| Baloxavir marboxil | |
|---|---|
| baloxavir marboxil | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | ({(12aR ) -12-[( 11S )-7,8-difluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6, 8,12,12a-hexahydro- 1H- [1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methylmethylcarbonat |
| Brutto formel | C27H23F2N3O7S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 1985606-14-1 |
| PubChem | 124081896 |
| medicin bank | 13997 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | antivirale midler |
| ATX | J05AX25 |
| Doseringsformer | |
| tabletter | |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
| Andre navne | |
| Xofluza | |
Baloxavir marboxil ( engelsk baloxavir marboxil , S-033188 ) er et antiviralt middel til behandling og forebyggelse af influenza , en hæmmer af enzymet, der syntetiserer messenger-RNA fra viruset [1] . Det er det første i denne klasse af lægemidler [2] . Det tages oralt én gang, hos voksne, til behandling af influenza, det stopper frigivelsen af virussen på 1 dag, lindrer symptomerne på influenza efter 2 dage. [3] .
Baloxavir marboxil blev udviklet som et prodrug , og dets stofskifte frigiver det aktive stof, baloxavirsyre (BXA). BXA virker derefter som en enzymhæmmer , der påvirker den cap - afhængige endonukleaseaktivitet af influenzavirussen, som bruges i "cap capture" af virusets polymerasekompleks, hvilket er vigtigt for dets livscyklus [4] .
På grund af dets specifikke virkning på influenzavirusset har det en gunstig sikkerhedsprofil - i kliniske undersøgelser var bivirkninger ved indtagelse af baloxavir kvantitativt mindre almindelige end i placebogruppen. [5] .
Baloxavir (Baloxavir marboxil) er udviklet af det japanske firma Shionogi & Co. ( Eng. Shionogi & Co. ). Det er produceret af det schweiziske medicinalfirma Roche , som i 2016 indgik en licensaftale med Sionogi og Co. Udvikleren placerer det som et pålideligt værktøj mod influenzavirus type A og B [1] .
Lægemidlet er produceret under mærkenavnet Xofluza. Det har været godkendt til behandling af influenza i Japan siden februar 2018 [6] [1] , i USA siden oktober 2018 [2] .
I september 2020 blev Xofluza registreret i Rusland til behandling af influenza hos patienter i alderen 12 år. [6] .
Baloxavir marboxil blev godkendt til salg i Japan i februar 2018 [7] . I oktober 2018 godkendte FDA det til behandling af akut ukompliceret influenza hos personer i alderen tolv år og ældre, som har haft symptomer i mindre end 48 timer [8] [9] . FDA-ansøgningen for baloxavir marboxil er blevet prioriteret i USA, og godkendelse af Xofluza er givet til Shionogi & Co., Ltd. i oktober 2018 [8] [9] . Især FDA har godkendt brugen af baloxavir marboxil til personer med høj risiko for influenza-relaterede komplikationer [10] . I oktober 2019 godkendte FDA en opdateret indikation til behandling af akut ukompliceret influenza hos personer i alderen tolv år og ældre, som er i risiko for influenzakomplikationer [11] . I november 2020 godkendte FDA en opdateret indikation, der inkluderer influenza (influenza) post-eksponeringsprofylakse for personer i alderen tolv år og ældre efter eksponering for en person, der har influenza [5] .
Baloxavir marboxil blev godkendt til medicinsk brug i Australien i februar 2020.
Baloxavir marboxil er et influenzalægemiddel, et antiviralt middel [12] [13] til personer i alderen tolv år og ældre [12] , som har symptomer på denne infektion i højst 48 timer [12] [14] . I september 2020 blev Xofluza registreret i Rusland til behandling af influenza hos patienter i alderen 12 år, inklusive dem med risiko for at udvikle influenzakomplikationer Arkiveret 28. januar 2021 på Wayback Machine .
I oktober 2019 godkendte FDA en opdateret indikation til behandling af akut ukompliceret influenza hos personer i alderen tolv år og ældre, som er i risiko for influenzakomplikationer [11] .
I november 2020 godkendte FDA en opdateret indikation, der inkluderer influenza (influenza) post-eksponeringsprofylakse for personer i alderen tolv år og ældre efter eksponering for en person, der har influenza [5] .
Baloxavir markboxil fås i form af tabletter, 20 mg og 40 mg, i en pakke med 2 tabletter, som indtages oralt én gang, afhængig af kropsvægt. [2]
Én gang i de første 48 timer efter debut af influenzasymptomer [15] .
Hos 2,2 % af baloxavir-modtagerne i fase II-studiet og hos ca. 10 % af baloxavir-modtagerne i fase III-studiet blev den infektiøse influenza-stamme resistent over for lægemidlet på grund af polymeraseproteinvarianter, der udviser isoleucin-38-substitutioner, især I38T, I38M eller I38F mutationer [16] . Fremkomsten af resistente stammer er et typisk fænomen for direkte antivirale lægemidler og er underlagt konstant overvågning. [17]
Baloxavir marboxil bør ikke tages i tilfælde af overfølsomhed over for komponenterne i lægemidlet, med afføringsmidler eller antacida, der indeholder polyvalente kationer, samt med kosttilskud, der indeholder jern, zink, selen, calcium, magnesium; med laktoseintolerance, laktasemangel, glucose-galactose malabsorption; børn under 12 år. [3]
Almindelige bivirkninger efter indtagelse af en enkelt dosis baloxavir marboxil omfatter diarré, bronkitis, forkølelse, hovedpine og kvalme [13] [14] [8] . På grund af dets specifikke virkning på influenzavirusset har det en gunstig sikkerhedsprofil - i kliniske undersøgelser var bivirkninger ved indtagelse af baloxavir kvantitativt mindre almindelige end i placebogruppen. [3]
Indtagelse af baloxavir marboxil blev ledsaget af sådanne bivirkninger som: diarré 3 %, bronkitis 3 %, kvalme 2 %, bihulebetændelse 2 % og hovedpine 1 %. Hyppigheden af disse bivirkninger i placebogruppen var henholdsvis 4 %, 4 %, 3 %, 3 % og 1 %. [fire]
Baloxavir marboxil er et prodrug - et stof, der i kroppen omdannes til baloxavir - en hæmmer af cap - afhængig endonuklease , et influenzavirus-specifikt enzym i dets RNA-polymerasekompleks , der kræves til viral transkription . I modsætning til neuraminidasehæmmere ( oseltamivir , zanamivir , peramivir og laninamivir ), som forhindrer løsrivelse af nye virioner fra overfladen af inficerede celler, og derved begrænser spredningen af infektion i hele kroppen, hæmmer baloxavir influenzavirusreplikation . Molekylet hæmmer initieringen af mRNA -syntese , det første trin af virusproliferation, efter at det kommer ind i cellen, som et resultat af hvilket det bliver umuligt at danne de proteiner, der er nødvendige for dannelsen af en viral partikel [18] .
Baloxavir marboxyl er et substitueret pyridonderivat af den polycykliske familie, som er blevet rapporteret kemisk syntetiseret på flere måder af dets opdager Shionogi og Co. fra Japan (såvel som andre); Shionogi-rapporter optrådte flere gange i den japanske patentlitteratur mellem 2016 og 2019, hvilket gav indsigt i mulige industrielle syntesemetoder, der kan bruges [19] [20] [21] [22] [23] [24] .
Baloxavir marboxyl (BXM) er et prodrug, hvis aktive middel, baloxavirsyre (BXA), frigives hurtigt in vivo, da BXM hydrolyse katalyseres af arylacetamid deacetylaser i blodceller, lever og lumen i tyndtarmen [25] [26 ] [27] . Sammensatte numre for BXM og BXA brugt i publikationer af Shionogi og andre på tidspunktet for opdagelse og udvikling (før USAN-navnet) var henholdsvis S-033188 og S-033447 [28] .
Japans ministerium for sundhed, arbejde og velfærd (JMHLW) og Food and Drug Administration (FDA) godkendte baloxavir marboxil baseret på beviser for dets effektivitet og sikkerhed i to kliniske undersøgelser med voksne og børn over 12 år med influenza (CAPSTONE -1 og CAPSTONE-2). [3] [29]
CAPSTONE-1 var et fase III randomiseret, dobbeltblindt, multicenter, fase III studie, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden af baloxavir til behandling af influenza hos voksne og unge uden risikofaktorer. CAPSTONE-1 blev udført i USA og Japan med i alt 1.064 patienter. Det primære effektmål var tiden fra starten af behandlingen under undersøgelsen til det tidspunkt, hvor alle 7 influenzasymptomer (hoste, ondt i halsen, hovedpine, tilstoppet næse, feber eller kulderystelser, muskel- eller ledsmerter og svaghed) blev vurderet af patienten som fraværende eller ubetydelig i mindst 21,5 timer. Som et resultat af undersøgelsen lindrede baloxavir systemiske og respiratoriske symptomer i gennemsnit på 54 timer, hvilket var 33 % hurtigere end placebo (p<0,001). Mediantiden til ophør af viral udskillelse var 24 timer hos patienter behandlet med baloxavir sammenlignet med 72 timer i oseltamivirgruppen (p < 0,001) og 96 timer i placebogruppen (p < 0,001). [3]
CAPSTONE-2 var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt fase III-studie udført for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af baloxavir versus placebo eller oseltamivir til behandling af influenza hos patienter med høj risiko for at udvikle influenzakomplikationer. Undersøgelsen omfattede 1 16 3 patienter. Ved behandling med baloxavir var tiden til symptomlindring 73 timer hos patienter med risiko for influenzakomplikationer, 28 % hurtigere end placebo. Baloxavir reducerede virusudskillelse fra kroppen til 48 timer sammenlignet med 96 timer i placebo- og oseltamivir-gruppen (p<0,0001). Som et resultat af behandling med baloxavir forekom influenzakomplikationer hos 2,8 % af patienterne sammenlignet med 10,4 % i placebogruppen (p<0,0001). [29]
Baseret på resultaterne af undersøgelser af baloxavir hos patienter med influenza uden risikofaktorer, blev en metaanalyse offentliggjort, inklusive 22 undersøgelser, i sammenligning med neuraminidasehæmmere (oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir). Baloxavir har vist sig at være mere effektivt til at kontrollere viral belastning (tid til ophør af virusudskillelse og ændring i viral viral titer efter 24 timer sammenlignet med baseline) sammenlignet med andre antivirale lægemidler. Sikkerhedsprofilen for baloxavir er sammenlignelig med den for neuraminidasehæmmere. [tredive]
Sikkerheden og effekten af baloxavir marboxil til hjemmeprofylakse efter eksponering for influenza understøttes af et randomiseret, dobbelt, placebokontrolleret forsøg, hvor 750 personer i alle aldre, inklusive børn under 12 år, som var i kontakt med en person med influenza i deres familie, fik en enkelt dosis baloxavir eller placebo [5] . Af de 750 personer tog 374 baloxavir og 375 fik placebo. [5] . Studiets primære endepunkt var andelen af syge husstandskontakter med en bekræftet diagnose af influenza fra dag 1 til 10 [5] . Af dem, der fik baloxavir marboxil, udviklede kun 1 % influenza sammenlignet med 13 % i placebogruppen. [5] .
I oktober 2018 annoncerede FDA godkendelsen af Xofluza til brug mod influenza og rapporterede, at lægemidlets sikkerhed og virkning blev påvist i to randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med 1832 patienter, som fik ordineret enten baloxavir marboxil, placebo eller anden antiviral behandling for influenza inden for 48 timer efter debut af influenzasymptomer. I begge undersøgelser havde patienter behandlet med Xofluza en reduktion i tiden til symptomdebut sammenlignet med patienter behandlet med placebo. I den anden undersøgelse var der ingen forskel i symptomtiming mellem patienter, der fik Xofluza, og dem, der modtog andre influenzabehandlinger. [31]
Selvom det bliver undersøgt for COVID-19 , er der fra 8. april 2020 ingen offentliggjorte beviser for dets brug [32] [33] .
| Antivirale midler til systemisk brug - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I henhold til ATC- klassifikation | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Andre uklassificerede stoffer | ||||||||||||||||||||||||||