Warfarin

Warfarin  er et indirekte antikoagulerende lægemiddel .

Historie

I begyndelsen af ​​1920'erne var der et udbrud af en tidligere urapporteret kosygdom i de nordlige territorier i USA og Canada . Køer har blødt efter mindre indgreb og i nogle tilfælde spontant. For eksempel døde 21 ud af 22 køer efter afhorning, og 12 ud af 25 tyre døde efter kastration. Dødsårsagen for alle disse dyr var blodtab. [en]

I 1921 fastslog Frank Schofield, en canadisk veterinærpatolog, at køerne spiste muggen sød kløverensilage , som er en kraftig antikoagulant . Kun forkælet sødkløverhø førte til sygdom [2] . Schofield adskilte normale og plettede kløverstammer fra den samme høstak og gav dem til forskellige kaniner. Tilstanden for den kanin, der spiste normale stængler, ændrede sig ikke, men den kanin, der fik forkælede stængler, døde af flere blødninger. Et gentaget forsøg med andre prøver af sødkløver gav et lignende resultat [1] . I 1929 påviste North Dakota-dyrlægen Roderick L.M., at denne tilstand skyldtes mangelfuld protrombinfunktion [3] .

Antikoagulanten i forkælet sødkløver kunne først påvises i 1940. I 1933 satte en gruppe kemikere, der arbejdede i et laboratorium ved University of Wisconsin under ledelse af Karl Paul Link, sig for at isolere og beskrive et blødende middel fra fordærvet hø. Det tog 5 år for Links elev Harold Campbell at modtage 6 mg af krystalantikoagulanten. Dernæst påbegyndte Links elev Mark Stachmann et projekt for at ekstrahere 1,8 g omkrystalliseret antikoagulant over en periode på omkring 4 måneder. Dette materiale var tilstrækkeligt til at verificere resultaterne af Campbells arbejde og detaljeret beskrive den resulterende forbindelse. Det viste sig at være 3,3'-methylenbis-(4-hydroxycoumarin), som senere blev navngivet dicumarol . Disse resultater blev bekræftet ved at syntetisere dicumarol og bevise dets identitet som et naturligt blødende middel [4] .

Dicoumarol var et produkt af det plantebaserede cumarinmolekyle . Coumarin er nu kendt for at være til stede i mange planter og forårsager den søde lugt af nyslået græs eller hø, såvel som nogle planter, såsom bison . Faktisk blev navnet "sødkløver" givet til sødkløver på grund af den søde lugt på grund af det høje indhold af kumarin i dets sammensætning, og ikke på grund af den bitre smag [1] . Coumariner er især til stede i sød bedstrå og i mindre mængder i lakrids , lavendel og forskellige andre arter. Coumarin i sig selv påvirker dog ikke blodkoagulationen, men kan først metaboliseres af forskellige svampe til forbindelser som 4-hydroxycoumarin og derefter (i nærvær af naturligt formaldehyd) til dicumarol, som har antikoagulerende egenskaber. Skader og død af kløverstængler under påvirkning af svampe forklarer tilstedeværelsen af ​​antikoagulant kun i forkælet kløverensilage. Dicoumarol betragtes som et fermenteringsprodukt og et mykotoksin . [5]

I løbet af de næste par år viste talrige lignende stoffer (f.eks. 4-hydroxycoumariner) de samme antikoagulerende egenskaber. Det første lægemiddel fra klassen af ​​antikoagulanter var selve dicumarol, patenteret i 1941 og derefter brugt som et farmakologisk middel. Carl Link fortsatte med at udvikle mere kraftfulde kumarinlignende antikoagulanter til brug som gnavergift , hvilket resulterede i syntesen af ​​warfarin i 1948. Navnet "warfarin" (eng. warfarin ) kommer fra forkortelsen WARF (eng. Wisconsin A lumni R esearch Foundation ) + slutningen -arin , hvilket indikerer en forbindelse med cumarin. Warfarin blev først registreret som en gnavergift i USA i 1948 og blev straks populær. [6]

Efter hændelsen i 1951, da en værnepligtig fra den amerikanske hær uden held forsøgte at begå selvmord ved at tage adskillige doser warfarin i gnavergift og kom sig fuldstændigt på hospitalet, hvor han blev injiceret med vitamin K (allerede dengang kendt som en specifik modgift) [6 ] , undersøgelser af brugen af ​​warfarin som et terapeutisk antikoagulant. Det viste sig at være overlegen i effektivitet i forhold til dicoumarol og blev i 1954 godkendt til medicinsk brug hos mennesker. En af de første kendte personer, der fik warfarin, var den amerikanske præsident Dwight Eisenhower , som fik ordineret warfarin efter et hjerteanfald i 1955 [6] .

Den nøjagtige virkningsmekanisme forblev ukendt, indtil det blev påvist i 1978, at warfarin hæmmer enzymet epoxidreduktase og derfor forringer vitamin K-metabolismen [7] .

En hypotese offentliggjort i 2003 hævder, at Lavrenty Beria , Nikita Khrushchev og andre konspirerede for at bruge warfarin til at forgifte Joseph Stalin . Warfarin er smagløst og farveløst og forårsager de symptomer, som Stalin udviklede. [8] [9]

Stereokemi

Warfarin indeholder et stereocenter og består af to enantiomerer. Det er et racemat , dvs. en 1:1 blanding af ( R )- og ( S )-form: [10]

Farmakologi

Farmakologisk virkning

Indirekte antikoagulant. Den optimale antikoagulerende effekt observeres på den 3-5. dag fra start af brug og stopper 3-5 dage efter den sidste dosis. Warfarin hæmmer vitamin K-afhængig syntese af biologisk aktive former af calciumafhængige koagulationsfaktorer II , VII , IX og X , samt proteiner C , S og Z i leveren [11] [12] . Warfarin kan også påvirke andre proteiner, der ikke er involveret i blodkoagulation, såsom osteocalcin eller Gla-proteinet.

Forstadierne til disse faktorer kræver carboxylering af deres glutaminsyrerester, for at koagulationsfaktorerne kan binde til fosfolipidoverfladen af ​​blodkarendotelet . Gamma-glutamylcarboxylase  er et enzym, der carboxylerer glutaminsyre. Carboxyleringsreaktionen vil kun fortsætte, hvis carboxylasen er i stand til at omdanne den oxiderede form af vitamin K (vitamin K hydroquinon) til vitamin K epoxid. Vitamin K epoxid omdannes til gengæld tilbage til vitamin K og vitamin K hydroquinon af enzymet vitamin K epoxid reductase ( VKOR , fra det engelske Vitamin K ep oxide reductase ) . Warfarin hæmmer epoxidreduktase [7] (specifikt VKORC1-underenheden [13] [14] ), og reducerer derved tilgængeligheden af ​​vitamin K og vitamin K hydroquinon i væv, som hæmmer carboxyleringsaktiviteten af ​​glutamylcarboxylase. Når dette sker, carboxylerer koagulationsfaktorprækursorerne ikke længere visse glutaminsyrerester, og koagulationsfaktorerne er ude af stand til at binde sig til endoteloverfladen af ​​blodkarrene og bliver derved biologisk inaktive. Når reserverne af aktive faktorer i kroppen falder (inden for få dage) og erstattes af inaktive faktorer, fremkommer en antikoagulerende virkning. Der dannes koagulationsfaktorer, men deres funktionalitet er reduceret på grund af manglen på decarboxylering; sådanne proteiner omtales samlet som PIVKA (eng. p roteiner induceret [af] v itamin K a bsence / an ntagonisme — proteiner induceret af fravær/antagonisme af vitamin K). Hver sådan koagulationsfaktor kaldes PIVKA-x, hvor x er et tal (f.eks. PIVKA-II ). Således reducerer brugen af ​​warfarin i sidste ende blodpropper hos patienten.

Farmakokinetik

Warfarin er en racemisk blanding af to aktive enantiomerer  , R- og S -former, som hver udskilles fra kroppen på forskellige måder. S-warfarin er fem gange mere potent end R-isomeren med hensyn til vitamin K-antagonisme [15]

Warfarin virker langsommere end heparin , selvom det har en række fordele. Heparin skal gives ved injektion, mens warfarin fås i tabletform. Warfarin har en lang halveringstid og tages kun én gang dagligt. Heparin kan også føre til en protrombotisk tilstand, heparin-induceret trombocytopeni , som øger risikoen for trombose . Den terapeutiske effekt opnås kun få dage efter starten af ​​at tage warfarin. Også tidlig administration af warfarin uden yderligere antikoagulantbehandling kan øge risikoen for trombose (se nedenfor). Af disse hovedårsager får indlagte patienter sædvanligvis heparin med warfarin i starten af ​​behandlingen, heparin gives i 3 til 5 dage og nedtrappes derefter over flere dage.

Absorptionen  er fuldstændig. Kommunikation med plasmaproteiner - 97-99  %. Terapeutisk koncentration i plasma - 1-5 mcg / ml (0,003-0,015 mmol / l). Trænger gennem moderkagen , men udskilles ikke med modermælk . Lægemidlet metaboliseres af CYP2C9 enzymsystemet med dannelse af inaktive og svagt aktive metabolitter , som reabsorberes fra galden , mens S-isomeren metaboliseres hurtigere. T ½ racemisk warfarin - 40 timer Udskilles af nyrerne .

Farmakogenomik

Warfarins aktivitet er delvist bestemt af genetiske faktorer. Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration "lægger vægt på brugen af ​​genetisk testning af sundhedspersonale for at forbedre udvælgelsen af ​​den initiale dosis warfarin til en individuel patient" [16] . Polymorfismer i to gener (VKORC1 og CYP2C9) er særligt vigtige.

VKORC1 polymorfismer tegner sig for 30% af dosisvariationen mellem patienter: [17] i hyppighed gør mutationer VKORC1 mindre modtagelig for suppression af warfarin. [14] Der er to hovedhaplotyper, der tegner sig for 25 % af variationen: lavdosis gruppe haplotype (A) og høj dosis gruppe haplotype (B). [18] VKORC1-polymorfier forklarer, hvorfor afroamerikanere i gennemsnit er relativt resistente over for warfarin (høj andel af gruppe B-haplotyper), mens asiater har tendens til at være mere modtagelige (høj andel af gruppe A-haplotyper). [18] Gruppe A VKORC1 polymorfismer fører til hurtigere opnåelse af målniveauet for international normaliseret ratio (INR), men også hurtigere opnåelse af INR over 4, som er forbundet med blødning. [19]

CYP2C9 polymorfismer tegner sig for 10 % af dosisvariationen mellem patienter. [17] Disse CYP2C9 polymorfismer påvirker ikke tiden til at nå INR-målet, i modsætning til VKORC1, men reducerer tiden til at nå INR > 4. [19]

Antagonisme

Virkningerne af warfarin kan vendes af vitamin K. Til hurtig abstinens (f.eks. ved alvorlig blødning) skal du bruge frisk frosset plasma eller protrombinkomplekskoncentrat (der kun indeholder warfarin-hæmmede faktorer) ud over intravenøst ​​vitamin K. Patienter med en INR på 4,5 til 10,0 oral administration af lave doser af vitamin K er tilstrækkelig [20]

Interaktion med andre lægemidler

Warfarin interagerer med mange almindeligt anvendte lægemidler, og metabolismen af ​​warfarin varierer meget mellem patienter. Nogle fødevarer er også blevet rapporteret at interagere med warfarin. [21] Ud over metaboliske interaktioner kan stærkt proteinbindende lægemidler fortrænge warfarin fra serumalbumin og forårsage en stigning i INR. [22] Dette gør det vanskeligt at finde den rigtige dosis og understreger behovet for INR-overvågning; når behandling påbegyndes med et lægemiddel, der vides at interagere med warfarin (f.eks. simvastatin ), øges INR-overvågning eller dosis justeres, indtil en ny ideel dosis er fundet.

Mange almindeligt anvendte antibiotika, såsom metronidazol eller makrolider , øger i høj grad effekten af ​​warfarin ved at reducere metabolismen af ​​dette antikoagulant i kroppen. Andre bredspektrede antibiotika kan reducere den normale bakterieflora i tarmen, der producerer store mængder K-vitamin, som forstærker effekten af ​​warfarin. [23] Derudover reducerer fødevarer med højt indhold af K-vitamin virkningen af ​​warfarin. [21] Thyroid aktivitet påvirker også effektiviteten af ​​warfarin; [24] Hypothyroidisme (underaktiv skjoldbruskkirtel) gør patienter mindre lydhøre over for warfarinbehandling, [25] mens hyperthyroidisme (overaktiv skjoldbruskkirtel) øger den antikoagulerende virkning. [26] Flere mekanismer er blevet foreslået for denne effekt, herunder ændringer i nedbrydningshastigheden af ​​koagulationsfaktorer og ændringer i warfarinmetabolisme. [24] [27]

Patienter bør undgå overdreven indtagelse af alkoholiske drikke, mens de tager warfarin, da dette påvirker dets stofskifte og kan øge INR-niveauer [28] .

Warfarin interagerer med mange urter og krydderier [29] brugt i mad (f.eks. ingefær og hvidløg ) eller udelukkende til medicinske formål (f.eks . ginseng og ginkgo ).

Ansøgning

I medicin

Warfarin er ordineret til patienter med øget tendens til trombose, såvel som til primær forebyggelse hos personer med risiko for trombose eller emboli , eller som sekundær forebyggelse (forebyggelse af efterfølgende episoder) hos personer, der allerede har dannet en blodprop .

De vigtigste kliniske indikationer for brugen af ​​warfarin er atrieflimren , tilstedeværelsen af ​​kunstige hjerteklapper , dyb venetrombose og PE . Det bruges også til behandling af antiphospholipid syndrom . Det kan nogle gange bruges efter et myokardieinfarkt , men det er meget mindre effektivt til at forhindre nye tromboser i kranspulsårerne. Forebyggelse af trombedannelse i arterierne sker normalt i kombination med trombocythæmmende lægemidler (f.eks. aspirin , clopidogrel ), som har en anden virkningsmekanisme end warfarins (som normalt ikke påvirker trombocytfunktionen). [femten]

Dosering af warfarin kompliceres af det faktum, at det interagerer med mange almindeligt anvendte lægemidler og endda med kemikalier, der kan være til stede i nogle fødevarer [21] . Disse interaktioner kan øge eller mindske den antikoagulerende virkning af warfarin. For at optimere den terapeutiske effekt uden risiko for farlige bivirkninger såsom blødning kræves en blodprøve for at overvåge graden af ​​antikoagulering ( INR -kontrol  - international normaliseret ratio). I den indledende fase af behandlingen kan kontrol udføres hver dag; tidsintervallerne mellem blodprøver for INR kan øges, hvis patienten formår at opnå et stabilt målniveau af INR med en konstant dosis warfarin. [15] Mål -INR vil variere fra tilfælde til tilfælde afhængigt af den kliniske indikation, men er i de fleste tilfælde 2-3. Især kan INR- mål være 2,5-3,5 (eller endda 3,0-4,5) hos patienter med en eller flere hjerteklapper. [tredive]

Andre coumariner end warfarin kan bruges i nogle lande, såsom acenocoumarol og phenprocoumon . De har en kortere (acenocoumarol) eller længere (phenprocoumon) halveringstid og er ikke fuldstændigt udskiftelige med warfarin. Det orale antikoagulant xymelagatran forventedes stort set at erstatte warfarin, men rapporter om dets hepatotoksicitet fik producenten til at trække det tilbage fra udviklingen. Der er andre lægemidler, der ligner effekten af ​​warfarin uden behov for INR-kontrol, såsom dabigatran og rivaroxaban . [31]

Som rodenticid

Den dag i dag bruges såkaldte "cumariner" (derivater af 4-hydroxycoumarin) som rodenticider til at dræbe rotter og mus i bolig-, industri- og landbrugsområder. Warfarin er smagløst og lugtfrit og effektivt, når det blandes med mad som lokkemad , fordi gnaverne vender tilbage til agnen og fortsætter med at spise giften hele dagen, indtil en dødelig dosis (1 mg/kg/dag i ca. seks dage) opbygges i deres kroppe. . ). Det kan også blandes med talkum , som aflejres på dyrets hud og pels og efterfølgende indtages af dyret under rensning/pleje. LD 50  - 50-500 mg / kg. IDLH er 100 mg/m³. [32]

Warfarin er nu mindre almindeligt brugt som en rottegift, fordi mange rottepopulationer har udviklet resistens over for det, og mere effektive gifte er tilgængelige. Andre 4-hydroxycoumariner, der anvendes som rodenticider, omfatter coumatetralil og brodifacoum , som nogle gange omtales som "super-warfariner", fordi de er stærkere, længere virkende og mere effektive til at dræbe populationer af rotter og mus, selv dem, der er resistente over for warfarin. I modsætning til warfarin, som let udskilles fra kroppen, ophobes nye antikoagulerende gifte i leveren og nyrerne, efter at de er indtaget. [33]

Kontraindikationer

Overfølsomhed, akut blødning, alvorlig lever- eller nyresygdom, svær arteriel hypertension , akut DIC , mangel på C- og S-proteiner, hæmoragisk diatese , trombocytopeni , mavesår i maven og 12 duodenalsår i det akutte stadium , cerebragisk , cerebral , alkohol fiasko .

Graviditet

Warfarin er kontraindiceret under graviditet, fordi det krydser placentabarrieren og kan forårsage blødninger hos fosteret. Warfarinbrug under graviditet er almindeligvis forbundet med aborter , dødfødsler, neonatale dødsfald og for tidlige fødsler. [34] Coumariner (inklusive warfarin) er også teratogene , hvilket betyder, at de forårsager fødselsdefekter ; forekomsten af ​​fødselsdefekter hos børn udsat for warfarin in utero er omkring 5 %, selvom der er rapporteret højere tal (op til 30 %) i nogle undersøgelser. [35] To forskellige kombinationer af medfødte anomalier kan forekomme, afhængigt af hvor tidligt i graviditeten eksponeringen sker. [34]

Når warfarin (eller et andet 4-hydroxycoumarin-derivat) gives i løbet af første trimester (især mellem sjette og niende uge af graviditeten), kan der opstå en gruppe af fødselsdefekter kendt som føtalt warfarin-syndrom (FWS), warfarinembryopati eller kumarin-embryopati. . FVS er hovedsageligt karakteriseret ved skeletdefekter, der omfatter nasal hypoplasi, hængende eller indsnævring af nasal dorsum , skoliose og forkalkning i rygsøjlen , lårbenet og calcaneus . Abnormiteter i lemmer såsom brachydactyly (usædvanligt korte fingre og tæer) eller underudviklede lemmer kan også forekomme. [34] [35]

Warfarinbrug i andet og tredje trimester er meget mindre tilbøjelige til at forårsage fødselsdefekter, og når de opstår, er de væsentligt forskellige fra føtalt warfarinsyndrom. I denne periode kan der opstå CNS- lidelser , herunder spasmer, epileptiske anfald og øjendefekter. [34] [35] Generelt bruges warfarin ikke i første trimester og erstattes af et lavmolekylært heparin såsom enoxaparin . Med heparin er risikoen for moderblødning og andre komplikationer højere, men hepariner krydser ikke placentabarrieren og forårsager derfor ikke fosterskader. [35]

Doseringsregime

Indeni, i én dosis, på samme tidspunkt af dagen. Startdosis er 2,5-5 mg/dag. Et yderligere doseringsregime indstilles individuelt afhængigt af resultaterne af bestemmelse af protrombintiden eller det internationale normaliserede forhold (INR) . Protrombintiden bør øges med 2-4 gange fra den oprindelige, og INR bør nå 2,2-4,4 afhængigt af sygdommen, risikoen for trombose, risikoen for blødning og patientens individuelle karakteristika. Ved vurdering af protrombintid (PT) og protrombinindeks (PTI) bør det internationale tromboplastinfølsomhedsindeks (MIC) tages i betragtning, og denne indikator skal bruges som en korrektionsfaktor. INR-indikatoren sammenligner sig positivt med PTV og PTI, idet den tager højde for MIC i sin beregning. Ældre og svækkede patienter får normalt ordineret lavere doser af lægemidlet. Inden det kommende kirurgiske indgreb (med høj risiko for tromboemboliske komplikationer) påbegyndes behandlingen 2-3 dage før operationen. I tilfælde af akut trombose udføres behandlingen i kombination med heparin , indtil effekten af ​​oral antikoagulantbehandling er fuldt ud manifesteret (ikke tidligere end 3-5 dages behandling). Når protetiske hjerteklapper, akut venøs trombose af venerne eller tromboemboli (i de indledende stadier), trombose af venstre ventrikel og til forebyggelse af myokardieiskæmi , bør man stræbe efter en effektiv handling observeret med INR  - 2,8-4 . I tilfælde af atrieflimren og under vedligeholdelsesbehandling for venøs trombose og tromboemboli opnås en moderat antikoagulerende effekt ( INR 2,8-3). Ved kombineret brug af warfarin med aspirin bør INR være i området 2-2,5. Behandlingens varighed afhænger af patientens tilstand. Behandlingen kan aflyses med det samme.

Bivirkninger

Den mest almindelige er blødning. Sjældent - diarré , øget aktivitet af "lever" transaminaser , eksem , hudnekrose ; vaskulitis , hårtab.

Vaskulær forkalkning

Warfarin er en af ​​de faktorer, der er forbundet med forkalkning , fordi det, da det er en vitamin K-antagonist, hæmmer syntesen og funktionen af ​​Gla-matrix-proteinet, der er nødvendigt for at fjerne overskydende calcium fra blodserumet. [36] [37] Derudover accelererer warfarin aortaforkalkning ved at opregulere ekspressionen af ​​SASP-faktorer (aldringsassocieret sekretorisk fænotype) . [38]

Blødning

Blødning er den mest almindelige bivirkning af warfarin. Risikoen for større blødninger er lille, men bestemt (gennemsnitlig årligt 0,9 til 2,7 % [39] ), og fordelene ved behandlingen bør opveje denne risiko, når warfarin overvejes.

Risikoen for blødning er øget, når warfarin kombineres med blodpladehæmmende lægemidler såsom clopidogrel , aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler [40] . Risikoen kan også være øget hos ældre patienter [41] og hos patienter i hæmodialyse [42] .

Warfarin nekrose

Warfarin- nekrose  er en sjælden, men alvorlig komplikation ved warfarinbehandling. Det er mere almindeligt kort efter behandlingsstart hos patienter med protein C- mangel . Protein C er et medfødt antikoagulant, der som prokoagulerende faktor hæmmer warfarin. Da warfarin i starten reducerer protein C-niveauet hurtigere end koagulationsfaktorer, er en paradoksal stigning i blodkoagulationsegenskaberne mulig i begyndelsen af ​​behandlingen (for at forhindre dette får mange patienter også heparin i begyndelsen af ​​warfarinbehandlingen ). Derfor er forekomsten af ​​massiv trombose med hudnekrose og koldbrand i ekstremiteterne mulig. [43]

Osteoporose

Efter de første rapporter om, at warfarin kunne mindske knoglemineraltætheden, var der undersøgelser, der viste, at der var en sammenhæng mellem brug af warfarin og osteoporose . I en undersøgelse fra 1999 af 572 kvinder, der tog warfarin mod dyb venetrombose, var risikoen for hvirvel- og ribbenbrud øget; andre typer brud forekom mindre hyppigt [44] . Et randomiseret forsøg i 2002 med 1523 patienter med osteoporotisk fraktur fandt ikke en øget effekt af antikoagulantia sammenlignet med kontrolgruppen, og det var ikke muligt at bestemme afhængigheden af ​​tendensen til frakturer af varigheden af ​​antikoagulantiabehandlingen [45] .

I en retrospektiv undersøgelse fra 2006 af 14.564 patienter, der tog lægemidlet, var brug af warfarin i mere end 1 år forbundet med en 60 % øget risiko for osteoporose-relaterede frakturer hos mænd; et sådant forhold blev ikke fundet hos kvinder. Dette forhold forklares af et fald i indtaget af vitamin K i kroppen og hæmning af vitamin K-medieret carboxylering af visse knogleproteiner af warfarin, hvilket forstyrrer deres funktion [46] .

Lilla finger syndrom

Lilla fingersyndrom er en anden sjælden komplikation, der kan opstå under tidlig warfarinbehandling (normalt inden for 3 til 8 uger efter debut). Denne tilstand menes at skyldes små aflejringer af kolesterol i blodkarrene i huden på benene. I dette tilfælde bliver huden blålilla i farven og kan være smertefuld.

Normalt er storetåen påvirket, men andre dele af underekstremiteterne, herunder bunden af ​​foden (plantar overflade), kan også blive påvirket. Hvis lilla finger-syndrom opstår, skal du muligvis stoppe med at tage warfarin. [47]

Overdosis

Hvis protrombintiden er mere end 5 %, og der ikke er andre mulige kilder til blødning ( nephrourolithiasis , etc.), er korrektion af doseringsregimet ikke påkrævet. Ved mindre blødninger er det nødvendigt at reducere dosis af lægemidlet eller stoppe behandlingen i kort tid. I tilfælde af alvorlig blødning - K- vitamin indtil genopretning af koagulerende aktivitet. Med truende blødning - transfusion af protrombinkompleksfaktorkoncentrater eller friskfrosset plasma eller fuldblod . Risikoen for blødning er øget, hvis INR er over acceptable niveauer (som følge af utilsigtet eller bevidst overdosis eller på grund af interaktion med andre stoffer), og kan forårsage hæmoptyse , alvorlige blå mærker, blødning fra næse og tandkød eller blod i urin eller afføring.

Særlige instruktioner

Før behandlingen påbegyndes, bestemmes INR-indekset (svarende til protrombintiden under hensyntagen til tromboplastinfølsomhedskoefficienten). Fremover udføres regelmæssig (hver 2-4-8 uge) laboratoriekontrol. Lægemidlet bør ikke ordineres til gravide kvinder på grund af den identificerede teratogene effekt , udvikling af blødning hos fosteret og fosterdød. Warfarin udskilles i modermælk i små mængder og har praktisk talt ingen effekt på blodpropper hos et barn, så lægemidlet kan bruges under amning , men det er tilrådeligt at afstå fra amning i de første 3 dage af warfarinbehandling. I løbet af behandlingsperioden er det nødvendigt at afstå fra brugen af ​​ethanol (risikoen for at udvikle hypoprotrombinæmi og blødning).

Interaktion

NSAID'er, dipyridamol , valproinsyre , cytochrom P450 -hæmmere , cimetidin , chloramphenicol øger risikoen for blødning. Den kombinerede brug af disse lægemidler og warfarin bør undgås (cimetidin kan erstattes med ranitidin eller famotidin ). Hvis behandling med chloramphenicol er nødvendig, bør antikoagulantbehandling midlertidigt seponeres. Diuretika kan reducere effekten af ​​antikoagulantia (i tilfælde af en udtalt hypovolæmisk effekt, som kan føre til en stigning i koncentrationen af ​​blodkoagulationsfaktorer).

Svække handling

Barbiturater , K-vitamin, glutethimid , griseofulvin , dicloxacillin , carbamazepin , mianserin , retinoider , rifampicin , sucralfat , phenazon , cholestyramin , coenzym Q10.

Forbedre

Allopurinol , amiodaron , anabolske steroider ( alkyleret ,metoclothromybracin,isoniazid,disulfiram,disopyramid,diazoxid,danazol,glucagon,glibenclamid,heparin,NSAID'eretc.,ASA,)positionen-C17i ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, , paroxetin , fravær , orale hypoglykæmiske lægemidler - derivater af sulfanilamider, simvastatin , sulfanilamider , tamoxifen , thyroxin , quinin , quinidin , fluviasumine , fluconazol , fluorin , erthromycin , chlorin erthromycin , chlorin erthromycin , chlorin erthromycin , chlorin erthromycin . I tilfælde af kombineret brug af warfarin med ovennævnte lægemidler er det nødvendigt at overvåge INR ved begyndelsen og slutningen af ​​behandlingen og om muligt efter 2-3 uger fra starten af ​​behandlingen. Ved brug af lægemidler (f.eks. afføringsmidler), der kan øge risikoen for blødning på grund af et fald i normal koagulation (hæmning af koagulationsfaktorer eller leverenzymer), bør strategien for antikoagulantbehandling bestemmes af muligheden for laboratoriekontrol. Hvis hyppig laboratorieovervågning er mulig, så hvis behandling med sådanne lægemidler er nødvendig, kan dosis af warfarin reduceres med 5-10%. Hvis laboratoriekontrol er vanskelig, skal udnævnelsen af ​​disse stoffer, warfarin om nødvendigt annulleres.

Opbevaring

Liste A. I original emballage ved en temperatur på ikke over 25°.

Links

• Warfarin (Warfarin) - Encyklopædi over lægemidler og apoteksprodukter . Radar patent. — Instruktion, anvendelse og formel.
• Warfarin (Warfarin) - Encyklopædi over lægemidler og apoteksprodukter . Radar patent. - Aktivt stof.

Noter

1. ↑ 1 2 3 Laurence, DR Klinisk farmakologi  (uspecificeret) . — Edinburgh, London og New York: Churchill Livingstone, 1973. - S. 23.4-23.5. — ISBN 0443049904 .
2. ↑ Schofield FW Skadet sødkløver; årsagen til en ny sygdom hos kvæg, der simulerer hæmoragisk septikæmi og sortben  //  J Am Vet Med Ass : journal. - 1924. - Bd. 64 . - S. 553-556 .
3. ↑ Roderick L.M. Et problem i blodets koagulering; "sweet clover disease of the cattle"  //  American Physiological Society : journal. - 1931. - Bd. 96 . - S. 413-416 . PDF (kun abonnenter) Arkiveret 13. oktober 2007 på Wayback Machine
4. ↑ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP Undersøgelser om den hæmoragiske sødkløversygdom. V. Identifikation og syntese af det hæmoragiske middel  (engelsk)  // J Biol Chem  : journal. - 1941. - 1. april ( bd. 138 , nr. 2 ). - s. 513-527 .
5. ↑ Bye, A., King, HK, 1970. Biosyntesen af ​​4-hydroxycoumarin og dicoumarol af Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237-245.
6. ↑ 1 2 3 Link KP  Opdagelsen af ​​dicumarol og dens efterfølgere  // Cirkulation. Lippincott Williams & Wilkins, 1959. - 1. januar ( bd. 19 , nr. 1 ). - S. 97-107 . — PMID 13619027 .
7. ↑ 1 2 Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition  //  Biochemistry: journal. - 1978. - Bd. 17 , nr. 8 . - S. 1371-1377 . - doi : 10.1021/bi00601a003 . — PMID 646989 .
8. ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan. Stalins sidste forbrydelse: plottet mod de jødiske læger, 1948–1953  (engelsk) . - London: HarperCollins , 2003. - ISBN 0-06-019524-X .
9. ↑ Faria, M. A. (2011). Stalins mystiske død. Surgical neurology international, 2. PMID 22140646 PMC 3228382 doi : 10.4103/2152-7806.89876
10. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , S. 226.
11. ↑ Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E (2004). "Farmakologien og håndteringen af ​​vitamin K-antagonister: den syvende ACCP-konference om antitrombotisk og trombolytisk terapi" . Bryst . 126 (3 Suppl): 204S-233S. DOI : 10.1378/chest.126.3_suppl.204S . PMID  15383473 . Arkiveret fra originalen 2008-12-30 . Hentet 2020-07-06 . Forældet parameter brugt |deadlink=( hjælp )( resumé Arkiveret 11. oktober 2008 på Wayback Machine )
12. ↑ Freedman MD Orale antikoagulantia: farmakodynamik, kliniske indikationer og bivirkninger  // J Clin  Pharmacol : journal. - 1992. - Marts ( bind 32 , nr. 3 ). - S. 196-209 . — PMID 1564123 .
13. ↑ Li T., Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A., Stafford DW Identifikation af genet for vitamin K epoxidreduktase  //  Nature: journal. - 2004. - Bd. 427 , nr. 6974 . - S. 541-544 . - doi : 10.1038/nature02254 . — PMID 14765195 .
14. ↑ 1 2 Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., et al. Mutationer i VKORC1 forårsager warfarinresistens og multipel koagulationsfaktormangel type 2  //  Nature : journal. - 2004. - Bd. 427 , nr. 6974 . - s. 537-541 . - doi : 10.1038/nature02214 . — PMID 14765194 .
15. ↑ 1 2 3 Hirsh J., Fuster V , Ansell J., Halperin JL . American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide til warfarinterapi  (engelsk)  // J. Am. Saml. cardiol. : journal. - 2003. - Bd. 41 , nr. 9 . - P. 1633-1652 . - doi : 10.1016/S0735-1097(03)00416-9 . — PMID 12742309 .
16. ↑ FDA godkender opdateret Warfarin (Coumadin) ordinationsinformation . Hentet 4. august 2009. Arkiveret fra originalen 14. marts 2012. (ubestemt)
17. ↑ 1 2 Wadelius M., Chen LY, Downes K., et al. Almindelige VKORC1- og GGCX-polymorfier forbundet med warfarindosis  // Farmakogenomik  J. : journal. - 2005. - Bd. 5 , nr. 4 . - S. 262-270 . - doi : 10.1038/sj.tpj.6500313 . — PMID 15883587 .
18. ↑ 1 2 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effekt af VKORC1-haplotyper på transkriptionel regulering og warfarindosis  (engelsk)  // N. Engl. J. Med.  : journal. - 2005. - Bd. 352 , nr. 22 . - P. 2285-2293 . - doi : 10.1056/NEJMoa044503 . — PMID 15930419 .
19. ↑ 1 2 Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y., et al. Genetiske determinanter for respons på warfarin under initial antikoagulering   // N. Engl . J. Med.  : journal. - 2008. - Bd. 358 , nr. 10 . - S. 999-1008 . - doi : 10.1056/NEJMoa0708078 . — PMID 18322281 .
20. ↑ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T., et al. Oralt K-vitamin sænker det internationale normaliserede forhold hurtigere end subkutan K-vitamin i behandlingen af ​​warfarin-associeret koagulopati. Et randomiseret, kontrolleret forsøg  (engelsk)  // Ann. Praktikant. Med. : journal. - 2002. - Bd. 137 , nr. 4 . - S. 251-254 . — PMID 12186515 .
21. ↑ 1 2 3 Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R., et al. Systematisk oversigt over warfarin og dets lægemiddel- og fødevareinteraktioner  (engelsk)  // JAMA  : journal. - 2005. - Bd. 165 , nr. 10 . - S. 1095-1106 . - doi : 10.1001/archinte.165.10.1095 . — PMID 15911722 .
22. ↑ Gage BF, Fihn SD, White RH Management og dosering af warfarinterapi   // Am . J. Med. : journal. - 2000. - Oktober ( bind 109 , nr. 6 ). - S. 481-488 . - doi : 10.1016/S0002-9343(00)00545-3 . — PMID 11042238 .
23. ↑ Juurlink DN Lægemiddelinteraktioner med warfarin: hvad klinikere skal  vide //  CMAJ : journal. - 2007. - August ( bd. 177 , nr. 4 ). - S. 369-371 . - doi : 10.1503/cmaj.070946 . — PMID 17698826 .
24. ↑ 1 2 Kurnik D., Loebstein R., Farfel Z., Ezra D., Halkin H., Olchovsky D. Komplekse lægemiddel-lægemiddel-sygdom interaktioner mellem amiodaron, warfarin og skjoldbruskkirtlen  (engelsk)  // Medicin ( Baltimore ) : journal. - 2004. - Marts ( bd. 83 , nr. 2 ). - S. 107-113 . - doi : 10.1097/01.md.0000123095.65294.34 . — PMID 15028964 .
25. ↑ Stephens MA, Self TH, Lancaster D., Nash T. Hypothyroidisme  : effekt på warfarin-antikoagulation  // South Med J : journal. - 1989. - December ( bind 82 , nr. 12 ). - S. 1585-1586 . — PMID 2595433 .
26. ↑ Chute JP, Ryan CP, Sladek G., Shakir KM Forværring af warfarin-induceret antikoagulering ved hyperthyroidisme  //  Endocr Practice : journal. - 1997. - Bd. 3 , nr. 2 . - S. 77-9 . — PMID 15251480 .  (utilgængeligt link)
27. ↑ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S., Park BK, Toft AD Problemer med antikoagulering med warfarin ved hyperthyroidisme  //  QJ Med : journal. - 1986. - Januar ( bind 58 , nr. 225 ). - S. 43-51 . — PMID 3704105 .
28. ↑ Weathermon R., Crabb DW Alkohol- og medicininteraktioner  (neopr.)  // Alcohol Res Health. - 1999. - T. 23 , nr. 1 . - S. 40-54 . — PMID 10890797 .
29. ↑ Austin, Steve og Batz, Forrest. AZ guide til lægemiddel-urt-vitamin-interaktioner: hvordan du forbedrer dit helbred og undgår problemer, når du bruger almindelige medicin og naturlige kosttilskud sammen  (engelsk) / Lininger, Schuyler W.. - Roseville, Californien: Prima Health, 1999. - S.  224 . — ISBN 0-7615-1599-2 .
30. ↑ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG Retningslinjer for oral antikoagulering (warfarin): tredje udgave—2005-opdatering   // Br . J. Haematol. : journal. - 2006. - Februar ( bind 132 , nr. 3 ). - S. 277-285 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x . — PMID 16409292 .  (utilgængeligt link)
31. ↑ Hirsh J., O'Donnell M., Eikelboom JW  Beyond unfraktioneret heparin og warfarin: nuværende og fremtidige fremskridt  // Circulation : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - Juli ( bd. 116 , nr. 5 ). - S. 552-560 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974 . — PMID 17664384 .
32. ↑ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA). Dokumentation for umiddelbart farlige koncentrationer for liv eller helbred (IDLH'er): Warfarin . Centre for Disease Control and Prevention (16. august 1996). Hentet 7. juli 2008. Arkiveret fra originalen 14. marts 2012. (ubestemt)
33. ↑ Charles T. Eason; Mark Wickstrom. 2. Antikoagulerende gifte // Toksikologisk manual for hvirveldyrpesticider (gifte)  (spansk) . — New Zealand Department of Conservation, 2001. - S. 41-74. — ISBN 0-478-22035-9 .
34. ↑ 1 2 3 4 Macina, Orest T.; Schardein, James L. Warfarin // Human Developmental Toxicants  (neopr.) . - Boca Raton: CRC Taylor & Francis, 2007. - S. 193-194. — ISBN 0-8493-7229-1 . Hentet den 15. december 2008 via Google Bogsøgning .
35. ↑ 1 2 3 4 Loftus, Christopher M. Føtal toksicitet af almindelige neurokirurgiske lægemidler // Neurokirurgiske aspekter af graviditet  (neopr.) . - Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons, 1995. - S. 11-3. — ISBN 1-879284-36-7 .
36. ↑ Palaniswamy, C., Sekhri, A., Aronow, W.S., Kalra, A., & Peterson, S.J. (2011). Sammenslutning af warfarinbrug med klap- og vaskulær forkalkning: en gennemgang. Clinical cardiology, 34(2), 74-81. PMID 21298649 PMC 6652734 doi : 10.1002/clc.20865
37. ↑ Shioi, A., Morioka, T., Shoji, T., & Emoto, M. (2020). De hæmmende roller af vitamin K i progression af vaskulær forkalkning. Næringsstoffer, 12(2), 583. PMID 32102248 PMC 7071387 doi : 10.3390/nu12020583
38. ↑ Wei, N., Lu, L., Zhang, H., Gao, M., Ghosh, S., Liu, Z., ... & Huang, H. (2020). Warfarin fremskynder aortaforkalkning ved at opregulere senescens-associeret sekretorisk fænotypefremstiller-ekspression. Oxidativ medicin og cellulær levetid, 2020(Artikel ID 2043762), PMID 33149806 PMC 7603623 doi : 10.1155/2020/2043762
39. ↑ Horton JD, Bushwick BM Warfarinterapi: udviklende strategier inden for antikoagulering   // Am Fam Physician : journal. - 1999. - Februar ( bind 59 , nr. 3 ). - s. 635-646 . — PMID 10029789 .
40. ↑ Delaney JA, Opatrny L., Brophy JM, Suissa S. Lægemiddelinteraktioner mellem antitrombotiske lægemidler og risikoen for gastrointestinal  blødning //  CMAJ : journal. - 2007. - Bd. 177 , nr. 4 . - S. 347-351 . - doi : 10.1503/cmaj.070186 . — PMID 17698822 . PMC 1942107
41. ↑ Hylek EM, Evans-Molina C., Shea C., Henault LE, Regan S. Stor blødning og tolerabilitet af warfarin i det første behandlingsår blandt ældre patienter med  atrieflimren //  Cirkulation : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - Vol. 115 , nr. 21 . - P. 2689-2696 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048 . — PMID 17515465 .
42. ↑ Elliott MJ, Zimmerman D., Holden RM Warfarin-antikoagulation hos hæmodialysepatienter: en systematisk gennemgang af blødningsrater   // Am . J. Kidney Dis. : journal. - 2007. - Bd. 50 , nej. 3 . - S. 433-440 . - doi : 10.1053/j.ajkd.2007.06.017 . — PMID 17720522 .
43. ↑ Chan YC, Valenti D., Mansfield AO, Stansby G. Warfarin-induceret hudnekrose  (neopr.)  // Br J Surg. - 2000. - T. 87 , nr. 3 . - S. 266-272 . - doi : 10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x . — PMID 10718793 .
44. ↑ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, et al. Langtidsbrug af orale antikoagulantia og risiko for fraktur  (engelsk)  // JAMA  : journal. - 1999. - Bd. 159 , nr. 15 . - S. 1750-1756 . - doi : 10.1001/archinte.159.15.1750 . — PMID 10448778 .
45. ↑ Pilon D., Castilloux AM, Dorais M., LeLorier J. Orale antikoagulantia og risikoen for osteoporotiske frakturer blandt ældre   // Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2004. - Bd. 13 , nr. 5 . - S. 289-294 . - doi : 10.1002/pds.888 . — PMID 15133779 .
46. ↑ Gage BF, Birman-Deych E., Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF Risiko for osteoporotisk fraktur hos ældre patienter, der tager warfarin: resultater fra National Registry of Atrial Fibrillation 2  // JAMA  :  journal. - 2006. - Bd. 166 , nr. 2 . - S. 241-246 . - doi : 10.1001/archinte.166.2.241 . — PMID 16432096 .
47. ↑ Talmadge DB, Spyropoulos AC Lilla tæer syndrom forbundet med warfarinbehandling hos en patient med antiphospholipid syndrom  //  Farmakoterapi: journal. - 2003. - Bd. 23 , nr. 5 . - s. 674-677 . doi : 10.1592 /phco.23.5.674.32200 . — PMID 12741443 .

Links

• Sted til beregning af dosis af warfarin
• Analyse af direkte omkostninger forbundet med brugen af ​​warfarin hos patienter med atrieflimren
• Mere om interaktionen mellem warfarin og mad

Ordbøger og encyklopædier	Fantastisk catalansk Britannica (online)
I bibliografiske kataloger	NKC : ph127493