Zanamivir

Zanamivir er et antiviralt lægemiddel, der bruges til at behandle og forebygge influenza forårsaget af influenza A- og B-virus.

Udviklet af det australske bioteknologifirma Biota Holdings. Licenseret af Glaxo i 1990 og godkendt i USA i 1999 kun til brug som influenzamedicin. I 2006 blev det godkendt til forebyggelse af influenza A og B [1] . Sammen med oseltamivir anbefales det af WHO til behandling af influenza [2] .

Evidensbaseret medicin har ikke bevist den kliniske effekt af zanamivir [3] . Produceret under varemærket " Relenza " .

Historie

Zanamivir blev først produceret i 1989 af videnskabsmænd ledet af Peter Coleman [4] [5] og Joseph Varghese [6] fra Australian National Association for Scientific and Applied Research (CSIRO) i samarbejde med Victorian College of Pharmacy og Monash University . Zanamivir var den første af neuraminidasehæmmerne. Opdagelsen blev oprindeligt finansieret af det australske bioteknologiske firma Biota og var en del af Biotas igangværende program for at udvikle antivirale midler gennem rationelt design af lægemidler [7] .

Medicinsk brug

Zanamivir bruges til at behandle infektioner forårsaget af influenza A- og B-virus, men hos raske mennesker er fordelen generelt lav. Dette reducerer risikoen for at udvikle symptomatisk, men ikke asymptomatisk influenza. Kombinationen af ​​diagnostisk usikkerhed, risiko for belastningsresistens, mulige bivirkninger og omkostninger opvejer de små fordele ved zanamivir til forebyggelse og behandling af raske individer [8] .

Fra 2009 har ingen influenza i USA vist tegn på resistens [9] .

Farmakologisk virkning

Zanamivir er en hæmmer af neuraminidase [10] , et af overfladeproteinerne i influenzavirussen, som sikrer frigivelsen af ​​virale partikler fra en inficeret celle [11] og accelererer virusets penetration gennem slimhindebarrieren til overfladen af ​​epitel . celler , og derved sikre infektion af andre celler i luftvejene. Replikation af influenzavirus er begrænset til overfladeepitelcellerne i luftvejene. Zanamivir virker i det ekstracellulære rum for at reducere reproduktionen af ​​influenza A- og B-virus og forhindre frigivelse af viruspartikler fra cellerne i overfladeepitel i luftvejene [12] .

Farmakokinetik

Efter inhalation absorberes 10-20% af den administrerede dosis, koncentrationen i blodserum bestemmes efter 1-2 timer. Lav systemisk absorption (opretholdt selv ved gentagne inhalationer) fører til lav systemisk koncentration og AUC . Absolut biotilgængelighed efter oral administration er 2 %. Hos ældre patienter og hos patienter med kronisk nyresvigt er biotilgængeligheden efter administration af 20 mg 10-20%. Efter oral inhalation aflejres zanamivir i luftvejene i høje koncentrationer. Efter inhalation af 10 mg zanamivir i epitellaget i luftvejene overstiger koncentrationen middelværdien af ​​1/2 hæmmende koncentration for neuraminidase med 340 gange 12 timer efter inhalation og 52 gange efter 24 timer. Det aflejres i den orale del af svælget og lungerne (henholdsvis ca. 77,6 % og 13,2 %). Ikke metaboliseret. T1/2 efter oral inhalation - 2,6-5,05 timer Total clearance  - 2,5-10,9 l/t. Udskilles uændret af nyrerne inden for 24 timer.

Indikationer

Influenza type A og B hos voksne og børn over 5 år (behandling og forebyggelse).

Kontraindikationer

Overfølsomhed , graviditet (I trimester), amning , børns alder (op til 5 år).

Zanamivir tilhører " Kategori C for gravide kvinder".

Bivirkninger

• Fra luftvejene: bronkospasme [13] , åndedrætsbesvær - meget sjældent.
• På den del af huden: udslæt , nældefeber  - meget sjældent.
• Allergiske reaktioner: hævelse af ansigtet, strubehovedet  - meget sjældent.

I 2006 fandt Food and Drug Administration (FDA) ud af, at nogle patienter havde rapporteret vejrtrækningsproblemer (bronkospasme), herunder død, efter den første godkendelse af Relenza. De fleste af disse patienter havde astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom . Derfor anbefales Relenza ikke til behandling eller forebyggelse af sæsoninfluenza hos personer med astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom [14] . I 2009 indeholdt indlægssedlen med zanamivir allerede information om forholdsregler vedrørende risikoen for bronkospasme hos patienter med luftvejssygdomme [15] . GlaxoSmithKline (GSK) og FDA underrettede sundhedsudbydere om en dødsrapport hos en patient med influenza, som modtog zanamivir-inhalationspulver, som blev opløst og administreret ved mekanisk ventilation [16] .

Virkningsmekanisme

Biotilgængeligheden af ​​zanamivir er 2 %. Efter inhalation koncentreres zanamivir i lunger og svælg , hvor op til 15 % af dosis absorberes og udskilles i urinen [17] .

Doseringsregime

Indånding.

2 inhalationer 2 gange dagligt i 5 dage. Den samlede daglige dosis er 20 mg.

For at opnå den optimale effekt bør behandlingen påbegyndes ved de første symptomer på sygdommen inden for de første 48 timer. Patienter med luftvejssygdomme bør have korttidsvirkende bronkodilatatorer som nødbehandling , når de behandles med zanamivir.

2 inhalationer 1 gang om dagen i 10 dage. Den samlede daglige dosis er 10 mg. Varigheden af ​​administrationen kan øges til 1 måned, hvis risikoen for infektion varer i mere end 10 dage.

Må ikke kombineres med andre inhalationsmedicin (herunder bronkodilatatorer).

Effektivitet

Effektiviteten af ​​zanamivir er ikke blevet pålideligt bevist [3] .

Ifølge undersøgelser brugt af producenter til certificering af neuraminidasehæmmere i forskellige lande, blev der afsløret en mangel på kvalitet af undersøgelser - de har designproblemer, og disse problemer forhindrer enhver sikker konklusion. En analyse af disse undersøgelser (26 undersøgelser for zanamivir og 20 for oseltamivir ) viste [3] :

• ved behandling af influenzalignende sygdom (ubekræftet influenza) blev der fundet en reduktion i varigheden af ​​symptomer på mindre end én dag;
• kliniske forsøg med forebyggelse af influenza har vist en reduktion i risikoen for influenzasymptomer hos enkeltpersoner og familier;
• der var ingen tegn på effekt på asymptomatisk influenza eller influenzalignende sygdom;
• oplysninger om indvirkningen på influenzakomplikationer var upålidelige;
• hos børn med astma var der ingen klar effekt på at reducere tiden til symptomlindring.
• påstande om oseltamivirs evne til at afbryde [menneske-til-menneske] transmission af virussen og reducere komplikationer understøttes ikke af nogen data. Konklusionen fra undersøgelsesforskerne: "Den virkningsmekanisme, der er foreslået af producenten (specifik for influenzavirus) er ikke i overensstemmelse med klinisk evidens, hvilket tyder på en multisystemisk og central handling."

I 2011 blev influenza A-virusstammer resistente over for zanamivir identificeret, herunder hos personer, der ikke blev behandlet med dette lægemiddel [18] .

Reguleringsudtalelser

Rospotrebnadzor : 2009 H1N1-svineinfluenzavirus er følsomt over for neuraminidasehæmmere, inklusive zanamivir, i modsætning til amantadiner [10] .

FDA har kun udgivet udtalelser om effektiviteten af ​​zanamivir til at forebygge og behandle symptomer på influenza, men ikke om andre virkninger (herunder afbrydelse af spredningen af ​​virussen fra person til person eller forebyggelse af lungebetændelse; og andre komplikationer af influenza, såsom bronkitis , mellemørebetændelse og bihulebetændelse ) [19] [20] [21] . I en FDA-rapport er den overordnede effekt af neuraminidasehæmmere opført som "beskeden" [3] .

Sikkerhed

I kliniske undersøgelser for voksne med zanamivir var der ingen øget risiko sammenlignet med oseltamivir . Beviser for mulig skade forbundet med behandling af børn med zanamivir er blevet spredt [3] .

Zanamivir tilhører " Kategori C for gravide kvinder", mens kliniske undersøgelser af sikkerheden ved brugen af ​​disse lægemidler til gravide kvinder ikke er blevet udført. Rospotrebnadzor anbefaler at undgå at ordinere neuraminidasehæmmere til gravide kvinder og kun i nogle tilfælde at ordinere [10] .

Se også

• Oseltamivir
• rimantadin

Noter

1. ↑ FDA godkender et andet lægemiddel til forebyggelse af influenza A og B hos voksne og børn FDA-pressemeddelelse 29. marts 2006 (link ikke tilgængeligt) . FDA. Hentet 22. marts 2021. Arkiveret fra originalen 6. marts 2010. (ubestemt) 
2. ↑ Om antivirale lægemidler . www.euro.who.int (20. februar 2020). Hentet 20. februar 2020. Arkiveret fra originalen 2. marts 2020. (Russisk)
3. ↑ 1 2 3 4 5 Jefferson T. Neuraminidase -hæmmere til forebyggelse og behandling af influenza hos voksne og børn  : [transl  . fra  engelsk. ] / Jefferson T, Jones MA, Doshi P … [ og andre ] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - Nej. 4 (10. april). - doi : 10.1002/14651858.CD008965.pub4 .
4. ↑ Varghese, JN; Laver, W.G.; Colman, P.M. (1983). "Struktur af influenzavirus glycoprotein antigen neuraminidase ved 2,9 en opløsning". natur . 303 (5912): 35-40. DOI : 10.1038/303035a0 . PMID  6843658 .
5. ↑ Arkiveret kopi (downlink) . Hentet 2. oktober 2013. Arkiveret fra originalen 4. oktober 2013. (ubestemt) 
6. ↑ Arkiveret kopi (downlink) . Hentet 2. oktober 2013. Arkiveret fra originalen 5. oktober 2013. (ubestemt) 
7. ↑ Meindl P, Bodo G, Palese P, Schulman J, Tuppy H (april 1974). "Hæmning af neuraminidase-aktivitet med derivater af 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminsyre". Virologi . 58 (2): 457-63. DOI : 10.1016/0042-6822(74)90080-4 . PMID  4362431 .
8. ↑ Michiels, B.; Van Puyenbroeck, K.; Verhoeven, V.; Vermeire, E.; Coenen, S. (2013). "Værdien af ​​neuraminidasehæmmere til forebyggelse og behandling af sæsonbestemt influenza: en systematisk gennemgang af systematiske anmeldelser" . PLOS One . 8 (4): e60348. Bibcode : 2013PLoSO...860348M . doi : 10.1371/journal.pone.0060348 . PMC  3614893 . PMID23565231  . _
9. ↑ Influenzasæson 2008-2009 Uge 32, der slutter 15. august 2009 . Influenzaaktivitet og overvågning . Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (21. august 2009). Hentet 22. marts 2021. Arkiveret fra originalen 9. juli 2017. (ubestemt)
10. ↑ 1 2 3 Om fremsendelse af materiale om sikkerhedsforanstaltninger ved arbejde med det forårsagende middel til svineinfluenza og patienter . Brev nr. 01/5583-9-23 af 26.04.2009 . Rospotrebnadzor .  - Brev fra Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare i Den Tjetjenske Republik nr. 01 / 5583-9-23 dateret 26.04.2009. Dato for adgang: 13. februar 2019. Arkiveret fra originalen 14. februar 2019. (Russisk)
11. ↑ Smirnova, T. D. Inddragelse af cellecytoskelettet i den infektiøse cyklus af influenza A-vira  : Forskningsinstituttet for influenza under Den Russiske Føderations sundhedsministerium, St. Petersborg. / T. D. Smirnova, D. M. Danilenko, A. V. Slita // Tsitologiya : journal .. - 2013. - V. 55, nr. 2. - S. 94.
12. ↑ Michiels, B. Værdien af ​​neuraminidasehæmmere til forebyggelse og behandling af sæsoninfluenza: en systematisk gennemgang af systematiske anmeldelser: [ eng. ]  / B. Michiels, K. Van Puyenbroeck, V. Verhoeven … [ et al. ] // PLOS One. - 2013. - Bd. 8, nr. 4. Art. ingen. e60348. - . - doi : 10.1371/journal.pone.0060348 10.1371 . — PMID 23565231 . — PMC 3614893 .
13. ↑ Hayden FG (december 2001). "Perspektiver på antiviral brug under pandemisk influenza" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Biologiske Videnskaber . 356 (1416): 1877-84. DOI : 10.1098/rstb.2001.1007 . PMC  1088564 . PMID  11779387 .
14. ↑ FDA godkender et andet lægemiddel til forebyggelse af influenza A og B hos voksne og børn (link ikke tilgængeligt) . FDA pressemeddelelse. Hentet 22. marts 2021. Arkiveret fra originalen 6. marts 2010. (ubestemt) 
15. ↑ Sikker og passende brug af influenzamedicin . Folkesundhedsrådgivning (stoffer) . US Food and Drug Administration (FDA) (30. april 2009). Hentet 11. november 2009. Arkiveret fra originalen 4. november 2009. (ubestemt)
16. ↑ Arkiveret kopi (link ikke tilgængeligt) . Hentet 24. marts 2021. Arkiveret fra originalen 18. januar 2017. (ubestemt) 
17. ↑ Moscona A (september 2005). "Neuraminidasehæmmere mod influenza" . New England Journal of Medicine . 353 (13): 1363-73. DOI : 10.1056/NEJMra050740 . PMID  16192481 . Arkiveret fra originalen 2021-08-29 . Hentet 2021-03-24 . Forældet parameter brugt |deadlink=( hjælp )
18. ↑ Antivirale midler til behandling og kemoprofylakse af influenza  : Anbefalinger fra den rådgivende komité for immuniseringspraksis: Anbefalinger og rapporter: [ eng. ]  : pdf / Udarbejdet af Anthony E. Fiore (MD), Alicia Fry (MD), David Shay (MD), Larisa Gubareva (PhD), Joseph S. Bresee (MD), Timothy M. Uyeki (MD), Influenza Division , Nationalt Center for Immunisering og Luftvejssygdomme. — Ugerapport om sygelighed og dødelighed. - Centers for Disease Control and Prevention , 2011. - Vol. 60, nr. 1 (21. januar). — S. 6−7. — ISSN 1546-0738 .
19. ↑ Jefferson, T; Jones, MA; Doshi, P; Del Mar, CB; Hama, R; Thompson, MJ; Spencer, EA; Onakpoya, I; Mahtani, KR; Nunan, D; Howick, J; Heneghan, CJ (10. april 2014). "Neuraminidasehæmmere sunde til forebyggelse og behandling af influenza hos voksne og børn" (PDF) . Cochrane-databasen over systematiske anmeldelser . 4 (4): CD008965. DOI : 10.1002/14651858.CD008965.pub4 . PMC  6464969 . PMID24718923  . _ Arkiveret (PDF) fra originalen 2021-05-14 . Hentet 2021-03-24 . Forældet parameter brugt |deadlink=( hjælp )
20. ↑ Heneghan, CJ; Onakpoya, I; Thompson, M; Spencer, EA; Jones, M; Jefferson, T (9. april 2014). "Zanamivir til influenza hos voksne og børn: systematisk gennemgang af kliniske undersøgelsesrapporter og resumé af regulatoriske kommentarer" . BMJ (Clinical Research Ed.) . 348 : g2547. DOI : 10.1136/bmj.g2547 . PMC  3981976 . PMID  24811412 .
21. ↑ Heneghan, CJ; Onakpoya, I.; Thompson, M.; Spencer, EA; Jones, M.; Jefferson, T. (9. april 2014). "Zanamivir til influenza hos voksne og børn: systematisk gennemgang af kliniske undersøgelsesrapporter og resumé af regulatoriske kommentarer" . B.M.J. _ 348 (apr09 2): g2547. DOI : 10.1136/bmj.g2547 . PMC  3981976 . PMID  24811412 .

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)