| Rivaroxaban | |
|---|---|
| lat. Rivaroxabanum | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | ( S )-5-chlor- N -{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl}thiophen-2-carboxamid |
| Brutto formel | C19H18N3O5S Cl _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 435,882 g/mol |
| CAS | 366789-02-8 |
| PubChem | 6433119 |
| medicin bank | DB06228 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | Antikoagulantia [1] |
| ATX | B01AF01 |
| ICD-10 | I 48 , I 80 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | fra 80 % til 100 % |
| Metabolisme | CYP3A4 , CYP2J2 og CYP-uafhængige mekanismer [2] [3] |
| Halvt liv |
5 til 9 timer hos unge patienter; 11 til 13 timer hos ældre patienter [2] [3] |
| Udskillelse |
2/3 metaboliseres og udskilles af nyrerne; 1/3 udskilles uændret af tarmene [2] [3] |
| Doseringsformer | |
| tabletter 2,5, 10, 15 og 20 mg | |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
| Andre navne | |
| Xarelto® | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Rivaroxaban (kodenavn BAY 59-7939 ) er et oralt antikoagulant fra gruppen af direkte faktor Xa-hæmmere. Det bruges især til at behandle dyb venetrombose og lungeemboli , samt til at forebygge blodpropper ved atrieflimren og efter hofte- eller knæoperationer [4] .
Almindelige bivirkninger omfatter blødning [4] . Andre bivirkninger omfatter spinal hæmatom og anafylaksi [4] . Det er uklart, om brugen af rivaroxaban under graviditet og amning er sikker [5] . Sammenlignet med warfarin interagerer det mindre med andre lægemidler [6] . Det virker ved at blokere aktiviteten af koagulationsfaktor Xa [4] .
Udviklet og fremstillet af det tyske medicinalfirma Bayer under handelsnavnet Xarelto.
Hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren er lægemidlet lige så effektivt som warfarin til at forhindre ikke-hæmoragiske slagtilfælde og tromboemboli . [7] Rivaroxaban er forbundet med en lavere risiko for større og dødelig blødning end warfarin. Selvom rivaroxaban er forbundet med en højere forekomst af gastrointestinal blødning . [otte]
I juli 2012 anbefalede British National Institute of Health and Medicine rivaroxaban til forebyggelse og behandling af venøs tromboemboli. [9]
Forskellen i virkningerne af PANAVK (Orale antikoagulantia, der ikke er vitamin K- antagonister ) og warfarin hos personer med atrieflimren, som har gennemgået hjertestenting , kan være lille eller ikke-eksisterende. PANAVK ser dog ud til at reducere behovet for hospitalsindlæggelse sammenlignet med warfarin .
PANAVK kan være sikrere end warfarin. Et af PANAVK-lægemidlerne ( dabigatran ) kan reducere både større og mindre blødninger. Andre PANAVK-lægemidler ( apixaban og rivaroxaban) ser ud til at reducere forekomsten af mindre blødninger. Der var ingen signifikant forskel mellem PANAVK-lægemidler i nogen primære eller sekundære resultater.
Sikkerheden af beviserne varierede fra meget lav til moderat, hvilket indikerer, at der er behov for mere forskning i dette spørgsmål [10] [11] .
Der er en lille risiko for, at raske voksne patienter, der gennemgår knæartroskopi , udvikler en venøs tromboemboli ( PE eller DVT ). Der er moderat til lav sikkerhed bevis for ingen fordel ved at bruge lavmolekylært heparin (LMWH), aspirin eller rivaroxaban for at reducere denne lille risiko for PE eller symptomatisk DVT. Der er meget lav evidens for, at brug af LMWH kan reducere risikoen for asymptomatisk DVT sammenlignet med ingen behandling, men det er ikke klart, hvordan dette er direkte relateret til forekomsten af DVT eller PE hos raske patienter. Der blev ikke fundet tegn på forskelle i uønskede hændelser (herunder større og mindre blødninger), men data relateret til dette var begrænset på grund af det lille antal hændelser i undersøgelser, der rapporterede inden for sammenligninger [12] [13] .
På grund af vanskeligheden med at kontrollere blødning, bør rivaroxaban seponeres mindst 24 timer før operationen og derefter genoptages, når tilstrækkelig hæmostase er blevet etableret [14] .
Dosisanbefalinger anbefaler ikke at ordinere rivaroxaban med lægemidler, der vides at være stærke kombinerede hæmmere af CYP3A4 / P-glycoprotein , da dette resulterer i signifikant højere plasmakoncentrationer af rivaroxaban [15] [16] .
Den mest alvorlige bivirkning er blødning , herunder alvorlig indre blødning . [17] [18] [19] Rivaroxaban er forbundet med en lavere risiko for større og dødelig blødning end warfarin, men er forbundet med en højere forekomst af GI-blødninger .
I oktober 2014 afsluttede Portola Pharmaceuticals fase I og II kliniske forsøg med andexanet alfa som en modgift mod faktor Xa-hæmmere med flere bivirkninger, og begyndte fase III-forsøg. [20] [21] Andexanet Alpha forventedes at blive godkendt i 2016. [22] Men i 2017 var forbindelsen endnu ikke blevet godkendt af FDA.
I 2015 identificerede post-marketing undersøgelser levertoksicitet og indikerede behovet for yderligere forskning for at kvantificere risiko. [23] [24] Lægemidlet er kontraindiceret hos personer med alvorlig leversygdom og nyresygdom i slutstadiet, som der ikke er udført undersøgelser for.
Individuelt pakket rivaroxaban har en advarsel om, at personer, der bruger lægemidlet, ikke bør stoppe med at bruge det, før de konsulterer en læge, da dette kan øge risikoen for slagtilfælde. [25]
I 2015 tegnede rivaroxaban sig for det største antal rapporterede tilfælde af alvorlige komplikationer blandt regelmæssigt overvågede lægemidler af FDA . [26]
Den specifikke modgift mod rivoroxaban er Andexa ( rekombinant inaktiveret faktor Xa).
Rivaroxaban hæmmer fri faktor Xa og faktor Xa bundet til prothrombinasekomplekset . [27] Det er en meget selektiv direkte faktor Xa -hæmmer med oral biotilgængelighed og en hurtig indsættende virkning. Faktor Xa-hæmning afbryder blodkoagulationens iboende og ydre veje , hvilket forhindrer trombindannelse og trombeudvikling. Rivaroxaban hæmmer ikke thrombin (aktiveret faktor II) og har ingen effekt på blodplader [28] . Dette gør det nemt at justere antikoagulantdoser og overvåge koagulation [28] og undgå diætrestriktioner. [22]
Ufraktioneret heparin , lavmolekylær heparin og fondaparinux hæmmer også faktor Xa-aktivitet, men indirekte ved at binde sig til cirkulerende antithrombin (AT III). Hvorimod oralt aktivt warfarin og acenocoumarol er vitamin K-antagonister, faldende koagulationsfaktorer, herunder faktor X. [29] Rivaroxaban har forudsigelig farmakokinetik i en lang række patienter (alder, køn, vægt, race) og har en lineær dosiskurve-effekt i det ottedobbelte dosisområde (5-40 mg). [tredive]
Koagulationsfaktor X (Stuart-Prower faktor) spiller en central rolle i koagulationskaskaden, da den aktiveres af både ydre og indre tenase. Omdannelse til en aktiv form danner faktor X sammen med den ikke-enzymatiske cofaktor Va og Ca2+ et protrombinasekompleks på overfladen af blodplader eller endotel , som igen katalyserer processen med at omdanne protrombin til trombin. Thrombin aktiverer polymerisationen af opløseligt fibrinogen, hvilket fører til dannelsen af en fibrinkoagel (trombe).
Virkningsmekanismen for rivaroxaban er en meget selektiv direkte hæmning af koagulationsfaktor Xa , som giver dig mulighed for samtidigt at blokere både eksterne og interne koagulationsveje og stoppe tromboseprocessen.
Rivaroxaban har en slående strukturel lighed med linezolidantibiotika : begge lægemidler deler de samme oxazolidinon -afledte grundstrukturer. Derfor er rivaroxaban blevet undersøgt for mulig antimikrobiel aktivitet og mitokondriel toksicitet , som er en kendt komplikation ved langvarig linezolidbrug. Undersøgelser har vist, at hverken rivaroxaban eller dets metabolitter har antibakteriel aktivitet mod gram-positive bakterier . Med hensyn til mitokondriel toksicitet viste in vitro undersøgelser offentliggjort før 2008 en lav risiko. [31]
Brug af rivaroxaban er 70 gange mere sandsynligt end warfarin, ifølge Express Scripts Holding Co , det største apoteksfirma i USA. [22] I 2016 hævdede Bayer, at stoffet var godkendt i 130 lande, og mere end 23 millioner patienter blev behandlet. [32]
I september 2008 udstedte Health Canada en markedsføringstilladelse for rivaroxaban til forebyggelse af venøs tromboembolisme hos personer, der har gennemgået hofteudskiftning eller total udskiftning af knæet. [33] I samme måned udstedte Europa-Kommissionen også en markedsføringstilladelse for rivaroxaban til forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter, der gennemgår elektiv hofte- og knækirurgi. [34]
Den 1. juli 2011 godkendte U.S. Food and Drug Administration (FDA) rivaroxaban til forebyggelse af dyb venetrombose (DVT), som kan føre til lungeemboli (PE), hos voksne, der gennemgår hofte- og knæarthroplastik. [35]
Den 4. november 2011 godkendte det amerikanske FDA rivaroxaban til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren. [36]
Forskere ved Duke University School of Medicine er blevet beskyldt for at tilbageholde kliniske data brugt til at evaluere rivaroxaban [37] . De udførte kliniske forsøg med rivaroxaban ROCKET AF. [38] En klinisk undersøgelse offentliggjort i 2011 i New England Journal of Medicine [39] ledet af Robert Califfy, FDA-talsmand [40] [ 39] fandt, at rivaroxaban var mere effektivt end warfarin til at reducere forekomsten af koronararteriesygdom. hos patienter med atrieflimren. [39] Undersøgelsens gyldighed blev sat i tvivl i 2014, da medicinalfirmaerne Bayer & Johnson & Johnson fandt ud af, at INRatio-blodovervågningsudstyret ikke fungerede korrekt [37] [38] . En opfølgningsanalyse af Duke University School of Medicine-undersøgelser offentliggjort i februar 2016 viste, at dette ikke signifikant påvirkede forsøgenes effektivitet og sikkerhed. [41]
| Antitrombotiske lægemidler - ATC-kode: B01 | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||