| Kearns-Saira syndrom | |
|---|---|
| ICD-10 | H49.8 _ |
| MKB-10-KM | H49,81 og H49,8 |
| ICD-9 | 277,87 |
| OMIM | 530.000 |
| SygdommeDB | 7137 |
| eMedicin | artikel/950897 |
| MeSH | D007625 |
Kearns-Sayre syndrom ( Kearns-Sayre syndrom , forkortet KSS) er en mitokondriel myopati med typisk debut før 20 års alderen . KSS er en mere alvorlig syndromvariant af kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (forkortet CPEO), et syndrom karakteriseret ved isoleret involvering af de muskler, der styrer øjenlågsbevægelsen (levatorlåg, orbicularis oculi muskel ) og som styrer øjenbevægelsen (ekstraokulære muskler). Dette fører til henholdsvis ptosis og oftalmoplegi . KSS inkluderer triaden af CPEO'er, der allerede er beskrevet, bilateral retinopati pigmentosa og hjerteblok . Andre involverede områder kan omfatte cerebellar ataksi , proksimal muskelsvaghed, døvhed , diabetes mellitus , væksthormonmangel , hypoparathyroidisme eller andre endokrine lidelser [1] . Ved begge disse sygdomme kan muskelpåvirkning begynde ensidigt, men udvikler sig altid til et bilateralt underskud, der er progressivt.
Denne triade: CPEO, bilateral retinopati pigmentosa og hjerteblok blev først beskrevet i en caserapport fra 1958 hos to patienter af Thomas P. Kearns , MD, og George Pomeroy Sayre, MD . George Pomeroy Sayre ) [2] . Det andet tilfælde blev offentliggjort i 1960 af Yager et al., som rapporterede disse symptomer hos en 13-årig dreng [3] . Tidligere tilfælde af pludselig død hos patienter med CPEO er blevet rapporteret som værende fra hjertearytmier. Andre tilfælde har bemærket specifik retinal pigmentering, men ingen af disse publikationer har dokumenteret de tre patologier, der forekommer sammen som et genetisk syndrom [4] . Kearns publicerede en definerende case i 1965, der beskrev 9 ikke-relaterede tilfælde af denne triade [4] . I 1988 blev en sammenhæng mellem KSS og storskala deletioner af muskelmitokondrie- DNA (forkortet mtDNA) først identificeret [5] [6] . Siden denne opdagelse er talrige deletioner i mitokondrielt DNA blevet forbundet med udviklingen af KSS [7] [8] [9] .
Kearns-Sayre syndrom opstår spontant i de fleste tilfælde. I nogle tilfælde har der været arv gennem mitokondriel, autosomal dominant eller autosomal recessiv arv. Han har ingen forkærlighed for race eller køn, og der er ingen kendte risikofaktorer. Fra 1992 var der kun 226 tilfælde rapporteret i den publicerede litteratur [10] . Fra 2017 data blev opnået, at i Kearns-Sayre-syndromet spores den arvelige overførsel af denne patologi ikke, sygdommen registreres i form af isolerede tilfælde.
Personer med KSS har til at begynde med lignende symptomer som typiske CPEO. Begyndende i det første og andet årti af livet.
Det første symptom på denne sygdom er unilateral ptosis , eller problemer med at åbne øjenlågene, som gradvist udvikler sig til bilateral ptosis. Når ptosen forværres, kaster den berørte person normalt nakken tilbage og hæver hagen i et forsøg på at forhindre hængende øjenlåg i at blokere den visuelle akse. Sammen med den snigende udvikling af ptosis bliver øjenbevægelser til sidst begrænsede, hvilket får ansigtet til at stole mere på at dreje hovedet fra side til side eller op og ned for at se objekter i det perifere synsfelt.
Pigmentær retinopatiKSS resulterer i retinal pigmentering primært i bagsiden af fundus. Der er diffus depigmentering af retinalt pigmentepitel med størst effekt i gule flekker . Dette adskiller KSS fra retinitis pigmentosa , hvor periferien er pigmenteret. Udseendet af nethinden i KSS svarer til det, der ses ved myotonisk dystrofi type 1 (forkortet DM1). Moderat natteblindhed kan ses hos patienter med KSS. Tab af synsstyrke er normalt mildt og forekommer kun hos 40-50 % af patienterne [11] .
HjerteledningsforstyrrelserDette sker oftest efter dannelsen af ptosis og oftalmoplegi [11] . Atrioventrikulær blokering (forkortet AV) er den mest almindelige hjerteledningsmangel. Dette udvikler sig ofte til tredje grads ventrikulær blokering, som er fuldstændig blokering af ledning fra atrium til ventriklen. Symptomer på hjerteblokade omfatter synkope , træningsintolerance og bradykardi
Cerebral folatmangelCerebral folatmangel , et syndrom, hvor 5-MTHF-niveauer i cerebrospinalvæsken reduceres på trods af normale niveauer af folinsyre og 5-MTHF i blodplasma, er meget almindeligt hos patienter med Kearns-Sayre syndrom [12] . Administration af folinsyre kan i nogle tilfælde lindre symptomer på mangel og endda korrigere hjernebilleddiagnostiske abnormiteter, især hvis behandlingen blev indledt tidligt i sygdommen [13] . En formodet årsag til cerebral folatmangel hos patienter med Kearns-Sayre syndrom er dysfunktion af plexus choroidea , som hæmmer folattilførslen til cerebrospinalvæsken [14] .
AndetIfølge beskrivelsen af sygdommen præsenteret af Kearns i 1965, samt beskrivelser i senere publikationer, forekommer nogle symptomer ikke hos alle patienter. Blandt disse symptomer er ansigts-, svælg-, krops- og lemmermuskelsvaghed, høretab , kort statur, elektroencefalografiske ændringer, cerebellar ataksi og forhøjede cerebrospinalvæskeproteinniveauer .
KSS er resultatet af deletioner i mitokondrielt DNA (mtDNA), der forårsager en bestemt fænotype. mtDNA overføres udelukkende fra moderens æg [15] . Mitokondrielt DNA består af 37 gener fundet på et enkelt cirkulært kromosom , der måler 16.569 basepar i længden. Blandt dem koder 13 gener for proteiner i den respiratoriske elektrontransportkæde (ETC for korte), 22 koder for RNA-transport (tRNA), og to koder for en række store og små underenheder, der danner ribosomalt RNA (rRNA). 13 proteiner involveret i ETC i mitokondrier er nødvendige for oxidativ phosphorylering . Mutationer i disse proteiner fører til afbrydelse af energiproduktionen i mitokondrierne. Denne mangel på cellulær energi er mest tydelig i væv, der er stærkt afhængige af aerob metabolisme, såsom hjernen, skelet- og hjertemuskler, sanseorganer og nyrer. Dette er blot én faktor, der er involveret i præsentationen af mitokondrielle sygdomme.
Der er andre faktorer, der påvirker manifestationen af mitokondriel sygdom udover størrelsen og placeringen af mutationen. Mitokondrier duplikeres gennem celledeling under graviditeten og gennem hele livet. Da mitokondriesygdomsmutationen er mest almindelig i den tidlige graviditet ved disse sygdomme, er det kun mitokondrierne i den muterede afstamning, der er defekte. Dette fører til en ujævn fordeling af dysfunktionelle mitokondrier i hver celle og i forskellige væv i kroppen. Dette kaldes heteroplasmi , som er almindeligt ved mitokondriesygdomme inklusive KSS. Fordelingen af mutant mtDNA i hver celle, væv og organ afhænger af, hvornår og hvor mutationen fandt sted [16] . Dette kan forklare, hvorfor to patienter med de samme mtDNA-mutationer kan præsentere helt forskellige fænotyper og til gengæld forskellige syndromer. En publikation fra 1992 af Fischel-Ghodsian et al. identificerede deletionen af de samme 4977-bp. i mtDNA hos to patienter med to meget forskellige sygdomme. En af patienterne havde en karakteristisk KSS, og den anden patient havde en meget anderledes sygdom kendt som Pearsons syndrom [17] . For at komplicere sagerne har det i nogle tilfælde vist sig, at Pearsons syndrom udvikler sig inden for KSS senere i livet [18] . Nyere undersøgelser har konkluderet, at mtDNA-duplikation også kan spille en vigtig rolle ved bestemmelse af tilstedeværelsen af en fænotype. mtDNA-duplikation synes at være almindelig i alle tilfælde af KSS og Pearsons syndrom, mens de er fraværende i CPEO [18] [19] .
mtDNA-deletionerne i KSS varierer i størrelse (1,3-8 kb) såvel som position i mitokondriegenomet . Den mest almindelige deletion er 4,9 kb og strækker sig fra position 8469 til position 13147 i genomet . Denne sletning er til stede hos omkring ⅓ af personer med KSS.
Neuro-øjenlæger er typisk involveret i diagnosticering og behandling af KSS. Personen skal mistænkes for at have KSS på baggrund af kliniske undersøgelsesfund. Mistanken om myopati bør skærpes for patienter uden oftalmoplegi og et specifikt sæt kranienerveparese ( oculomotorisk nerveparese , trochleær parese , abducensnerveparese ). Indledende billeddiagnostiske undersøgelser udføres ofte for at udelukke mere almindelige patologier. Diagnosen kan bekræftes ved muskelbiopsi, som kan suppleres med PCR for at påvise mtDNA-mutationer. Biopsi: Dette er ikke nødvendigvis en biopsi af øjenmusklen for at påvise histopatologiske abnormiteter. Tværsnit af muskelfibre, trikromfarvning af Gomory-pletten ses ved hjælp af lysmikroskopi . I muskelfibre med et højere indhold af muterede mitokondrier er der en højere koncentration af mitokondrier. Dette giver disse fibre en dyb rød farve, hvilket resulterer i, at det overordnede udseende af biopsien beskrives som "ragede røde fibre". Abnormiteter kan også påvises i muskelbiopsiprøver ved hjælp af andre histokemiske undersøgelser såsom mitokondrielle enzymfarvninger, elektronmikroskopi, biokemiske analyser af muskelvæv (dvs. enzymelektrontransportkædeaktivitet) og analyse af muskelmitokondrie-DNA [20] .
Blodniveauer af mælkesyre og pyrodruesyre har en tendens til at stige som følge af en stigning i anaerob metabolisme og et fald i ATP / ADP -forholdet . CSF - undersøgelse afslører forhøjede proteinniveauer, typisk > 100 mg/dL, samt forhøjede mælkesyreniveauer. [ti]
Der er i øjeblikket ingen medicinsk behandling for KSS. Fordi det er en sjælden tilstand, er der kun case-rapporter om behandlinger med meget lidt bevis for at understøtte deres effektivitet. Flere lovende opdagelser er blevet rapporteret, som kan understøtte opdagelsen af nye behandlinger i yderligere forskning. Satellitceller er ansvarlige for regenerering af muskelfibre. Det er blevet bemærket, at mtDNA-mutanten ikke påvises eller sjældent påvises i satellitceller dyrket fra KSS-patienter. Shoubridge et al. (1997) spekulerede på, om mtDNA-prototypen kunne genoprettes i muskelvæv ved at stimulere muskelregenerering? I den førnævnte undersøgelse blev der udtaget prøver af regenererende muskelfibre i den originale biopsi og fundet at være væsentligt homoplasmiske for mtDNA-prototypen [16] . Det er muligt, at fremtidige metoder til at fremme muskelcelleregenerering og satellitcelleproliferation væsentligt vil forbedre den funktionelle tilstand af KSS-patienter. En undersøgelse beskrev en patient med KSS, der tillod en reduktion i serum -coenzym Q10- niveauer . Administration af 60-120 mg CoQ10 i 3 måneder resulterede i normalisering af mælkesyre- og pyrodruesyreniveauer , forbedring af tidligere diagnosticeret førstegrads AV-blok og forbedrede øjenbevægelser [21] .
EKG-screening anbefales til alle patienter med CPEO. Ved KSS anbefales pacemakerimplantation , og hold øje med udviklingen af signifikant hjerteledningsnedsættelse, selv hos asymptomatiske patienter [22] .
Der bør udføres screening for endokrinologiske lidelser, herunder måling af serumglukose , skjoldbruskkirtelfunktion, calcium- og magnesiumniveauer og serumelektrolytniveauer . Hyperaldosteronisme er observeret hos 3% af patienter med KSS [23] .