Metakromatisk leukodystrofi

Metakromatisk leukodystrofi (MLD , også  sulfatidlipidose ) er en sjælden arvelig sygdom fra gruppen af ​​lysosomale lagringssygdomme med en autosomal recessiv mekanisme for nedarvning af stofskiftesygdomme [1] . Denne nosologiske enhed fra kategorien leukodystrofi (patologi for vækst og/eller udvikling af myelinskeden , der dækker de fleste af nervefibrene i det centrale og perifere nervesystem ) refererer til sfingolipidoser . Det er karakteriseret ved en mangel på arylsulfatase A [2] ( cerebrosid sulfatase ), et enzym af lysosomer involveret i metabolismen af ​​sphingolipider , som forårsager ophobning af cerebrosid sulfat [1] [3] .

Epidemiologi

Metakromatisk leukodystrofi forekommer med en frekvens på 1 ud af 40.000 [4] til 1 ud af 160.000, afhængigt af regionen [5] .

Arv

Metakromatisk leukodystrofi nedarves, ligesom langt de fleste lysosomale lagringssygdomme , i et autosomalt recessivt arvemønster [1] . Derfor forekommer det med samme hyppighed hos både mænd og kvinder .

Autosomal recessiv nedarvning betyder i praksis, at det defekte gen er placeret på et af de to alleliske autosomer . Sygdommen manifesterer sig kun klinisk, når begge autosomer, modtaget en efter en fra faderen og moderen, er defekte for dette gen. Som i alle tilfælde af autosomal recessiv arv, hvis begge forældre bærer det defekte gen, så er sandsynligheden for at arve sygdommen hos afkommet 1 ud af 4. Således er der i gennemsnit tre børn i en sådan familie uden kliniske tegn på manifestationer af gensygdommen per ramt barn. I diagrammet indikerer blåt sunde, lilla - bærere af det defekte gen, rød - metakromatisk leukodystrofi (to defekte gener af samme allel). En blå cirkel indikerer et normalt gen, en rød cirkel indikerer et defekt.

Patogenese

Metakromatisk leukodystrofi udvikler sig som følge af en mangel på det lysosomale enzym arylsulfatase A (ARSA )  [ 2 ] eller cerebrosidsulfatase. På baggrund af udviklingen af ​​kliniske symptomer er niveauet af enzymaktivitet i leukocytter signifikant reduceret og er mindre end 10% af normale værdier [6] . En analyse af aktiviteten af ​​cerebrosidsulfatase er imidlertid ikke nok til at verificere diagnosen. Der er  beskrevet en form for ARSA pseudo-mangel , hvor enzymets aktivitet er fra 5 til 20 % af normen, og der ikke er tegn på metakromatisk leukodystrofi [6] . På baggrund af en mangel eller insufficiens af enzymet ophobes sulfatid i mange væv i kroppen, hvilket i sidste ende fører til ødelæggelsen af ​​myelinskeden af ​​nervefibre . Myelinskeden er en lipidbelægning af nervefiberen, som ikke kun beskytter den, men også øger hastigheden af ​​impulsledning langs nerven. Tab af myelin i centralnervesystemet (hjerne) og det perifere nervesystem forstyrrer kontrolsystemet og reducerer muskelmobiliteten , hvilket forringer muskelfunktionen.

Arylsulfatase A ( Arylsulfatase  A, ARSA ) aktiveres af saposin B ( Saposin  B, Sap B ), en ikke-enzymatisk proteincofaktor . I tilfælde af bestemmelse af akkumulering af sulfatid på baggrund af et normalt niveau af arylsulfatase A vil årsagen til udviklingen af ​​metakromatisk leukodystrofi således ikke være en mangel på enzymet, men dets lave aktivitet som følge af en mangel på saposin B. Et uaktiveret enzym kan ikke nå et normalt effektivitetsniveau, hvilket i sidste ende fører til ophobning af sulfatid, udviklingen af ​​det kliniske billede og sygdommens progression. Det skal bemærkes, at hyppigheden af ​​denne patologi er meget lavere end for traditionel metakromatisk leukodystrofi [7] .

Ifølge undersøgelsen er det anført, at ophobningen af ​​sulfatid ikke fuldt ud svarer til det kliniske billede af metakromatisk leukodystrofi på grund af dets ikke-toksicitet. I denne forbindelse er det blevet foreslået, at kliniske tegn udvikler sig på baggrund af akkumulering af lysosulfatid ( en metabolit af sulfatid uden acylgrupper ), et stof med cytotoksiske egenskaber in vitro [8] .

Klassifikation

Ifølge International Classification of Diseases of the Tenth Revision ( ICD-10 ) er der:

• E 75 Forstyrrelser i sphingolipidmetabolisme og andre lipidlagringssygdomme .
  • E 75.2 Andre sfingolipidoser. Metakromatisk leukodystrofi .

Klinisk billede

Motoriske og kognitive lidelser med kramper.

Behandling

Der er ingen kur - der er ingen kur mod metakromatisk leukodystrofi. Terapi reduceres til lindring af smerter og symptomer på sygdommen. I tilfælde af milde former for sygdommen, karakteriseret ved moderate manifestationer af det kliniske billede, er der mulighed for knoglemarvstransplantation (herunder stamceller ). Disse teknikker er dog kun under udvikling og gennemgår kliniske forsøg , som et resultat af, at muligheden for at bremse udviklingen af ​​sygdommen, samt muligheden for fuldstændigt at stoppe udviklingen af ​​den patologiske proces på celleniveau. centralnervesystemet, vil blive afklaret. Dataene opnået under undersøgelsen af ​​det perifere nervesystem er dog ikke så dramatiske, og de langsigtede resultater af den udførte terapi er til dato tvetydige.

Samtidig udvikles andre behandlingsmuligheder for metakromatisk leukodystrofi. Disse omfatter genterapi , enzymerstatningsterapi ( ERT ), substratsænkende terapi (   CRT )   og selvenzymforstærkning ( EET ) . 

I 2008 oprettede en gruppe internationale forskere støttet af fonden det internationale metakromatiske leukodystrofiregister ud fra videnskabelige, akademiske og industriressourcer. Konsortiets opgave er at skabe og administrere et fælles datalager, herunder case-historier af patienter med sulfatidlipidose [9] .

Se også

• Genetiske sygdomme
• Lysosomale lagringssygdomme
• Parenkymale dystrofier

Noter

1. ↑ 1 2 3 Le, Tao; Bhushan, Vikas; Hoffman, Jeffrey. Førstehjælp til USMLE Trin 1  (udefineret) . - McGraw-Hill Education , 2012. - S. 117.  (engelsk)
2. ↑ 1 2 Poeppel P., Habetha M., Marcão A., Büssow H., Berna L., Gieselmann V. Missense mutations as a cause of metachromatic leukodystrophy, Degradation of arylsulfatase A in the endoplasmic  reticulum  FEBS// : journal. - 2005. - Marts ( bd. 272 , nr. 5 ). - S. 1179-1188 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x . — PMID 15720392 .  (Engelsk)
3. ↑ Metakromatisk leukodystrofi i Dorlands medicinske ordbog  
4. ↑ T. R. Harrison. Indre sygdomme i 10 bøger. Bog 8. Pr. fra engelsk. M. , Medicin , 1996, 320 s.: ill . Kapitel 316 Lysosomale opbevaringssygdomme (s. 250-273 ) med-books.info. Dato for adgang: 11. december 2014. Arkiveret fra originalen den 7. juni 2015. (ubestemt)
5. ↑ Metakromatisk leukodystrofi Arkiveret 30. maj 2019 på Wayback Machine på Genetics Home Reference. Anmeldt september 2007  
6. ↑ 12 Fluharty , Arvan. "Arylsulfatase A-mangel: Metakromatisk leukodystrofi, ARSA-mangel". GeneReviews,   2006
7. ↑ Metakromatisk leukodystrofi (MLD) Arkiveret 22. december 2014 på Wayback Machine  
8. ↑ Maria Blomqvist, Volkmar Gieselmann og Jan-Eric  Månsson . Akkumulering af lysosulfatid i hjernen hos arylsulfatase A-mangelfulde mus . lipidworld.com. Hentet 12. december 2014. Arkiveret fra originalen 20. december 2014.
9. ↑ MLD Registry http://www.MLDregistry.org Arkiveret 22. marts 2018 på Wayback Machine  

Litteratur

• Harrisons principper for intern medicin

Links

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online) Universalis