Cerebral folatmangel

Cerebral folatmangel (CFN, engelsk  cerebral folate deficiency ) er et syndrom, hvor indholdet af 5-methyltetrahydrofolat (5-MTHF) reduceres i patientens cerebrospinalvæske , på trods af det normale indhold af 5-MTHF i blodserumet [3] . Sættet af symptomer varierer afhængigt af sygdommens startalder og dens årsag og kan omfatte dyskinesi , ataksi , epileptiske anfald , psykomotorisk retardering.

CFD er mest udtalt i mutationer af FOLR1 -genet, der er ansvarlig for leveringen af ​​folater til centralnervesystemet [4] [5] . Et barn med en mutation er født sundt. Sygdommen debuterer lidt senere - i den tidlige barndom - med symptomer som psykomotorisk retardering, ataksi, tremor, chorea , myokloniske anfald. MR-billeder kan vise hypomyelinisering. Med den øjeblikkelige udnævnelse af folinsyre kan en betydelig forbedring af tilstanden opnås.

CFN kan observeres hos patienter med Kearns-Sayre syndrom [6] og i andre mitokondrielle sygdomme . Årsagen til udviklingen af ​​CFD i sådanne tilfælde er ikke fuldt ud klarlagt - det antages, at mitokondriel dysfunktion forringer transporten af ​​folat gennem plexus choroidea .

Der er beskrevet 5-MTHF-mangel i cerebrospinalvæsken hos patienter med autoantistoffer mod folinsyrereceptoren alfa , hvilket også kan føre til udvikling af CFS. Antistoffer menes at forhindre folat i at trænge ind i cerebrospinalvæsken [3] [7] [8] .

Diagnostik

Cerebrospinalvæskeanalyse for 5-MTHF er påkrævet for at diagnosticere cerebral folatmangel .

Terapi

Terapi for CFP består af langtidstilskud af folinsyre , da folinsyretilskud ikke er i stand til at øge niveauet af 5-MTHF i patientens cerebrospinalvæske.

Ætiologi

Folat er afgørende for korrekt hjernefunktion. Hos et sundt individ overstiger CSF-folatkoncentrationerne blodets folatkoncentrationer med cirka tre [9] eller fire [10] gange, ifølge forskellige anmeldelser. Denne signifikante gradient opretholdes ved kontinuerlig overførsel af folat fra blodet til CSF af choroid plexus celler. Hovedrollen i denne proces spilles af alfafolatreceptoren, der er placeret på den basolaterale (vendende mod blodkarrene) overflade af plexus choroideus celler . Efter binding af receptoren til 5-MTHF-molekylet opstår der endocytose , hvorefter vesiklerne, der indeholder receptoren og folat , overvinder vejen til den apikale (vendende mod hjerneventriklerne ) celleoverflade og efterlader cellen i form af exosomer . Denne proces kræver både tilstedeværelsen af ​​en funktionel receptor og forbrug af energi. I denne henseende menes det, at cerebral folatmangel kan udvikle sig, når receptorfunktionen er svækket eller under forhold, der forstyrrer energimetabolismen i plexus choroidea.

Historie

Historien om opdagelsen og forskningen af ​​CFD afspejler mangfoldigheden af ​​årsager til sygdommen. De første rapporter om reducerede CSF-koncentrationer af 5-MTHF hos patienter med Kearns-Sayre syndrom blev offentliggjort i 1983. [11] [12] Således blev mitokondriesygdomme tidligere betragtet som en mulig årsag til sådanne tilstande.

De første rapporter om neonatale kramper, der hurtigt forsvandt under påvirkning af folinsyre, dukkede op i 1995 [13] . Tilstanden er blevet betegnet som " folinsyre -responsive anfald (FARS) " .  I 2009 blev det fundet [14] , at denne tilstand er en af ​​manifestationerne af pyridoxin-afhængig epilepsi , en sygdom, hvor nogle patienter har cerebral folatmangel [15] .

I 1994 blev der beskrevet en patient, som havde normale niveauer af folat i blodprøver, med en meget lav koncentration af 5-MTHF i cerebrospinalvæsken, og et enzymbundet immunosorbent-assay viste en lav koncentration af folatbindende protein . Udelukker tilstedeværelsen af ​​tegn på mitokondriel myopati i muskelvæv, foreslog forfatterne (Wevers et al.), at det var dysfunktionen af ​​et protein, senere kendt som folatreceptor alfa, der forstyrrede transporten af ​​folat ind i CNS af choroid plexus celler . [16]

I 2002, Ramaekers et al. identificerede fem børn, som havde psykomotorisk retardering, ataksi, dyskinesier, epileptiske anfald og andre neurologiske symptomer i en alder af flere måneder, [17] og i 2004 steg listen over patienter, de fandt, til 20 [18] . I børns cerebrospinalvæske, men ikke i blodet, blev koncentrationen af ​​5-MTHF reduceret, og administrationen af ​​folinsyre gjorde det muligt at afbøde eller vende patologiske abnormiteter. Forfatterne bemærkede ligheden mellem tilstanden og tilfældet beskrevet af Wevers et al. i 1994. Teknologiske fremskridt har gjort det muligt at studere FOLR1-genet hos patienter, men den udførte analyse afslørede ikke mutationer, og forfatterne foreslog, at dannelsen af ​​autoantistoffer mod folatreceptoren alfa kan være årsagen til sygdommen. De kaldte det opdagede syndrom "idiopatisk cerebral folatmangel" [18] . Et år senere, i 2005, havde Ramaekers et al. rapporterede opdagelsen af ​​autoantistoffer til alfafolatreceptoren hos børn med cerebral folatmangel [19] .

I 2009, Steinfeld et al. for første gang var i stand til at identificere mutationer i FOLR1-genet hos tre af de tolv patienter, de undersøgte med cerebral folatmangel [20] .

Illustrationer

Links

Anmeldelser:

• Cerebral folatmangel: tests og differentialdiagnose - en gennemgang af sygdommen, oversat til russisk af Pope et al., 2019 [15] .
• Cerebral folatmangel: Tidlig diagnose, intervention og behandlingsstrategier [21]

Sagsseriebeskrivelser:

• Cerebral folatinsufficiens hos voksne patienter: en heterogen tilstand, der giver mulighed for terapi - russisk oversættelse af en undersøgelse udført i 2019 på Salpêtrière Hospital i Paris . [22]

• Observation af resultaterne af udnævnelsen af ​​folinsyre hos patienter med cerebral folatmangel og Kearns-Sayre syndrom - russisk oversættelse af en undersøgelse udført i 2014 af spanske forskere. [23]

• De novo-tab-af-funktion CIC-mutationer bidrager til udviklingen af ​​cerebral folatmangel ved at reducere FOLR1-ekspression - russisk oversættelse af en 2020-undersøgelse. [24]

Beskrivelser af enkeltsager:

• Mulig årsag til lægemiddelresistent epilepsi hos et barn : cerebral folatmangel, en sygdom , der kan behandles

• Korrektion af reduceret CSF 5-methyltetrahydrofolat med leucovorin forbedret anfaldskontrol og udviklingsresultater hos en patient med PCDH19-associeret epilepsi .

• Den første beskrivelse af en kinesisk patient med en hidtil ukendt FOLR1-genmutation, der forårsager cerebral folatmangel, er en russisk oversættelse af et klinisk tilfælde offentliggjort i 2020.

• Cerebral folatmangel hos to søskende forårsaget af bialleliske varianter af FOLR1-genet, der involverer en hidtil ukendt mutation: inden for familiær heterogenitet af symptomer efter tidlig påbegyndelse af terapi og rollen af ​​en ketogen diæt - russisk oversættelse af den kliniske rapport fra Papadopoulou et al. , 2021. [2]

• En sygdom med træk ved Alpers syndrom og MNGIE, svækket CSF-folattransport og en usædvanlig mekanisme til overførsel af POLG-genmutationer: en case-rapport - en russisk oversættelse af en artikel [25] der beskriver præsentationen af ​​cerebral folatmangel i mitokondriel sygdom .

Hypotese om sammenhængen mellem CFD og udviklingen af ​​nogle tilfælde af autisme:

• Autoantistoffer mod alfafolatreceptoren ved autismespektrumforstyrrelser: diagnose, terapi og forebyggelse - en russisk oversættelse af hypotesen om, at autoantistoffer mod folatreceptoren kan være forbundet med udviklingen af ​​nogle tilfælde af autismeforstyrrelser. Original udgivelse: Natasha Bobrowski-Khoury, 2021. [26]

• Cerebral folatmangel, folatreceptor alfa-autoantistoffer og leucovorin (folinsyre) terapi ved autismespektrumforstyrrelser: en systematisk gennemgang og metaanalyse af en gennemgang af CFD's mulige rolle i udviklingen af ​​nogle tilfælde af autisme (Rossignol & Frye, 2021) [27]

Mulig forbindelse af CFS med udvikling af nogle tilfælde af depression og andre psykiske lidelser:

• Sammenhæng fundet mellem stofskiftesygdomme og svære refraktære former for depression - nyhedsnotat om en undersøgelse offentliggjort i 2017 [28] .

• Årsager til brugen af ​​folinsyre i neuropsykiatriske sygdomme - Russisk oversættelse af hypotesen fra Ramaekers et al., 2016 [29] .

Hypotetisk mekanisme til udvikling af CFD i mitokondrielle sygdomme:

• Forstyrrelse af choroid plexus i hjernen i Kearns-Sayre syndrom - russisk oversættelse af artiklen Spector & Johanson, 2010 [30] .

Se også

• folatmangel

• Medfødt folatmalabsorption er en sygdom forårsaget af en mutation i PCFT -genet og karakteriseret ved en kombination af systemisk og cerebral folatmangel.

• Mangel på 5,10-methenyltetrahydrofolatsyntetase er en lidelse i folatmetabolismen forårsaget af mutationer i MTHFS -genet og fører til mental retardering, hypomyelinisering og epileptiske anfald.

• Kapikua - Mutationer i CIC (Kapikua) genet er forbundet med cerebral folatmangel, ifølge en undersøgelse. [24]

• DNA polymerase gamma - mutationer i POLG genet (DNA polymerase gamma) er forbundet med cerebral folatmangel

Noter

1. ↑ 1 2 3 Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (oktober 2020). "Farmacore-resistent epilepsi i barndommen: Tænk på cerebral folatmangel, en sygdom, der kan behandles." Hjernevidenskab . 10 (11). doi : 10.3390/ brainsci10110762 . PMID 33105619 . 
2. ↑ 1 2 Papadopoulou MT, Dalpa E, Portokalas M, Katsanika I, Tirothoulaki K, Spilioti M, Gerou S, Plecko B, Evangeliou AE (juli 2021). "Cerebral folatmangel hos to søskende forårsaget af bialleliske varianter, herunder en ny mutation af FOLR1-genet: Intrafamiliær heterogenitet efter tidlig behandling og rollen af ​​ketogen diæt." JIMD rapporterer . 60 (1): 3-9. DOI : 10.1002/jmd2.12206 . PMID  34258135 .
3. ↑ 1 2 Hyland K., Shoffner J., Heales SJ Cerebral folatmangel  //  Journal of Inherited Metabolic Disease : journal. - 2010. - Oktober ( bind 33 , nr. 5 ). - S. 563-570 . - doi : 10.1007/s10545-010-9159-6 . — PMID 20668945 .
4. ↑ Cerebral folattransportmangel . Genetik Hjem Reference . Hentet: 7. januar 2019. (ubestemt)
5. ↑ Serrano M., Pérez-Dueñas B., Montoya J., Ormazabal A., Artuch R. Genetiske årsager til cerebral folatmangel: kliniske, biokemiske og terapeutiske aspekter   // Drug Discovery Today : journal. - 2012. - Bd. 17 , nr. 23-24 . - S. 1299-1306 . - doi : 10.1016/j.drudis.2012.07.008 . — PMID 22835503 .
6. ↑ Baumgartner, MR Vitamin-responsive lidelser: cobalamin, folat, biotin, vitamin B1 og E  //  Håndbog i klinisk neurologi: tidsskrift. - 2013. - Bd. 113 . - S. 1799-1810 . - doi : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00049-6 . — PMID 23622402 .
7. ↑ Agadi S., Quach MM, Haneef Z. Vitamin-responsive epileptic encephalopathies in children  //  Epilepsi Research and Treatment : journal. - 2013. - Bd. 2013 . — S. 510529 . - doi : 10.1155/2013/510529 . — PMID 23984056 .
8. ↑ Phillip L. Pearl, MD Nedarvede metaboliske epilepsier . — Demos Medical Publishing, 2012. - S. 3 -. - ISBN 978-1-61705-056-5 .
9. ↑ Stover PJ, Durga J, Field MS (april 2017). "Folaternæring og blod-hjernebarriere dysfunktion" . Aktuel udtalelse i bioteknologi . 44 : 146-152. DOI : 10.1016/j.copbio.2017.01.006 . PMC  5385290 . PMID28189938  . _
10. ↑ Tiani KA, Stover PJ, Field MS (august 2019). "Hjernebarrierernes rolle i at opretholde hjernens vitaminniveauer." Årlig gennemgang af ernæring . 39 : 147-173. DOI : 10.1146/annurev-nutr-082018-124235 . PMID  31150592 .
11. ↑ Allen RJ, DiMauro S, Coulter DL, Papadimitriou A, Rothenberg SP (juni 1983). "Kearns-Sayre syndrom med reduceret plasma og cerebrospinalvæske folat". Annals of Neurology . 13 (6): 679-82. DOI : 10.1002/ana.410130620 . PMID  6881930 .
12. ↑ Dougados M, Zittoun J, Laplane D, Castaigne P (juni 1983). "Folatmetabolismeforstyrrelse i Kearns-Sayre syndrom". Annals of Neurology . 13 (6): 687. doi : 10.1002/ ana.410130624 . PMID 6881934 . 
13. ↑ Cosnahan AS, Campbell CT Inborn Errors of Metabolism in Pediatric Epilepsy // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics: JPPT: The Official Journal of PPAG. - 2019. - T. 24 , nr. 5 . - S. 398-405 . - doi : 10.5863/1551-6776-24.5.398 . — PMID 31598103 .
14. ↑ Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G, Hyland K, Plecko B, Waters PJ, Mercimek-Mahmutoglu S, Stockler-Ipsiroglu S, Salomons GS, Rosenberg EH, Struys EA, Jakobs C (maj 2009). "Folinsyre-responsive anfald er identiske med pyridoxin-afhængig epilepsi." Annals of Neurology . 65 (5): 550-6. DOI : 10.1002/ana.21568 . PMID  19142996 .
15. ↑ 1 2 Pope S., Artuch R., Heales S., Rahman S. Cerebral folatmangel: Analytiske tests og differentialdiagnose  //  Journal of Inherited Metabolic Disease : journal. - 2019. - Marts. - doi : 10.1002/jimd.12092 . — PMID 30916789 .
16. ↑ Wevers RA, Hansen SI, van Hellenberg Hubar JL, Holm J, Høier-Madsen M, Jongen PJ (februar 1994). "Folatmangel i cerebrospinalvæske forbundet med en defekt i folatbindende protein i centralnervesystemet" . Tidsskrift for Neurologi, Neurokirurgi og Psykiatri . 57 (2): 223-6. DOI : 10.1136/jnnp.57.2.223 . PMC  1072457 . PMID  8126512 .
17. ↑ Ramaekers VT, Häusler M, Opladen T, Heimann G, Blau N (december 2002). "Psykomotorisk retardering, spastisk paraplegi, cerebellar ataksi og dyskinesi forbundet med lavt 5-methyltetrahydrofolat i cerebrospinalvæske: en ny neurometabolisk tilstand, der reagerer på folinsyresubstitution." Neuropadiatri . 33 (6): 301-8. DOI : 10.1055/s-2002-37082 . PMID  12571785 .
18. ↑ 1 2 Ramaekers VT, Blau N (december 2004). "Cerebral folatmangel". Udviklingsmedicin og børneneurologi . 46 (12): 843-51. DOI : 10.1017/s0012162204001471 . PMID  15581159 .
19. ↑ Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (maj 2005). "Autoantistoffer til folatreceptorer i det cerebrale folatmangelsyndrom". New England Journal of Medicine . 352 (19): 1985-91. DOI : 10.1056/NEJMoa043160 . PMID  15888699 .
20. ↑ Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S, Helms G, Dechent P, Wevers R, Grosso S, Gärtner J (september 2009). "Folatreceptor alfa-defekt forårsager cerebral folattransportmangel: en behandlelig neurodegenerativ lidelse forbundet med forstyrret myelinmetabolisme . " American Journal of Human Genetics . 85 (3): 354-63. DOI : 10.1016/j.ajhg.2009.08.005 . PMC  2771535 . PMID  19732866 .
21. ↑ Ramaekers VT, Quadros EV (juli 2022). "Cerebralt folatmangelsyndrom: Tidlig diagnose, intervention og behandlingsstrategier" . Næringsstoffer . 14 (15). doi : 10.3390/ nu14153096 . PMC 9370123 Tjek parameter ( engelsk hjælp ) . PMID 35956272 Tjek parameter ( engelsk hjælp ) .  |pmc=  |pmid=
22. ↑ Masingue M. , Benoist JF , Roze E. , Moussa F. , Sedel F. , Lubetzki C. , Nadjar Y. Cerebral folatmangel hos voksne: En heterogen potentielt behandlelig tilstand.  (engelsk)  // Journal Of The Neurological Sciences. - 2019. - 15. januar ( bind 396 ). - S. 112-118 . - doi : 10.1016/j.jns.2018.11.014 . — PMID 30448717 .
23. ↑ Quijada-Fraile P., O'Callaghan M., Martín-Hernández E., Montero R., Garcia-Cazorla A, de Aragón AM et al. Opfølgning af folinsyretilskud til patienter med cerebral folatmangel og Kearns-Sayre syndrom  //  Orphanet Journal of Rare Diseases : journal. - 2014. - Bd. 9 . — S. 217 . - doi : 10.1186/s13023-014-0217-2 . — PMID 25539952 .
24. ↑ 12 Cao X, Wolf A , Kim SE, Cabrera RM, Wlodarczyk BJ, Zhu H; et al. (2020). "CIC de novo tab af funktionsvarianter bidrager til cerebral folatmangel ved at nedregulere FOLR1-ekspression" . J Med Genet . DOI : 10.1136/jmedgenet-2020-106987 . PMC  7895856 . PMID  32820034 .
25. ↑ Korinthenberg Rudolf , Kirschner Janbernd , Eckenweiler Matthias , Steinfeld Robert , Tatishvili Nana Nino , Horvath Rita , Kleinle Stephanie , Abicht Angela. Alpers- og MNGIE-lignende sygdom med forstyrret CSF-folattransport og en usædvanlig måde for genetisk overførsel af POLG-mutationer: en case-rapport  //  Journal of the International Child Neurology Association. - 2021. - 9. oktober ( bind 1 , nr. 1 ). — ISSN 2410-6410 . - doi : 10.17724/jicna.2020.216 .
26. ↑ Bobrowski-Khoury N, Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (juli 2021). "Folatreceptor alfa-autoantistoffer i autismespektrumforstyrrelser: diagnose, behandling og forebyggelse." Journal of Personalized Medicine . 11 (8). DOI : 10.3390/jpm11080710 . PMID  34442354 .
27. ↑ Rossignol DA, Frye RE (november 2021). "Cerebral folatmangel, folatreceptor alfa-autoantistoffer og leucovorin (folinsyre) behandling ved autismespektrumforstyrrelser: en systematisk gennemgang og metaanalyse." Journal of Personalized Medicine . 11 (11). DOI : 10.3390/jpm11111141 . PMID  34834493 .
28. ↑ Pan LA, Martin P, Zimmer T, Segreti AM, Kassiff S, McKain BW, Baca CA, Rengasamy M, Hyland K, Walano N, Steinfeld R, Hughes M, Dobrowolski SK, Pasquino M, Diler R, Perel J, Finegold DN, Peters DG, Naviaux RK, Brent DA, Vockley J (januar 2017). "Neurometaboliske lidelser: Potentielt behandlelige abnormiteter hos patienter med behandlingsrefraktær depression og selvmordsadfærd." American Journal of Psychiatry . 174 (1): 42-50. doi : 10.1176/ appi.ajp.2016.15111500 . PMID 27523499 . 
29. ↑ Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV (juli 2016). "Grundlaget for folinsyrebehandling ved neuropsykiatriske lidelser". biokemi . 126 : 79-90. DOI : 10.1016/j.biochi.2016.04.005 . PMID27068282  . _
30. ↑ Spector R, Johanson CE (august 2010). Choroid plexus svigt i Kearns-Sayre syndrom . Cerebrospinalvæskeforskning . 7:14 DOI : 10.1186/ 1743-8454-7-14 . PMC2939631  . _ PMID20731822  . _