Ganciclovir

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 7. november 2020; checks kræver 6 redigeringer .
Ganciclovir
Ganciclovir
Kemisk forbindelse
IUPAC 2-amino-1,9-dihydro-9-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxymethyl-6H-purin-6-on
Brutto formel C9H13N5O4 _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 255,23 g/mol
CAS 82410-32-0
PubChem 3454
medicin bank APRD00263
Forbindelse
Klassifikation
ATX J05AB06 , S01AD09
Farmakokinetik
Biotilgængelig 5 % (indvendigt)
Metabolisme guanylatkinase (CMV UL97 genprodukt)
Halvt liv 2,5-5 timer
Udskillelse nyrer
Doseringsformer
lyofilisat til infusionsvæske, opløsning
Administrationsmetoder
intravenøst , gennem munden, intravitreal
Andre navne
Tsimeven
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Ganciclovir  er et antiviralt lægemiddel , der anvendes til behandling og forebyggelse af cytomegalovirusinfektion (CMV). Udviklet af den canadiske videnskabsmand Kelvin K. Ogilvie . [1] Anvendes som natriumsaltet ( Ganciclovir sodium ) under handelsnavnene Cytovene og Cymevene ( Roche ). Ganciclovir til oftalmologisk praksis fremstilles også under varemærkerne Vitrasert ( Bausch & Lomb ).

Medicinske applikationer

Ganciclovir er indiceret til [2] :

Det bruges også til akut CMV colitis i HIV /AIDS og CMV pneumonitis hos immunkompromitterede patienter.

Der er tilfælde af succesfuld brug i behandlingen af ​​infektioner forårsaget af det humane herpesvirus 6 [3] .

Ganciclovir har vist sig at være en effektiv behandling af epitelial keratitis forårsaget af herpes simplex virus [4] [5] .

Bivirkninger

Fra siden af ​​de hæmatopoietiske organer

Neutropeni og granulocytopeni ( ondt i halsen , hypertermi , kulderystelser ), trombocytopeni (blødning, blødning); sjældnere - anæmi (overdreven træthed eller svaghed), pancytopeni , splenomegali .

Fra siden af ​​det kardiovaskulære system

Arytmier , blodtrykslabilitet , dyb venetromboflebitis , vasodilatation .

Fra siden af ​​nervesystemet

Obsessive tilstande, "mareridtsagtige" drømme, ataksi , koma , forvirring, søvnløshed , neuropati , tænkeforstyrrelse, svimmelhed , hovedpine , migræne , angst, humørlabilitet, nervøsitet , paræstesi , hyperkinesi , psykose , epileptiske anfald .

Fra sanseorganerne

Synsforstyrrelser ved injektion i glaslegemet - bakteriel endophthalmitis , mild konjunktival ardannelse , fremmedlegemefornemmelse i øjet, nethindeløsning hos AIDS-patienter med CMV-retinitis, injektion af sklerale kar eller subkonjunktival blødning, smerter i øjne og ører, amblyopi . af syn, konjunktivitis , smagsforstyrrelser, høretab.

Fra fordøjelsessystemet

Bøvs , esophagitis , kvalme , opkastning , mundtørhed, appetitløshed , aftøs stomatitis , diarré , flatulens , gastralgi , fækal inkontinens , hepatitis ( gulsot , øget aktivitet af "lever" -transaminaser og alkaliske gastrointestinale phosphataser), i underlivet, pancreatitis .

Fra siden af ​​bevægeapparatet

Myasteni , myalgi , artralgi , ossalgi , kramper i lægmusklerne , rygsmerter , tremor .

Fra det genitourinære system

Hæmaturi , ødem , øget vandladning, urinvejsinfektioner, nedsat nyrefunktion ( hyperkreatininæmi, øget urinstofkoncentration ) , nedsat libido ; i høje doser - irreversibel undertrykkelse af spermatogenese hos mænd og fertilitet hos kvinder.

allergiske reaktioner

Kløe , makulopapulært udslæt , nældefeber , kulderystelser, eosinofili , pyreksi .

Lokale reaktioner

Ømhed langs venen, flebitis .

Andet

Vedhæftning af infektioner, flegmon , acne , brystsmerter, hypoglykæmi , alopeci , vægttab, dyspnø , kræftfremkaldende virkning .

Farmakologisk virkning

Nukleosid (analog med guanin ), ligner i kemisk struktur acyclovir . Har antiviral aktivitet. Det er aktivt mod cytomegalovirus , Herpes simplex type 1 og 2 -virus, Epstein-Barr- virus, Varicella zoster-virus og hepatitis B -virus . virkningen af ​​cellulære kinaser, bliver det sekventielt til diphosphat og triphosphat. Fungerer som et substrat og inkorporerer i DNA , ganciclovirtriphosphat hæmmer kompetitivt DNA-polymerase , hvilket fører til undertrykkelse af DNA-syntese på grund af hæmning af DNA-kædeforlængelse. Det hæmmer viral DNA-polymerase mere aktivt end cellulær polymerase. Med et fald i koncentrationen af ​​ganciclovirtriphosphat genoptages forlængelsen af ​​DNA-kæden. Effekten udvikler sig efter 7-10 dage. Kriteriet for effektivitet, ud over at forbedre patientens tilstand, er et fald i koncentrationen af ​​CMV DNA med mindst 1000 gange og mere eller dets fuldstændige forsvinden fra blodet. Brugen af ​​CMV retinitis i 80-90% af tilfældene fører til en forbedring eller stabilisering af tilstanden (nye foci stopper med at dukke op, retinal vaskulitis , papilleødem , blødninger forsvinder, de tidligere foci mister deres skarphed, med en ensidig proces, det andet øje er ikke involveret). Effektivitet i nederlag af CMV i mave-tarmkanalen ( øsofagitis , colitis ) er 70-85%, i behandlingen af ​​CMV - lungebetændelse hos HIV -inficerede - 60-65%, efter transplantation af knoglemarv , nyrer , hjerte  - 65-75 %.

Farmakokinetik

Efter indtagelse absorberes det langsomt og ufuldstændigt. Biotilgængelighed efter indtagelse på tom mave - 5%, under måltider - 6-9%. TCmax i plasma ved oral indtagelse på tom mave  - 1,8 timer, når det tages sammen med mad - 3 timer Cmax ved oral indtagelse 3 g/dag - 1-1,2 μg/ml; med intravenøs administration af 5 mg / kg / dag i 1 time Cmax - 8,3-9 μg / ml. Kommunikation med plasmaproteiner - 1-2%, distributionsvolumenet efter intravenøs administration - 0,74 l / kg. Fordelt i alle kroppens væv. Passerer gennem blod-hjerne-barrieren (indholdet i cerebrospinalvæsken , ifølge forskellige kilder, varierer fra 7 til 67%), placenta , trænger ind i øjeæblet . Praktisk talt ikke metaboliseret. Næsten 100 % udskilles uændret ved glomerulær filtration og tubulær sekretion . T1/2 afhænger af administrationsvejen og nyrefunktionen. Med intravenøs administration T1 / 2 hos voksne - 2,5-3,6 timer (gennemsnit 2,9 timer); med CC 20-50 ml/min - 9-30 timer; T1 / 2 hos nyfødte - 2,4 timer Efter indtagelse T1 / 2 - 3,1-5,5 timer; med CC 10-50 ml / min - 15,7-18,2 timer T1 / 2 fra glaslegemet  - 13 timer Efter hæmodialyse (inden for 4 timer) falder plasmakoncentrationen med 50%.

Indikationer

CMV-infektioner ( retinitis , colitis , esophagitis , lungebetændelse , polyradiculopati , etc.) hos mennesker med svækket immunsystem (behandling og forebyggelse) - med AIDS , immunsuppressiv terapi (inklusive efter organtransplantationsoperationer), kemoterapi for maligne neoplasmer .

Kontraindikationer

Overfølsomhed , medfødt eller neonatal CMV-infektion, alvorlig undertrykkelse af knoglemarvshæmatopoiesis ( neutropeni  - mindre end 500 / μl, trombocytopeni  - mindre end 25 tusind / μl), laktationsperiode , børns alder (under 12 år).

Med forsigtighed

Myelodepression (inklusive på baggrund af samtidig stråling og/eller kemoterapi), kronisk nyresvigt , alderdom (over 65 år - ingen data om effekt og sikkerhed), graviditet (udnævnelse er kun mulig for "vitale" indikationer).

Doseringsregime

IV, 5 mg/kg med konstant hastighed i 1 time hver 12. time (daglig dosis - 10 mg/kg). Kurset er 14-21 dage. Langvarig vedligeholdelsesbehandling: 6 mg/kg/dag 5 dage om ugen eller 5 mg/kg/dag dagligt. Støttende terapi udføres hos patienter med risiko for immundefekter , især med mulighed for tilbagefald af CMV-retinitis. Med progression af retinitis kan patienten gentage forløbet i henhold til det fulde skema ovenfor (uanset vedligeholdelsesterapi). Introduktion til glaslegemet - 200 mcg 2 gange om ugen i 3 uger. Doser til patienter med nyreinsufficiens: ved en kreatininkoncentration på 125-225 µmol/l - 2,5 mg/kg hver 12. time; 225-398 µmol/l - 2,5 mg/kg efter 24 timer; mere end 398 µmol / l - 1,25 mg / kg efter 24 timer Indføring i glaslegemet - 200 µg en gang om ugen. Regler for tilberedning og administration af infusionsopløsningen: den nødvendige dosis af lægemidlet tages fra hætteglasset og tilsættes 100 ml af basisinfusionsopløsningen ( 0,9% NaCl-opløsning , 5% dextroseopløsning , Ringers opløsning , Ringer-lactat ) . Gå ind i 1 time i store vener , anbefaler ikke brugen af ​​en opløsning med en koncentration på mere end 10 mg/ml. Indenfor, under måltider: for patienter med CMV-retinitis, stabiliseret på baggrund af induktionsterapi, er den anbefalede vedligeholdelsesdosis 1 g 3 gange dagligt eller 0,5 g 6 gange dagligt (under vågenhed). Til forebyggelse af CMV-infektion ordineres 1 g 3 gange om dagen. Patienter med nedsat nyrefunktion ordineres afhængigt af værdierne af CC: med CC på mindst 70 ml / min - 3 g / dag; 50-69 ml / min - 1,5 g / dag; 25-49 ml / min - 1 g / dag; 10-24 ml / min - 0,5 g / dag; mindre end 10 ml/min - 0,5 g 3 gange om ugen. Indikatorer for kreatininkoncentration eller CC bestemmes hver 2. uge.

Overdosis

Symptomer: reversibel neutropeni . Behandling: hæmodialyse, kolonistimulerende faktorer.

Interaktion

Lægemidler, der blokerer tubulær sekretion, reducerer clearance af ganciclovir og øger dets T1/2. Dapson , pentamidin , fluorocytosin , vincristin , vinblastin , adriamycin , amphotericin B , cyclosporin , trimethoprim og dets kombinationer med sulfonamider øger toksiciteten. Zidovudin øger risikoen for at udvikle neutropeni, kombinationen af ​​imipenem og cilastatin  - generaliserede anfald. Øger risikoen for toksiske virkninger af didanosin . Nefrotoksiske lægemidler øger risikoen for nedsat nyrefunktion. Strålebehandling øger sværhedsgraden af ​​myelodepressiv virkning.

Særlige instruktioner

Før behandlingen påbegyndes, er det nødvendigt at opnå laboratoriebekræftelse af diagnosen CMV-infektion. Neutropeni udvikler sig sædvanligvis 1-2 uger efter behandlingens start (før indførelse af en samlet dosis på 200 mg/kg). Antallet af neutrofiler normaliseres normalt inden for 2-5 dage efter seponering eller dosisreduktion. Patienter med et trombocyttal under 100.000/mcL eller patienter med iatrogen immunsuppression har risiko for at udvikle trombocytopeni. Patienter med svær neutropeni (neutrofiltal mindre end 500 / μl) og/eller trombocytopeni (trombocyttal mindre end 25 tusinde / μl) skal stoppe behandlingen, indtil tegn på normalisering af hæmatopoiese viser sig. Overvågning af billedet af perifert blod bør udføres hver anden uge; hos patienter, som tidligere har oplevet leukopeni under behandling med ganciclovir eller andre nukleosidanaloger, eller som havde mindre end 1.000 neutrofiler/μl i begyndelsen af ​​behandlingen, mindst 1 gang om ugen. Oftalmiske undersøgelser bør udføres en gang om ugen i begyndelsen af ​​behandlingen og hver 4. uge under vedligeholdelsesbehandlingen; hyppigheden af ​​undersøgelsen kan variere afhængigt af sygdommens udbredelse, processens aktivitet og læsionens nærhed til macula og synsnervehovedet . Intravenøst ​​dryp skal ledsages af en passende vandbelastning (clearance afhænger af diuresens intensitet ). Hurtig jet intravenøs administration af lægemidlet anbefales ikke, da en stigning i toksicitet er mulig. På grund af den høje toksicitet og mutagene aktivitet hos mænd og kvinder i den fødedygtige alder under behandlingen er det nødvendigt at anvende effektive præventionsmetoder . Mænd rådes også til at bruge barrierepræventionsmetoder i 90 dage efter endt behandling. Neutropene og trombocytopeniske virkninger kan føre til en stigning i hyppigheden af ​​mikrobielle infektioner i mundhulen, blødende tandkød , sænke regenereringsprocessen, derfor anbefales det under behandlingen at være opmærksom på mundhygiejne. Infusionsopløsningen indeholdende ganciclovir skal bruges inden for 24 timer efter fortynding, infusionsopløsningen skal opbevares i køleskabet . Når du arbejder med stoffet, skal du undgå at få stoffet på huden og slimhinderne.

Noter

  1. ↑ Ogilvie KK. Biografi - Kelvin K. Ogilvie [hjemmeside]. Wolfville (NS): Acadia University; c2003. [opdateret 17. september 2003; citeret 2006 28. maj]. Tilgængelig fra: http://ace.acadiau.ca/science/chem/faculty/kko/Biography.html Arkiveret 11. januar 2008 på Wayback Machine
  2. ↑ Rossi S, redaktør. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  3. ↑ Nakano (2009). "Detektion og identifikation af U69-genmutationer kodet af ganciclovir-resistent humant herpesvirus 6 ved hjælp af denaturerende højtydende væskekromatografi".
  4. ↑ Wilhelmus KR (januar 2015). "Antiviral behandling og andre terapeutiske indgreb for herpes simplex virus epitelial keratitis" . Cochrane-databasen over systematiske anmeldelser . 1 : CD002898. DOI : 10.1002/14651858.CD002898.pub5 . PMC  4443501 . PMID  25879115 .
  5. ↑ Antiviral behandling og andre terapeutiske indgreb for epitelial keratitis forårsaget af herpes simplex virus. . Cochrane bibliotek .

Links

Antiviral behandling og andre terapeutiske indgreb for epitelial keratitis forårsaget af herpes simplex virus. / Cochrane