| Dolutegravir | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | ( 4R , 12aS ) -N- (2,4-difluorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8- dioxo -3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H - pyrido [1' ,2':4,5]pyrazino[2,1 - b ][1,3]oxazin-9-carboxamid |
| Brutto formel | C20H19F2N3O5 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 419,38 g/mol |
| CAS | 1051375-16-6 |
| PubChem | 54726191 |
| medicin bank | 08930 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | J05AX12 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | ukendt |
| Plasma proteinbinding | omkring 99 % |
| Metabolisme | UGT1A1 og CYP3A |
| Halvt liv | ~14 timer |
| Udskillelse | Afføring (53%) og urin (32%) |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Dolutegravir ( Dolutegravir , DTG ) er et antiviralt middel til behandling af HIV fra klassen af andengenerations integrasehæmmere .
Lægemidlet er også kendt som "S/GSK1349572", "GSK1349572", "SV 572", "572". Dolutegravir er opfundet og patenteret af ViiV Healthcare ( et joint venture mellem GlaxoSmithKline og Pfizer ) og markedsføres under det kommercielle navn Tivicay samt i kombinationslægemidlet Triumeq .
Dolutegravir blev godkendt af Food and Drug Administration i 2013 og af European Medicines Agency i 2014. I 2015 anbefalede WHO dolutegravir som et førstevalgsalternativ til voksne og udvidede lavprisproduktionslicensen til fattige lande [1] .
Dolutegravir blev godkendt i 2013-2014 i mange lande i verden som en af komponenterne i højaktiv antiretroviral terapi , såsom USA, Canada, Mexico, Brasilien, EU, Rusland, Japan, Australien, Sydafrika.
Sikkerhedsprofilen for dolutegravir blev vurderet ved at analysere data fra to internationale multicenter dobbeltblindede studier SPRING-2 (ING113086) og SINGLE (ING114467) og data fra det internationale multicenter FLAMINGO studie (ING114915) [2] . En analyse af brugen af dolutegravir som andenlinjebehandling blev undersøgt på baggrund af data fra de internationale SAILING og VIKING-3 studier [3] .
Dolutegravir markedsføres af ViiV Healthcare ( et joint venture mellem GlaxoSmithKline og Pfizer ) under handelsnavnet Tivicay i form af 10, 20 og 50 mg overtrukne tabletter til oral administration, samt i et kombinationslægemiddel Triumeq ( engelsk Triumeq ) i formen af overtrukne tabletter til oral administration indeholdende abacavirsulfat (svarende til 600 mg abacavir ), dolutegravirnatrium (svarende til 50 mg dolutegravir) og 300 mg lamivudin [4] .
Siden 2018 har det været inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler.
Behandling af HIV-1-infektion hos voksne og børn over 12 år og vejer mere end 40 kg (mere end 30 kg [2] ) som en del af HAART [5] [6] .
Lægemidlet anbefales både til patienter, der ikke har modtaget behandling ("naive") og til patienter med erfaring med HAART. I nogle tilfælde kan det bruges til patienter med delvis resistens over for integrasehæmmere [2] .
Overfølsomhedsreaktioner over for dolutegravir (og hjælpestoffer).
Indtagelse af det antiarytmiske lægemiddel Dofetilide ( Dofetilide , handelsnavn Tikosyn ) [5] [ 2] [6] .
Alder under 12 år og kropsvægt under 40 kg [5] (under 30 kg [2] ).
Dolutegravir blokerer HIV -1 integrase -enzymet ved at binde til dets aktive sted, hvilket gør det umuligt for kædeoverførselstrinnet under integrationen af retroviralt RNA i cellens DNA, hvorved hele HIV - replikationscyklussen afbrydes [5] [2] [6] .
Virkningen på nyrerne er betydeligt mindre end for tenofovir.
Konkurrence mellem dolutegravir og bilirubin om UDP-HT kan resultere i en klinisk ubetydelig stigning i total bilirubin [5] .
Farmakokinetiske egenskaber er generelt ens hos raske og HIV-smittede mennesker [5] [2] [6] .
Dolutegravir absorberes hurtigt efter oral administration. Den gennemsnitlige tid til at nå maksimal koncentration er 2-3 timer [5] [2] [6] . Når det tages 1 gang dagligt, nås den farmakokinetiske steady state ca. 5 dage efter påbegyndelse af oral administration [2] .
Mad øger omfanget og reducerer absorptionshastigheden af dolutegravir [5] [2] [6] . Disse ændringer er normalt ikke klinisk signifikante, så Tivicay kan tages med eller uden mad [5] [2] . Patienter inficeret med HIV-1 med en vis resistens over for integrasehæmmere rådes dog til at tage Tivicay sammen med mad [6] .
Den absolutte biotilgængelighed af dolutegravir er ikke fastlagt [5] [2] [6] .
Dolutegravir er ca. 99 % bundet til blodproteiner. Ifølge forskellige kilder varierer det tilsyneladende distributionsvolumen (Vd / F) fra 12,5 til 20 liter. Graden af binding af dolutegravir til blodproteiner afhænger ikke af dets koncentration [5] [2] [6] .
Dolutegravir trænger ind i cerebrospinalvæsken og reducerer koncentrationen af HIV i den [5] [6] . Den kliniske betydning af dette faktum er ikke blevet fastslået [2] .
Dolutegravir findes i vævene i kønsorganerne og endetarmen [5] [6] .
Dolutegravir cirkulerer uændret i plasma.
Dolutegravir metaboliseres hovedsageligt af UDP-GT 1A1 ( UGT1A1 ), i mindre grad af CYP3A , samt af UGT1A3, UGT1A9, Pgp og BCRP [6] .
53 % af den samlede dosis udskilles uændret i fæces. Samtidig er forholdet mellem fuldstændig eller ufuldstændig absorption i tarmen og udskillelse af lægemidlet med galde ukendt. 32% af den samlede dosis udskilles i urinen, med 18,9% som esteren af dolutegravirglucuronid, 3,6% som den N-dealkylerede metabolit, 3% som metabolitten dannet ved oxidation af benzylcarbonatomet, 1% i uændret form .
Dolutegravir har en terminal halveringstid på ca. 14 timer og en clearance (CL/F) på 0,56 [5] -1,0 l/time [2] [6] .
Undersøgelser har vist, at hos HIV-1-inficerede børn (12 til 18 år), der vejer op til 40 kg ved 50 mg (og fra 30 til 40 kg ved 35 mg [2] ) en gang dagligt har lignende farmakokinetik med lignende skema hos voksne [5] [6] .
Ældre patienter.Alder er ikke relevant for dolutegravirs farmakokinetik. Data om patienter ældre end 65 år er dog begrænsede [5] [2] [6] .
PaulKøn er ikke relevant for dolutegravirs farmakokinetik.
RaceRace er ikke relevant for dolutegravirs farmakokinetik.
Patienter med nyreinsufficiensRenal elimination er den næstvigtigste eliminationsvej for dolutegravir. Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens er der et fald i eksponeringen for dolutegravir. Mekanismen for dette er ikke kendt. Som regel er nyresvigt klinisk ubetydelig og kræver ikke dosisjustering [5] [6] . Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens og tilstedeværelse af delvis HIV-1-resistens over for integrasehæmmere bør der udvises forsigtighed [2] . Dolutegravir er ikke blevet undersøgt hos patienter i dialysebehandling .
Patienter med leversvigtMetabolisme i leveren og udskillelse i galden er hovedvejen til eliminering af dolutegravir. I en undersøgelse af patienter med moderat leverinsufficiens ( Child-Pugh klasse B ) blev der ikke fundet signifikante afvigelser i farmakodynamikken. Dosisjustering for let til moderat nedsat leverfunktion er ikke nødvendig. Hos patienter med svær insufficiens er virkningerne ikke undersøgt [5] [6] , og lægemidlet anbefales ikke [2] .
Samtidig infektion med HIV og viral hepatitis B og CHepatitis C samtidig infektion er ikke relevant for dolutegravirs farmakokinetik. Data om hepatitis B co-infektion er begrænset [5] [2] [6] .
Polymorfi af dolutegravir-metaboliserende enzymerDer er ingen evidens for, at de almindelige polymorfier af de dolutegravir-metaboliserende enzymer er af klinisk betydning [5] [2] [6] .
I sjældne tilfælde (mindre end 1%) er overfølsomhedsreaktioner blevet rapporteret, manifesteret ved udslæt (fra "urticaria" til bulløs), slimhindelæsioner, ledsaget af feber, muskel- og ledsmerter, svaghed og utilpashed, angioødem , eosinofili og andre lidelser op til organdysfunktion, alvorlig leversvigt. Udviklingen af en overfølsomhedsreaktion kræver øjeblikkelig seponering af lægemidlet [5] [2] [6] .
Hos patienter med svær immundefekt kan der ved opstart af HAART forekomme et immunrekonstitutionssyndrom forårsaget af udviklingen af en fuldgyldig inflammatorisk respons på tidligere asymptomatiske opportunistiske infektioner (på grund af genoprettelse af immunsystemet). Dette kan forårsage forværring af symptomer og endda alvorlige kliniske tilstande og komplikationer. Denne manifestation opstår inden for de første par uger eller måneder efter start af HAART.
Typiske eksempler på infektioner: cytomegalovirus retinitis , pneumocystis pneumoni , forværring af tuberkulose , viral hepatitis B og C. Autoimmune sygdomme (såsom Graves' sygdom , polymyositis og Guillain-Barré syndrom ) kan også forværres, men disse manifestationer kan forekomme mange måneder senere [5] [2] [6] .
Forekomsten af HAART-associeret lipodystrofi og osteonekrose er ikke blevet undersøgt med dolutegravir [2] .
Sjælden (mindre end 1%) kan forekomme: selvmordstanker , hepatitis . Mindre end 2 % myositis og nyresvigt [2] . Fra 1% til 10% forekommer: træthed, søvnløshed, svimmelhed, usædvanlige drømme og fantasier, depression , opkastning , luft i maven , smerter i den øvre del af maven, smerter og ubehag i maven, udslæt, kløe, øget ALT , AST , CPK , kreatinin , total bilirubin [5] [6] , glucose, lipase, nedsatte neutrofiler. Mere end 10 %: hovedpine, kvalme, diarré [5] [6] .
I lyset af mulig svimmelhed bør patienter advares om forsigtighed, når de kører bil og betjener maskiner [6] .
Der er en stigning i frekvensen af afvigelser af ASAT og ALAT ved samtidig infektion med viral hepatitis B og C. Det er muligt at øge ALAT og ASAT som led i udviklingen af immungenopretningssyndrom [6] [5] .
Information om overdosering af lægemidler er begrænset. Når du tog højere doser, afveg ingen bivirkninger fra de sædvanlige. Der er ingen specifik behandling for en overdosis af lægemidlet; symptomatisk behandling anbefales. På grund af lægemidlets høje forbindelse med blodproteiner er dialyse ikke indiceret [5] [2] [6] .
In vitro hæmmer dolutegravir enzymerne renal OCT2 ( renal organisk kationtransporter 2 ), MATE1 ( multilægemiddel- og toksinekstruderingstransportør 1 ), OAT3 ( organisk aniontransporter 3 ) . Dette skyldes for eksempel en stigning i kreatininniveauer hos patienter . Dolutegravir kan øge plasmakoncentrationen af lægemidler, hvis metabolisme er forbundet med disse enzymer, såsom dofetilid , metformin . Dofetilid er kontraindiceret, mens du tager dolutegravir. Dosis af metformin under behandlingen kan kræve justering [6] .
Dolutegravir metaboliseres primært af UDP-GT 1A1 ( UGT1A1 ), i mindre grad af CYP3A, samt af UGT1A3, UGT1A9, Pgp og BCRP. Dette betyder, at hæmning eller aktivering af disse enzymer med andre lægemidler vil øge eller mindske plasmakoncentrationen af dolutegravir [6] .
Efavirenz , nevirapin , rifampicin , etravirin , tipranavir + ritonavir reducerer plasmakoncentrationerne af dolutegravir signifikant, hvilket kræver dosisjustering til 50 mg to gange dagligt. Effekten af etravirin blev svækket ved samtidig brug af CYP3A4-hæmmere lopinavir + ritonavir , darunavir + ritonavir , atazanavir + ritonavir , i dette tilfælde er dosisjustering ikke nødvendig. Fosamprenavir + ritonavir reducerer klinisk ikke signifikant dolutegravir-niveauer. I alle disse tilfælde bør der dog udvises forsigtighed ved tilstedeværelse af delvis resistens over for integraseinhibitorer [6] .
Atazanavir øger dolutegravir-niveauerne, men dosisjustering er ikke nødvendig [6] .
Carbamazepin , phenytoin , phenobarbital , perikon reducerer plasmakoncentrationen af dolutegravir signifikant, hvilket kræver dosisjustering til 50 mg 2 gange dagligt. Ved tilstedeværelse af delvis resistens over for integrasehæmmere bør disse lægemidler undgås [6] .
Rifampicin reducerer plasmakoncentrationerne af dolutegravir signifikant, hvilket kræver dosisjusteringer til 50 mg to gange dagligt. Ved tilstedeværelse af delvis resistens over for integrasehæmmere bør disse lægemidler undgås [6] .
Dolutegravir bør ikke administreres samtidigt med antacida indeholdende polyvalente kationer (magnesium/aluminiumholdig), calcium- og jernpræparater, multivitaminer. Dolutegravir bør tages 2 timer før eller 6 timer efter indtagelse af disse lægemidler [6] .
| Antivirale midler til systemisk brug - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I henhold til ATC- klassifikation | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Andre uklassificerede stoffer | ||||||||||||||||||||||||||