| Akut promyelocytisk leukæmi | |
|---|---|
| Akut promyelocytisk leukæmi (myelogram) | |
| ICD-11 | XH1A50 |
| ICD-10 | C 92,4 |
| MKB-10-KM | C92.40 og C92.4 |
| ICD-9 | 205,0 |
| ICD-O | M9866 /3 |
| OMIM | 102578 |
| SygdommeDB | 34779 |
| eMedicin | med/34 |
| MeSH | D015473 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Akut promyelocytisk leukæmi ( APML , APL ) er en specifik undertype af akut myeloid leukæmi (AML), en malign neoplastisk sygdom i hvide blodlegemer, ifølge den fransk-amerikanske-britiske klassifikation (FAB), der tilhører M3-subtypen. [1] Ved APL er der en unormal ophobning i knoglemarven og blodet af umodne granulocytter , de såkaldte promyelocytter . Denne form for AML er karakteriseret ved en typisk kromosomal translokation , der involverer retinsyrereceptor - alfa-genet ( RARα eller RARA ) og proteingenet for akut promyelocytisk leukæmi ( PML ) , hvilket resulterer i produktionen af det unormale fusions-onkoprotein PML-RARalpha og den ukontrollerede spredning. af mutante promyelocytter. Denne form for AML har også en unik reaktion på behandling med all-trans retinsyre og arsentrioxid . Akut promyelocytisk leukæmi blev første gang beskrevet og karakteriseret i 1957 [ 2] [3] af franske og norske onkohæmatologer . På det tidspunkt blev APL betragtet som en hyperakut og dødelig sygdom, en af de mest ugunstige former for AML. [1] I modsætning hertil betragtes klassisk translokations-ALI nu som en af de mest godartede og meget behandlelige former for akut myeloid leukæmi med en 12-års progressionsfri overlevelsesrate på cirka 70 %. [1] [4]
Symptomerne på APL er generelt de samme som for andre former for AML. Især følgende symptomer er mulige: [5]
Blødning og blødning på grund af trombocytopeni (lavt antal blodplader i blodet) kan observeres i følgende former:
Akut promyelocytisk leukæmi er sædvanligvis karakteriseret ved en reciprok kromosomal translokation mellem en region af kromosom 17 , der indeholder retinsyre alfa-receptorgenet, og en region af kromosom 15 , der indeholder genet for det såkaldte akut promyelocytisk leukæmi (PML) protein . Denne translokation resulterer i produktionen af det unormale onkogene fusionsprotein PML-RARalpha. Denne translokation er betegnet som t(15;17)(q22;q21) og forekommer i 95% af ALI-tilfældene. Og RAR -receptorgenet afhænger af retinsyre for at regulere transkriptionen . [en]
I PML er 8 typer af andre sjældne kromosomale translokationer også blevet beskrevet, hvilket fører til dannelsen af andre unormale fusionsonkoproteiner af RARalpha-genet med andre gener, især t(11;17)-translokationen, hvilket fører til fusionen af RARalpha-genet med genet af det såkaldte "zinkfingerprotein af promyelocytisk leukæmi" (med PLZF -genet , også kendt som ZBTB16 -genet ) [6] , med nukleophosmin-genet ( NPM1 ), med det nuklear matrix-associerede gen ( NUMA1 ), med signaltransduktions- og transkriptionsaktiveringsfaktor 5b-genet ( STAT5B ), med det regulatoriske underenhedsgen 1α -proteinkinase A ( PRKAR1A ), med PAPOLA- og CPSF1-proteininteragerende faktorgen ( FIP1L1 ) med BCL-6-corepressoren gen, eller med den oligonukleotid/oligosaccharid-bindende sekvens 2A-gen ( OBFC2A , også kendt som NABP1 ). Nogle af disse kromosomale abnormiteter reagerer også på all-trans retinsyrebehandling, eller deres følsomhed over for all-trans retinsyrebehandling er ukendt på grund af sjældenheden af disse kromosomale omlejringer . Former af ALI med kromosomale omlejringer, der fører til dannelsen af unormale fusionelle onkoproteiner STAT5B/RARA og PLZF/RARA er kendt for at være resistente over for all-trans retinsyrebehandling og har derfor en dårligere prognose. [en]
Fusionen af PML- og RARA -proteingenerne som et resultat af t(15;17)(q22;q21)-translokationen fører til dannelsen af et unormalt hybridfusionsonkoprotein med ændrede (usædvanlige) intracellulære funktioner. Dette unormale oncoprotein med øget affinitet binder til regulatoriske områder af intracellulært DNA, hvilket blokerer transkriptionen af vigtige gener, der kræves til processen med modning og differentiering af granulocytter. Det gør det ved at forbedre interaktionen mellem nuklear corepressor protein (NCOR) molekyler og histon deacetylase (HDAC) molekyler. Selvom en kromosomal translokation, herunder RARalpha-genet, anses for nødvendig for initieringen (begyndelsen) af leukæmiprocessen, er det ikke tilstrækkeligt i sig selv til starten af PML - yderligere mutationer er også nødvendige for, at disse celler kan erhverve . [en]
Mutation t(11;17), der resulterer i dannelsen af et unormalt fusions-onkoprotein RAR-α/PLZF, fører til udviklingen af en undertype af ALI, der ikke er følsom over for standardbehandling med all-trans retinsyre og/eller arsentrioxid og er mindre følsom sammenlignet med en hyppigere variant af RAR-α/PML over for standard AML - kemoterapi , især cytarabin og antracykliner, såsom daunorubicin , idarubicin , mitoxantron . Dette resulterer i en dårligere prognose i denne undergruppe af patienter. [en]
Akut promyelocytisk leukæmi kan differentieres fra andre former for AML på baggrund af en patomorfologisk undersøgelse af trephinbiopsi og knoglemarvsaspirat samt blod, hvori det kan fastslås, at blastceller er promyelocytter i deres struktur. Yderligere diagnose kræver cytogenetisk testning for karakteristiske translokationer af de lange arme af kromosom 17 og 15 eller 17 og 11 - t(15,17) eller t(11,17) og test for tilstedeværelsen af PML/RARA eller PLZF/RARA fusionsgener , hvilket kan udføres ved anvendelse af polymerasekædereaktion eller fluorescerende in situ hybridisering. Nogle gange kan der være skjulte translokationer, som ikke detekteres af en standard cytogenetisk undersøgelse. I sådanne tilfælde er polymerasekædereaktion (PCR) afgørende for at bekræfte (verificere) diagnosen. [1] Tilstedeværelsen af et stort antal Auer-legemer i perifere blodblastceller gør diagnosen akut promyelocytisk leukæmi meget sandsynlig, eftersom blastpromyelocytter er meget karakteristiske for mængden af Auer-legemer (sammenlignet med tidligere blastcelletyper M0, M1 og M2).
APL er unik blandt akutte myeloid leukæmier i sin følsomhed over for all-trans retinsyre, syreformen af vitamin A , og over for arsentrioxid . [1] Behandling med all-trans retinsyre forårsager dissociation af RAR-proteinkomplekset fra NCOR (nuklear corepressor) og HDACL ( histondeacetylase ligand ) proteiner og tillader derimod transskriptionsaktivatorer og histonacetyltransferaser at binde til RAR-receptoren. Dette tillader igen processen med transkription af de nødvendige gener at starte og processen med differentiering af umodne leukæmiske promyelocytter til modne granulocytter. På grund af påvirkningen af all-trans retinsyre er den afvigende drift af den onkogene transkriptionsfaktor PML/RARalpha således "korrigeret". Men i modsætning til konventionel kemoterapi dræber all-trans retinsyre ikke direkte kræftceller. I stedet inducerer all-trans retinsyre deres terminale differentiering, hvorefter de gennemgår spontan apoptose , svarende til raske granulocytter, der har udløbet deres levetid (og "normalt", før den ondartede klon erhverver anti-apoptotiske mutationer, apoptose af disse differentieret under påvirkning af ATRA af maligne celler sker meget hurtigere end apoptose af sunde granulocytter). [1] All-trans retinsyre alene (i monoterapi) er i stand til at inducere remission i ALI. Imidlertid er ATRA-only remission i ALI normalt kortvarig i fravær af samtidig "traditionel" kemoterapi og/eller arsentrioxidbehandling , da leukæmiceller bliver resistente over for ATRA ret hurtigt. [1] Siden 2013 har standarden for behandling af ALI været den samtidige brug af ATRA og arsentrioxid (giv eller tag konventionel kemoterapi). [7] Indtil 2013 var standarden for pleje for ALI den samtidige brug af ATRA og traditionel kemoterapi baseret på brugen af antracykliner ( daunorubicin , doxorubicin , idarubicin eller mitoxantron ).
Tidligere, før opdagelsen af, at AML var mindre tilbøjelige til at kræve konventionel kemoterapi end andre typer af AML, og mindre følsom over for cytarabin end andre typer af AML , men mere følsom over for antracykliner end andre typer, og at tilføjelsen af cytarabin eller andre midler øgede ikke CR eller den samlede overlevelse. sammenlignet med kombinationen "ATRA + antracyklin", men mere toksisk, i stedet for "ATRA + antracyklin monoterapi"-regimet, var behandlingen "ATRA + et eller andet regime med traditionel anti-leukæmisk kemoterapi" ofte brugt (for eksempel ATRA + " 7+3 " eller ATRA + ADE ) . Begge behandlingstyper (ATRA plus arsentrioxid og ATRA plus traditionel kemoterapi) fører til omtrent de samme resultater - omkring 90-95 % fuldstændige kliniske og hæmatologiske remissioner. Men da arsentrioxid er mindre giftigt og har færre bivirkninger end konventionel kemoterapi og er mere specifik for ALI-celler, er det kombinationen af ATRA og arsentrioxid, der er blevet den nye standard for behandling af ALI. [fire]
Behandling med all-trans retinsyre er forbundet med en unik bivirkning, tidligere kaldet "retinsyresyndrom" (det mere moderne og korrekte navn er "differentiel syndrom" eller "differentieringssyndrom")]. [8] Differentialsyndromet kommer til udtryk ved besvær med pulmonal vejrtrækning ( dyspnø ), hovedpine , feber ( hypertermi ), vægtøgning, perifert ødem , koagulopati ( blødning eller trombose , DIC ). Differentialsyndrom behandles med øjeblikkelig administration af glukokortikoider , såsom prednison eller dexamethason , administration af heparin for at forhindre DIC og øjeblikkelig tilføjelse (eller forøgelse af dosis) af kemoterapi til den allerede igangværende ATRA-behandling. Ved et udtalt differentieringssyndrom kan det være nødvendigt med en midlertidig annullering eller midlertidig reduktion af dosis af ATRA. [9] Ætiologien af differentieringssyndromet er forbundet med en massiv frigivelse af cytokiner fra massivt differentierende og derefter døende leukæmiske promyelocytter, hvilket fører til en kraftig stigning i kapillær permeabilitet (ødem, dyspnø osv.) og forstyrrelser i blodkoagulationssystemet. . [9]
Det monoklonale antistof gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) i kombination med ATRA er også blevet anvendt med succes i behandlingen af ALI. [10] Det blev dog trukket tilbage fra det amerikanske marked på grund af mistanke om overdreven toksicitet af dette lægemiddel og dets mangel på en positiv effekt på den samlede og sygdomsfri overlevelse af patienter med AML, manglen på fordele i forhold til konventionel kemoterapi. Denne medicin er aldrig blevet solgt i Australien, Canada eller Storbritannien. [10] [11] Gemtuzumab ozogamicin i kombination med ATRA inducerede et positivt respons hos ca. 84 % af patienterne med ALI, hvilket er sammenligneligt med antallet observeret hos patienter behandlet med den traditionelle kombination af ATRA plus anthracyclin. [10] Da gemtuzumab ozogamicin har mindre kardiotoksicitet end antracykliner, kan denne behandlingsmulighed være at foretrække hos ældre patienter med ALI og patienter med komorbid kardiovaskulær sygdom. [ti]
Efter opnåelse af stabil remission anbefales 2 års vedligeholdelsesbehandling med ATRA i kombination med mercaptopurin og methotrexat som standard . [12] En betydelig procentdel af patienter med ALI-tilbagefald uden vedligeholdelsesbehandling. [9] I det europæiske studie om ALI var 2-års tilbagefaldsraten blandt dem, der ikke modtog vedligeholdelseskemoterapi, 27 %, sammenlignet med 11 % for dem, der fik vedligeholdelseskemoterapi. [13] Tilsvarende, i det amerikanske ALI-studie fra 2000 , var den samlede 5-års overlevelse blandt patienter med ALI behandlet med ATRA vedligeholdelsesterapi 61 % sammenlignet med 31 % blandt dem, der ikke modtog ATRA vedligeholdelsesbehandling. [fjorten]
Arsentrioxid er i øjeblikket ved at blive undersøgt for recidiverende og refraktær ALI . Der har været rapporter om opnåelse af remission med arsentrioxid monoterapi. [15] Undersøgelser har vist, at arsentrioxid forårsager reorganisering af nukleare legemer og bidrager til deaktivering og nedbrydning af det mutante PML-RAR-onkoprotein. [16] Arsentrioxid øger også caspaseaktiviteten , hvilket inducerer celleapoptose . [17] I lighed med ATRA kan profylaktisk vedligeholdelsesbehandling med arsentrioxid reducere risikoen for tilbagefald i ALI, især hos højrisikopatienter. [18] I Japan er et syntetisk retinoid, tamibaroten, licenseret til brug i ATRA-resistent ALI. [19]
Derudover bevarer traditionel anti-leukæmisk kemoterapi, især " 7+3 ", ADE , FLAG-lignende regimer og andre, såvel som højdosis kemoterapi og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation , med tilbagefald og refraktæritet af APL. dens betydning .
Nogle undersøgelser indikerer den potentielle effekt af histon-deacetylase -hæmmere såsom vorinostat eller valproinsyre i behandlingen af ALI. [20] [21] [22]
Akut promyelocytisk leukæmi er en relativt sjælden form for AML, der kun tegner sig for omkring 10-12% af alle AML-tilfælde. [10] Gennemsnitsalderen for patienter med APL er cirka 30-40 år, [23] hvilket er meget yngre end gennemsnitsalderen for patienter med andre undertyper af AML (70 år). Forekomsten af ALI er højere blandt patienter af latinamerikansk eller sydeuropæisk oprindelse. [24] ALI kan også forekomme som en sekundær leukæmi hos patienter behandlet med anthracycliner (f.eks. doxorubicin , idarubicin , mitoxantron ), alkyleringsmidler (f.eks. cyclophosphamid ) eller topoisomerase II -hæmmere (f.eks. etoposid ), på grund af disse carcinogeniciteter af disse. agenter. Størstedelen af de patienter, der behandles med disse midler, og som efterfølgende udvikler ALI, er dem med en historie med brystkræft . [25] [26] [27] Ud over t(15;17)(q22;q21), der resulterer i PML/RARalpha, har cirka 40 % af patienter med ALI yderligere kromosomale abnormiteter i leukæmiceller, såsom trisomi 8. kromosom eller isokromosom 17, men de ser ikke ud til at have en signifikant effekt på langtidsprognosen. [en]
| Kromosomale omlejringer | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autosomal |
| ||||||||
| X / Y relateret |
| ||||||||
| Translokationer |
| ||||||||
| Andet |
| ||||||||