| rimantadin | |
|---|---|
| Rimantadinum | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | alfa-methyltricyclo[3.3.1.1/.7]decan-1-methanamin (som hydrochlorid) [1] |
| Brutto formel | C12H21N _ _ _ _ |
| CAS | 13392-28-4 |
| PubChem | 5071 |
| medicin bank | 00478 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | Antivirale midler [2] |
| ATX | J05AC02 |
| ICD-10 | J11 [ 2 ] |
| Doseringsformer | |
| stof-pulver, tabletter 50 mg; sirup 2 mg/ml ("Algirem"); tabletter 139 mg ("Polyrem"); 50 mg filmovertrukne tabletter ("Remantadin") [1] | |
| Andre navne | |
| Algirem, Polirem, Remantadine, rimantadine hydrochlorid, Rimantadine-STI, Rimantadine-UVI, Rimantadine-FPO, Orvirem, Rimantadine, Rimantadine Kids | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Rimantadine ( lat. Rimantadinum , engelsk Rimantadine ), rimantadin hydrochlorid, i USSR - rimantadin - et lægemiddel fra gruppen af neuraminidasehæmmere , et lægemiddel mod influenzavirus , bruges til at behandle og forebygge influenza [3] . I øjeblikket er det et forældet lægemiddel [4] på grund af resistens over for det i langt de fleste influenzastammer, der cirkulerer i befolkningen, det anbefales ikke længere at administrere det til patienter [5] .
I USSR var forskere fra Organizing Synthesis Institute of the Academy of Sciences of the Lettian SSR engageret i forskning på rimantadin i 1964-1969 , i 1969 modtog Janis Polis og Ilze Grava patent på en original metode til at syntetisere stoffet.
Rimantadine blev først anskaffet i 1963 af det amerikanske firma DuPont & Co. en gruppe ledet af William Pritchard , som undersøgte amantadinderivater , og blev patenteret i USA i 1965 [6] [7] i Wilmington , Delaware (for den kemiske formel US Patent 3 352 912 , 1965 og for syntesemetoden US Patent 3 592 934 , 1967). [8] [9] [10] Syntesemetoderne foreslået af W. Prichard var baseret på fremstilling af rimantadin fra ketoxim ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid .
Rimantadins effektivitet til at forebygge influenza blev påvist hos dyr i 1965 [11] og i kliniske forsøg i 1968 [12] . En gruppe ledet af Sergio Rabinovitch ved University of Iowa demonstrerede den terapeutiske virkning af rimantadin i en influenzaepidemi i 1969 blandt indsatte i Fort Madison [13] .
I Sovjetunionen blev forskning i adamantans kemi udført af professor ved Kiev Polytechnic Institute , forsker Fjodor Stepanov . Adamantane er et kulbrinte med en meget symmetrisk molekylær struktur, hvor 10 kulstofatomer er arrangeret i et krystalgitter, ligesom en diamant, kun det frie rum mellem dem er optaget af brintatomer. Antivirale egenskaber blev fundet i derivater af dette stof i 1963, og snart dukkede oplysninger om det amerikanske Dupont -lægemiddel Simetrel (1-aminoadamtan) eller Amantadine til forebyggelse af influenza op i det sovjetiske videnskabelige tidsskrift Abroad [14] .
I oktober 1964 holdt Stepanov en forelæsning ved Institute of Organic Synthesis ved Academy of Sciences of the Lettian SSR , hvilket fik dets leder, Solomon Giller , til at begynde at søge efter sin egen formel for et amerikansk lægemiddel i stedet for at købe det fra amerikanerne . Den 9. februar 1965 diskuterede Giller først et nyt antiviralt lægemiddel med sin kandidatstuderende Janis Polis , og sendte ham derefter til Kiev for at studere hos Stepanov [14] .
Snart, i Riga, resyntetiserede en gruppe ledet af Janis Polis og Ilze Grava den amerikanske " simetrel " under navnet " midantan " . I den lettiske SSR blev der således for første gang foretaget forskning i de antivirale egenskaber af organiske forbindelser, initieret af instituttets direktør, akademiker Rita Kukain og støttet af lederen af All-Union Research Institute of Influenza , Lenin Prismodtager Anatoly Smorodintsev . Smorodintsev organiserede kliniske og epidemiologiske undersøgelser af det lettiske lægemiddel [14] .
Midantan var ikke et originalt lægemiddel, men det blev produceret i Riga og brugt i vid udstrækning til forebyggelse af influenza A. Det har bevaret sin betydning som et middel mod Parkinsons sygdom og er stadig inkluderet i det lettiske lægemiddelregister. Det var dog vigtigt for videnskabsmænd at finde et middel, ikke kun til forebyggelse, men også til behandling af influenza, som Janis Polis begyndte at studere adamantanderivater for, resyntetisere dem og overføre dem til Institut for Mikrobiologi for yderligere virologiske tests. Blandt en lang række formler fandt man strukturelt tæt på midantan: α-methyl-1-adamantylamin, som amerikanerne kaldte rimantadin. Den første elementære analyse af Polis-formlen blev lavet i Riga den 5. november 1969. Den 12. december samme år blev USSR-forfatterens certifikat modtaget om udviklingen af en fremstillingsproces for stoffet, oprindeligt kaldet Meradan. Den 17. februar 1970 blev stoffet indsendt til forsøg hos M. Indulene [14] .
Ved undersøgelse af en forbindelse registreret i et amerikansk patent blev det fastslået, at Meradan er meget mere aktiv end midantan og har, udover forebyggende, terapeutiske egenskaber [14] .
Den originale metode til syntese af meradan, foreslået af en gruppe ledet af Janis Polis og Ilze Grava ved Institute of Organic Synthesis ved Academy of Sciences of the Latvian SSR , blev beskyttet af et amerikansk patent ( US Patent 3 852 352 , 1969 ) [15] [16] .
Det første kilogram af stoffet blev syntetiseret af J. Polis i hans laboratorium på Institute of Org Synthesis i 1972, samtidig med at han udviklede produktionsbestemmelserne for Instituttets forsøgsanlæg . Anlægget sikrede frigivelsen af det første parti af lægemidlet til omfattende kliniske og epidemiologiske forsøg på Leningrad Research Institute of Influenza under ledelse af A.A. Smorodintsev [14] .
Smorodintsevs støtte og samarbejde med Leningrad Institute of Influenza gjorde det muligt at introducere Polis' opfindelse i medicinsk praksis som medicin. Navnet remantadin blev foreslået af Smorodintsev, da lægemidlet blev registreret hos USSRs farmakologiske udvalg i 1975. Akademikeren fra Academy of Medical Sciences præsenterede resultaterne af test af Meradan for det videnskabelige samfund under en forretningsrejse til USA, hvilket forårsagede en sensation med det omfattende epidemiologiske materiale præsenteret og bekræftede data om lægemidlets effektivitet baseret på kliniske forsøg . Under indflydelse af denne tur foreslog Smorodintsev at ændre navnet på medicinen. Interessant nok blev den industrielle produktion af rimantadin aldrig lanceret i selve USA, påpegede den lettiske akademiske kemiker J. Stradynsh , og forklarede dette med umuligheden af at implementere så omfattende kliniske og epidemiologiske forsøg med lægemidlet i privat medicin, som f.eks. blev gjort i USSR [14] .
Hvidt krystallinsk pulver, bitter smag. Lad os opløses i alkohol, det er svært - i vand. [2]
Ifølge instruktionerne er rimantadin effektivt mod forskellige stammer af influenza A, herpes simplex type I og II, flåtbåren encephalitis (Centraleuropæisk og russisk forårs-sommervirus fra gruppen af arbovirus af Flaviviridae -familien ).
I det 21. århundrede har rimantadin mistet sin tidligere effektivitet mod influenzavirus. I 2011 udtalte de amerikanske centre for sygdomskontrol og -forebyggelse , at næsten 100 % af A(H3N2)- og A(H1N1)-influenzavirusstammerne, der cirkulerer i den menneskelige befolkning, er resistente over for lægemidlet, og anbefalede, at patienter ikke længere ordinerer det til patienter [5] . I 2007 klassificerede Formulærkomiteen for det russiske akademi for medicinske videnskaber rimantadin som et forældet lægemiddel med ubevist effekt [4] . Blandt dem, der er resistente over for rimantadin, er influenza A-virus H3N2 og H1N1 [17] .
Hos dyr er rimantadin teratogent og embryotoksisk og potentielt også skadeligt for mennesker, selvom undersøgelser af dets effekt på graviditet hos mennesker ikke er blevet udført [18] .
Rimantadin, der er en hæmmer af virusets overfladeprotein, virker mod influenza A-vira, herpes simplex type I og II, flåtbåren encephalitis (Centraleuropæisk og russisk forårs-sommervirus fra gruppen af arbovirus af Flaviviridae -familien ). Det har også antitoksiske og immunmodulerende virkninger.
Tilstrækkeligt langsom metabolisme ( T 1/2 normalt mere end en dag) forårsager en langvarig cirkulation af rimantadin i kroppen, hvilket gør det muligt at bruge det ikke kun til terapeutiske, men også til profylaktiske formål. Undertrykker det tidlige stadie af specifik reproduktion (efter virusets indtrængen i cellen og før den indledende transkription af RNA ); inducerer produktionen af alfa- og gamma- interferoner , øger den funktionelle aktivitet af lymfocytter - naturlige dræbere (NK-celler), T- og B-lymfocytter.
Da den er en svag base, øger den pH-værdien af endosomer , som har en membran af vakuoler og omgiver virale partikler, efter at de kommer ind i cellen. Forebyggelse af forsuring i disse vakuoler blokerer fusionen af den virale kappe med endosommembranen, hvilket forhindrer overførslen af viralt genetisk materiale ind i cellens cytoplasma . Rimantadin hæmmer også frigivelsen af virale partikler fra cellen, det vil sige, at det afbryder transkriptionen af det virale genom .
Profylaktisk administration af rimantadin i en daglig dosis på 200 mg reducerer risikoen for influenza og reducerer også sværhedsgraden af influenzasymptomer og serologisk reaktion. En vis terapeutisk effekt kan også forekomme, når det administreres inden for de første 18 timer efter udviklingen af de første symptomer på influenza [1] .
Efter oral administration absorberes rimantadin næsten fuldstændigt i tarmen, uanset doseringsformen. Absorptionen er langsom. TCmax - 1-4 timer Kommunikation med plasmaproteiner - omkring 40%. Fordelingsvolumen hos voksne er 17-25 l / kg, hos børn 289 l / kg. Koncentrationen i det nasale sekret er 50 % højere end plasmakoncentrationen. Værdien af Cmax, når du tager 100 mg 1 gang om dagen - 181 ng / ml, 100 mg 2 gange om dagen - 416 ng / ml.
Rimantadin metaboliseres i leveren . T 1/2 hos voksne 20-44 år - 25-30 timer, hos ældre patienter (71-79 år) og hos patienter med kronisk leversvigt - omkring 32 timer, hos børn 4-8 år - 13-38 timer; mere end 90% udskilles af nyrerne inden for 72 timer, hovedsageligt i form af metabolitter, 15% - uændret.
Ved kronisk nyresvigt stiger T 1/2 med 2 gange. Hos personer med nyreinsufficiens og hos ældre kan det akkumulere i toksiske koncentrationer, hvis dosis ikke justeres i forhold til faldet i kreatininclearance . Hæmodialyse har ringe effekt på clearance af rimantadin [1] .
Paracetamol reducerer Cmax for rimantadin med 11%, acetylsalicylsyre - med 10%. Cimetidin reducerer clearance af rimantadin med 18 % [1] .
Rimantadin er blevet brugt til behandling og forebyggelse af type A-influenza mod adamantan-følsomme stammer [1] . I USA er det siden 2011 ikke længere anbefalet til brug på grund af disse viras resistens over for det [19] .
Overfølsomhed, graviditet, amning, børns alder (op til 1 år).
Rimantadin tilhører ligesom amantadin kategori "C" for gravide kvinder, der er ikke udført kliniske undersøgelser af sikkerheden ved deres anvendelse hos gravide kvinder. Der er kun rapporteret to tilfælde af brug af amantadin til behandling af svær influenza hos en gravid kvinde i tredje trimester. Imidlertid har både amantadin og rimantadin i dyreforsøg vist sig at være teratogene og embryotoksiske, når de administreres i tilstrækkeligt høje doser [18] .
Patienter med epilepsi bør ordineres rimantadin med forsigtighed. Også ved alvorligt kronisk nyresvigt og leversvigt [1] .
Rimantadin kan forårsage tab af bevidsthed og pseudoepileptiske anfald. Fra siden af centralnervesystemet kan det føre til et fald i koncentrationsevnen, søvnløshed, svimmelhed, hovedpine, nervøsitet, overdreven træthed, hallucinationer, døsighed. Fra fordøjelsessystemets side kan det forårsage mundtørhed, anoreksi, gastralgi, kvalme og opkastning [1] .
Træk øjeblikkeligt fra listen over lægemidler, ifølge hvilken lægemiddelforsyning udføres i DLO-programmet, forældede lægemidler med ubevist virkning - cerebrolysin , trimetazidin , chondroitinsulfat , vinpocetin , piracetam , fenotropil , arbidol , valid rimantadin , ordinadin , inocos mv., herunder fås uden recept.
| Antivirale midler til systemisk brug - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I henhold til ATC- klassifikation | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Andre uklassificerede stoffer | ||||||||||||||||||||||||||