakeksi [15]. Effekter på centralnervesystemet observeres sjældent, og de påviste er mere tilbøjelige til at være forbundet med underernæring og/eller en specifik mangel på visse næringsstoffer eller med komplikationer ved knoglemarvstransplantation end direkte med DLKL [5] .
Enzymerstatningsterapi til behandling af Wolmans sygdom er udviklet af medicinalfirmaet Alexion (USA), der er specialiseret i forældreløse sygdomme. Til behandling af denne sygdom tilbyder virksomheden Kanuma™ ( sebelipase alfa ), som er en rekombinant form for human syrelipase. I øjeblikket (vinter 2016) er lægemidlet registreret i USA, Europa, Japan, Canada. På Den Russiske Føderations territorium er stoffet Kanuma (Sebelipase alfa) fremstillet af Alexion Europ SAS registreret [9]
.
Afhængig af formen (tidspunktet for sygdommens opståen). Hos spædbørn er det hurtigt dødeligt (inden for 12 måneder). Hos børn og voksne med DLCL udvikler omkring 50 % af tilfældene sig inden for 3 år efter symptomdebut til fibrose, skrumpelever eller kræver levertransplantation [10] . Introduktionen af lægemidlet sebelipase alfa (Kanuma) i klinisk praksis vil ændre situationen - alle patienter, der får enzymerstatningsbehandling, vender tilbage til det normale liv
| Lysosomale lagringssygdomme | |
|---|---|
| Mucopolysaccharidoser (MPS) |
|
| Mucolipidoser (ML) | |
| Sphingolipidoser | |
| Oligosaccharidoser |
|
| Voksagtige lipofuscinose neuroner | |
| Andet | |