Elvitegravir

Elvitegravir (EVG) er en integrasehæmmer, der bruges til at behandle HIV-infektion . Det blev udviklet [1] af medicinalfirmaet Gilead Sciences , som licenserede EVG fra Japan Tobacco i marts 2008 [2] [3] [4] . Den 27. august 2012 blev stoffet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til brug hos voksne, der for første gang påbegyndte HIV-behandling i en fast dosiskombination kendt som Stribild [5] . Den 24. september 2014 godkendte FDA elvitegravir som en enkelt tablet under handelsnavnet Vitekta [6]. Den 5. november 2015 godkendte FDA lægemidlet til brug hos HIV-1-inficerede patienter som en del af en anden fastdosis kombinationspille kendt som Genvoya [7] .

Ifølge resultaterne af et fase II klinisk forsøg havde patienter, der tog elvitegravir én gang dagligt boostet med ritonavir , en større reduktion i virusmængden efter 24 uger sammenlignet med personer, der var randomiseret til at modtage en proteasehæmmer , boostet med ritonavir [8] .

Medicinsk brug

I USA er elvitegravir tilgængelig enten som en Stribild eller Genvoya kombinationstablet eller som en enkelt Vitekta tablet [9] .

Vitekta er godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til brug i behandling af HIV-1-infektion hos voksne, der tidligere har modtaget antiretroviral behandling . Det bør anvendes i kombination med en proteasehæmmer givet samtidig med ritonavir, såvel som med yderligere antiretrovirale midler [10] .

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger ved elvitegravir er diarré (hos 7 % af patienterne) og kvalme (hos 4 %). Andre bivirkninger, der er blevet observeret hos mere end 1% af mennesker, er hovedpine , træthed , udslæt og opkastning [10] [11] .

Interaktioner og kontraindikationer

Elvitegravir metaboliseres via leverenzymet CYP3A . Stoffer, der inducerer dette enzym, kan reducere koncentrationen af ​​elvitegravir i kroppen, hvilket potentielt kan forårsage udvikling af resistente virusstammer. Derfor er samtidig brug af stærke CYP3A-inducere kontraindiceret; eksempler er rifampicin , krampestillende midler carbamazepin , phenobarbital og phenytoin , og perikon [11] .

Glukuronisering af elvitegravir lettes af enzymerne UGT1A1 og UGT1A3 , hvilket resulterer i øgede plasmaniveauer, når de tages sammen med stærke UGT1A-hæmmere såsom ritonavir og andre HIV-proteasehæmmere [11] [12] . (Men ritonavir øger også elvitegravir-niveauet ved at hæmme CYP3A).

Derudover er elvitegravir en inducer af CYP1A2 , CYP2C19 , CYP2C9 , CYP3A og et mildt til moderat område af UDP-HT ; dog er den kliniske betydning af disse resultater uklar [11] .

Farmakologi

Virkningsmekanisme

Elvitegravir hæmmer HIV-1 og HIV-2 integrase -enzymet i mindre grad. Virussen har brug for dette enzym for at integrere sin genetiske kode i værtens DNA [11] .

Farmakokinetik

Lægemidlet tages oralt. Når det tages sammen med ritonavir og mad, nås maksimale plasmakoncentrationer efter fire timer. Biotilgængeligheden er bedre med fed mad. I blodbanen binder 98-99% af stoffet til plasmaproteiner . Det metaboliseres primært ved CYP3A-oxidation og sekundært ved UGT1A1- og UGT1A3-glucuronidering. Omkring 95% udskilles i afføringen, og resten - i urinen. Plasmahalveringstiden i kombination med ritonavir varierer fra 8,7 til 13,7 timer [11] .

Noter

1. ↑ "Fase III klinisk forsøg med Gileads undersøgelses-elvitegravir opfylder 48-ugers primære mål" . gilead.com (23. marts 2011). Hentet: 21. maj 2021. (ubestemt)
2. ↑ "Gilead and Japan Tobacco Sign Licensing Agreement for Novel HIV Integrase Inhibitor" . gilead.com (22. marts 2005). Hentet: 21. maj 2021. (ubestemt)
3. ↑ Shimura K, Kodama E, Sakagami Y, et al. (2007). "Bred anti-retroviral aktivitet og resistensprofil for en ny human immundefektvirusintegrasehæmmer, Elvitegravir (JTK-303/GS-9137)" . J Virol . 82 (2): 764-74. DOI : 10.1128/JVI.01534-07 . PMC2224569  . _ PMID  17977962 .
4. ↑ Stellbrink HJ (2007). "Antivirale lægemidler til behandling af AIDS: hvad er i pipelinen?". Eur. J. Med. Res . 12 (9): 483-95. PMID  17933730 .
5. ↑ Sax, P.E.; Dejesus, E.; Mills, A.; Zolopa, A.; Cohen, C.; Wohl, D.; Gallant, JE; Liu, H.C.; Zhong, L.; Yale, K.; White, K.; Kearney, BP; Szwarcberg, J.; Quirk, E.; Cheng, A.K.; Gs-Us-236-0102 Studie, T. (2012). "Co-formuleret elvitegravir, cobicistat, emtricitabin og tenofovir versus co-formuleret efavirenz, emtricitabin og tenofovir til initial behandling af HIV-1-infektion: Et randomiseret, dobbeltblindt fase 3-forsøg, analyse af resultater efter 48 uger." The Lancet . 379 (9835): 2439-2448. DOI : 10.1016/S0140-6736(12)60917-9 . PMID22748591  . _
6. ↑ "FDA-godkendelsesbulletin" . govdelivery.com (2014). Hentet: 21. maj 2021. (ubestemt)
7. ↑ "FDA godkender Genvoya som det første TAF-baserede HIV-regime" . healio.com (5. november 2015). Hentet: 21. maj 2021. (ubestemt)
8. ↑ Derek Thaczuk, Michael Carter. "ICAAC: Bedste respons på elvitegravir set, når det bruges sammen med T-20 og andre aktive stoffer" . aidsmap.com (19. september 2007). Dato for adgang: 21. maj 2021. Arkiveret 2010.01.02. (ubestemt)
9. ↑ "FDA-godkendt lægemiddelliste" . fda.gov (2017). Hentet: 21. maj 2021. (ubestemt)
10. ↑ 1 2 "Vitekta indlægsseddel" . dailymed.nlm.nih.gov (2014). Hentet: 21. maj 2021. (ubestemt)
11. ↑ 1 2 3 4 5 6 Østrig-Codex: [ Tysk. ]  / Haberfeld, H.. - Wien : Österreichischer Apothekerverlag, 2015.
12. ↑ Zhang, D; Chando, TJ; Everett, DW; Patten, CJ; Dehal, S.S.; Humphreys, W. G. (2005). "In vitro hæmning af UDP glucuronosyltransferaser af atazanavir og andre HIV-proteasehæmmere og forholdet mellem denne egenskab og in vivo bilirubin glucuronidering." Lægemiddelmetabolisme og disposition . 33 (11): 1729-39. DOI : 10.1124/dmd.105.005447 . PMID  16118329 .