Gastrointestinal stromal tumor | |
---|---|
Histopatologisk billede af gastrointestinal stromal tumor i maven. Farvet med hæmatoxylin-eosin. | |
ICD-10 | C26,9 |
MKB-10-KM | C49.A og C26.9 |
ICD-9 | 215,5 , 238,1 og 171,5 |
ICD-O | M 8936/0 - M 8936/3 |
OMIM | 606764 |
SygdommeDB | 33849 |
MeSH | D046152 |
Mediefiler på Wikimedia Commons |
Gastrointestinal stromal tumor ( GIST , engelsk GIST ) er den mest almindelige mesenkymale tumor i mave-tarmkanalen , der tegner sig for 1-3% af alle gastrointestinale tumorer. Som regel er GIST forårsaget af en mutation i KIT- eller PDGFRA-genet , farven for kit er variabel. [en]
GIST blev foreslået som et diagnostisk udtryk i 1983. [2] :1060 Indtil slutningen af 1990'erne blev mange ikke-epiteliale tumorer i mave-tarmkanalen omtalt som gastrointestinale stromale tumorer. Det var umuligt patohistologisk at differentiere tumortyper, som i øjeblikket er kendt for at adskille sig i molekylære træk. I mangel af specifik (målrettet) terapi havde diagnostisk klassificering ringe effekt på prognose og behandling.
Forståelsen af biologien af GIST har ændret sig væsentligt siden identifikationen af dets molekylære grundlag [2] :1065 , især c-kit . Ifølge litteraturen, før identifikationen af de molekylære træk ved GIST og i en kort periode efter det, blev 70-80% af GIST'er betragtet som godartede . [3] [4] [5] Da det molekylære grundlag for GIST er blevet identificeret, er mange tumorer, der tidligere var klassificeret som GIST, blevet udelukket fra denne gruppe; denne gruppe inkluderede imidlertid tumorer, der tidligere blev betragtet som andre sarkomer og udifferentierede karcinomer . [2] :1065 For eksempel kunne nogle tidligere diagnosticerede leiomyosarkomer i maven og tyndtarmen klassificeres som GIST baseret på immunhistokemiske data. Nu blev alle GIST'er betragtet som potentielt maligne , og ingen GIST kunne entydigt mærkes som "godartet". [6] Således kan alle GISS'er iscenesættes under AJCC (7. revision) / UICC-systemer. [7] Forskellige GIST'er har imidlertid forskellige risikoscore for tilbagefald og metastaser afhængigt af placering, størrelse og antal mitotiske figurer .
I øjeblikket anses data fra kliniske undersøgelser af GIST'er før 2000 for at være af ringe information.
GIST'er er bindevævssvulster , dvs. sarkomer, i modsætning til de fleste gastrointestinale tumorer, som er af epiteloprindelse . I 70% af tilfældene er maven påvirket, i 20% - tyndtarmen, spiserøret påvirkes i mindre end 10% af tilfældene. Tumorer af lille størrelse har normalt et godartet forløb, især med et lavt mitotisk indeks ; store tumorer kan spredes til leveren , omentum og peritoneum . Andre abdominale organer påvirkes sjældent. GIST'er menes at opstå fra de interstitielle celler i Cajal [1] , som normalt er involveret i kontrollen af spontan gastrointestinal motilitet.
85-90% af voksne GIST'er bærer onkogene mutationer i c-kit eller PDGFRA , som er meget homologe membranvækstfaktorreceptorer . Aktiverende mutationer af disse receptorer stimulerer proliferationen af tumorceller og betragtes som en drivkraft i patogenesen af sygdommen. For ondartet degeneration af tumoren er der imidlertid tilsyneladende behov for yderligere mutationer [8] .
Cirka 85% af GIST'er er forbundet med dysfunktion af c-kit -signalvejen . KIT er det gen, der koder for c-kit- proteinet , en transmembran stamcellefaktorreceptor ( SCF ) . Unormal funktion af c-kit-signalvejen skyldes oftest (i 85 % af tilfældene) en mutation i selve KIT -genet ; sjældnere c-kit-associeret. GIST'er er forbundet med konstitutiv aktivering af denne signalvej, som påvist ved immunblotting [2] :1062 . c-kit er til stede på overfladen af Cajal interstitielle celler og andre celler, hovedsageligt knoglemarvsceller , mastceller , melanocytter og nogle få andre. c-kit-positive cellemasser i mave-tarmkanalen er højst sandsynligt GIST'er afledt af Cajal interstitielle celler.
c-kit-molekylet indeholder et langt ekstracellulært domæne , et transmembransegment og en intracellulær del. 90 % af alle KIT -mutationer forekommer i DNA , der koder for et intracellulært domæne ( exon 11), der fungerer som en tyrosinkinase til at aktivere andre enzymer [8] . Mutante former for c-kit kan fungere uafhængigt af aktivering af en stamcellefaktor, hvilket fører til en høj frekvens af celledeling og muligvis deres genomiske ustabilitet. Tilsyneladende er yderligere mutationer nødvendige for udviklingen af GIST, men c-kit-mutationen er sandsynligvis det første led i denne proces.
Det er kendt, at der i GIST observeres mutationer i exoner af KIT -genet 11, 9 og sjældent 13 og 17. Bestemmelse af lokaliseringen af mutationer gør det muligt at forudsige sygdomsforløbet og vælge et behandlingsregime [9 ] . Tyrosinkinaseaktiviteten af c-kit er af stor betydning for målrettet GIST-terapi:
Omkring 30 % af GIST'er med vildtype (dvs. umuterede) KIT'er har i stedet en mutation i et andet tyrosinkinase-kodende gen, PDGFRA [8] . Ko-mutationer i KIT og PDGFRA er ekstremt sjældne [4] [5] (utilgængeligt link) . Mutationer i PDGFRA er hovedsageligt karakteristiske for GIST af maven, sådanne tumorer er karakteriseret ved et trægt forløb. De fleste PDGFRA-mutationer er repræsenteret af D842V-substitutionen i det andet tyrosinkinasedomæne (exon 18), som giver primær resistens over for imatinib i tumorceller [8] .
Cirka 85% af GIST'er hos børn og 10-15% af GIST'er hos voksne bærer ikke mutationer i exonerne 9, 11, 13 og 17 af KIT -genet og exonerne 12, 14 og 18 af PDGFRA-genet [10] . De kaldes vildtype tumorer. Beviser akkumuleres gradvist for, at vildtype-GIST'er repræsenterer en heterogen gruppe af tumorer, der adskiller sig i drivende mutationer. Cirka halvdelen af disse tumorer syntetiserer en øget mængde insulinlignende vækstfaktor receptor 1 (IGFR1). Adskillige mutationer forbundet med vildtype GIST er blevet beskrevet, men deres betydning er uklar. Især indeholder 13% af vildtype-GIST'er V600E-mutationen i exon 15 af BRAF -genet [10] .
GIST forekommer i 10-20 tilfælde pr. million mennesker. Den anslåede påvisningsrate for GIST i USA er cirka 5.000 tilfælde årligt. [2] :1063 Dette gør GIST til det mest almindelige sarkom blandt mere end 70 bindevævs-afledte maligniteter.
De fleste GIST'er udvikler sig mellem 50 og 70 år. I alle aldre er forekomsten af GIST den samme hos mænd og kvinder. [11] :1122
GISTs hos voksne under 40 er sjældne. Børns GISTs menes at have biologiske egenskaber. [12] I modsætning til GIST hos voksne er GIST i barndommen mere udbredt hos piger og unge kvinder. Onkogene mutationer i KIT og PDGFRA påvises ikke. [13] Behandling af GIST'er i barndommen adskiller sig fra behandling af GIST'er hos voksne. Selvom de fleste definitioner af pædiatrisk GIST indikerer, at denne tumor er diagnosticeret ved 18 år eller yngre, [12] kan "pædiatrisk type" GIST forekomme hos voksne, hvilket påvirker risikovurdering og valg af terapi. [fjorten]
De fleste GIST'er er sporadiske. Mindre end 5 % udvikler sig som en del af arvelige familiære eller idiopatiske multitumorsyndromer. Blandt dem, i faldende hyppighed af forekomst, neurofibromatosis type I , Carneys triade (GIST, chondroma og extraadrenal paragangliom ), embryonale mutationer i c-Kit / PDGFRA og Carney-Stratakis dyaden . [femten]
Manifeste GIST'er kan vise sig ved synkebesvær , gastrointestinal blødning , metastaser (hovedsageligt til leveren ). Tarmobstruktion er sjælden på grund af tumorens typiske ydre vækst. Ofte er der en historie med vage mavesmerter eller ubehag. På tidspunktet for diagnosen kan tumoren nå en ret stor størrelse.
Verifikation af diagnosen udføres med en biopsi , som kan udføres endoskopisk , perkutant under kontrol af CT eller ultralyd , samt under operation .
Biopsien undersøges under et mikroskop for at identificere kendetegnene ved GIST (spindelcellevariant - 70-80%, epithelioid - 20-30%). Tumorer af lille størrelse kan normalt begrænses til det muskulære lag af organvæggen. Store tumorer vokser sædvanligvis, overvejende udad, fra organvæggen, indtil deres volumen overstiger deres blodforsyning , hvorefter der udvikles et nekrotisk hulrum i tumorens tykkelse , som til sidst kan danne en anastomose med organhulen.
Hvis der er mistanke om GIST, kan patologen i modsætning til lignende tumorer bruge en immunhistokemisk metode ved hjælp af specifikke mærkede antistoffer , der farver CD117 ( c-kit ) molekylet. 95% af alle GIST'er er CD117-positive (andre mulige markører inkluderer CD34 , DOG-1, desmin og vimentin ). Mastceller er også CD117 positive.
I tilfælde af en negativ CD117-farvning, og der er mistanke om GIST, kan det nye DOG-1-antistof anvendes. KIT- og PDGFRA- sekventering kan også bruges til at bekræfte diagnosen .
Radiologiske undersøgelser bruges til at afklare lokaliseringen af neoplasma, identificere tegn på invasion og metastase. GIST-manifestationer varierer afhængigt af tumorens størrelse og det berørte organ. Tumorens diameter kan variere fra nogle få millimeter til mere end 30 cm Store tumorer forårsager normalt kliniske manifestationer, asymptomatiske tumorer er normalt små og har en bedre prognose. [3] [16] Større tumorer har tendens til at være mere ondartede, men små GIST'er kan være aggressive. [17]
Da GIST'er stammer fra det muskulære lag (som er placeret dybere end slimhinde- og submucosale lag), visualiseres små GIST'er oftere som en submucosal eller intraparietal massedannelse. Når man undersøger mave-tarmkanalen med barium , afsløres selv konturer af formationen normalt, der danner en ret eller stump vinkel med væggen, som også observeres i andre intramurale processer. Slimhinden er intakt, bortset fra tilfælde af ulceration, som er til stede i 50 % GIST. På kontrastforstærket CT vises små GIST'er normalt som intramurale masser med jævne, veldefinerede konturer og homogen forstærkning.
Når tumoren vokser, kan den rage uden for organet (eksofytisk vækst) og/eller ind i organets lumen (intraluminal vækst); oftest vokser GIST'er exofytisk, så det meste af tumoren er placeret i bughulens projektion. Hvis stigningen i tumorens volumen overstiger væksten af dens blodforsyning, kan tumoren blive nekrotisk i tykkelsen med dannelsen af en central zone med væsketæthed og kavitation , hvilket kan føre til sårdannelse og dannelse af en anastomose med orgelhulen. I dette tilfælde kan en bariumundersøgelse vise gas-, gas-/væskeniveauer eller aflejring af kontrastmiddel i disse områder. [17] [18] På kontrastforstærket CT ser store GIST'er inhomogene ud på grund af heterogeniteten af tumorstrukturen forårsaget af områder med nekrose, blødninger og hulrum, hvilket radiologisk manifesteres ved at kontrastere tumoren hovedsageligt langs periferien. [16]
Sværhedsgraden af nekrose og blødning påvirker signalintensiteten ved MR . Områder med blødning i svulstens tykkelse vil have et forskelligt signal afhængigt af blødningens varighed. Den solide tumorkomponent er sædvanligvis lav intensitet på T1-vægtede billeder og høj intensitet på T2-vægtede billeder, stigende efter gadoliniumadministration . I tilfælde af tilstedeværelse af gas i tykkelsen af tumoren noteres områder med fravær af et signal. [19] [20] [21]
Malignitet kan vise sig med lokal invasion og metastaser, sædvanligvis til leveren, omentum og peritoneum. Der er dog tilfælde af metastasering til knoglerne , lungehinden , lungerne og det retroperitoneale rum . Sammenlignet med gastrisk adenocarcinom eller gastrisk/tyndtarmslymfom er malign lymfadenopati i GIST ualmindelig (<10%). [16] I fravær af metastaser er radiologiske tegn på malignitet stor tumorstørrelse (>5 cm), heterogen kontrastforøgelse efter injektion af kontrastmiddel og tilstedeværelse af ulceration. [3] [16] [22] Også åbenlyst malign adfærd (eksklusive tumorer med malignt potentiale ) er mindre almindelig i gastrisk GIST, med et benign til åbenlyst malignt forhold på 3-5:1. [3] Selvom der er radiologiske tegn på malignitet, bør det overvejes, at de kan skyldes en anden tumor; den endelige diagnose skal stilles ved immunhistokemi.
Radiografi er ikke informativ nok til at diagnosticere GIST. Patologisk dannelse påvises normalt indirekte på grund af masseeffekten i den berørte væg. Ved røntgen af mave-tarmkanalen kan GIST visualiseres som en ekstra skygge, der ændrer aflastningen af organet. Intestinale GIST'er kan fortrænge tarmløkker, store tumorer kan forårsage tarmobstruktion og danne et røntgenbillede af tarmobstruktion . Under kavitation kan ophobninger af gas i tumorens tykkelse visualiseres. [19] Forkalkning er ikke typisk for GIST'er, men hvis den er til stede, kan den påvises ved røntgen.
Barium røntgenbilleder og computertomografi er almindeligt anvendt til at evaluere patienter med abdominale lidelser. Bariumundersøgelser afslører patologiske ændringer i 80% af GIST-tilfældene. [17] Nogle GIST'er kan dog være placeret helt uden for organets lumen, hvilket gør det umuligt at opdage dem, når man undersøger med barium. Selv i tilfælde af påvisning af patologiske ændringer i radiografi med barium er en efterfølgende yderligere undersøgelse ved MR eller CT nødvendig. CT-undersøgelse udføres med oral og intravenøs kontrastforstærkning og tillader visualisering af GIST i 87% af tilfældene [17] Blødt væv er mest kontrasteret ved MR, hvilket hjælper med at identificere intramurale formationer. For at vurdere tumorvaskularisering er intravenøs administration af et kontrastmiddel nødvendig.
De foretrukne metoder til diagnosticering af GIST er CT og MR [23] :20-21 og i nogle tilfælde endoskopisk ultralyd . Tomografiske metoder gør det muligt at afklare tumorens organtilhørsforhold (hvilket kan være svært med sin store størrelse), at visualisere invasion i naboorganer, ascites og metastaser.
Ved lokale, resekterbare GIST'er hos voksne og uden kontraindikationer er kirurgisk behandling den foretrukne behandling. [23] :69 I nogle nøje udvalgte tilfælde kan små tumorer behandles med forventningsfuld behandling. [24] Postoperativ adjuverende terapi kan anbefales. [25] Lymfeknudemetastaser er sjældne i GIST, og lymfeknuderesektion er normalt ikke påkrævet. Laparoskopisk kirurgi har vist sig at være effektiv til at fjerne GIST'er, som kan reducere mængden af operation. [26] Kliniske data om taktikken ved at vælge en variant af kirurgisk indgreb afhængigt af tumorens størrelse er modstridende; derfor bør beslutningen om at vælge en laparoskopisk teknik tages individuelt under hensyntagen til tumorens størrelse, lokalisering og typen af dens vækst. [27]
Strålebehandling har ikke vist sig at være effektiv i behandlingen af GIST, [11] :1122 , og der har heller ikke været et signifikant GIST-respons på de fleste kemoterapilægemidler , [11] :1122 (respons opnået i mindre end 5 % af tilfældene). [2] :1065 Tre lægemidler har imidlertid vist sig at være klinisk effektive i behandlingen af GIST: imatinib , sunitinib og regorafenib .
Imatinib (Gleevec), et oralt lægemiddel, der oprindeligt blev brugt til behandling af kronisk myelogen leukæmi på grund af dets evne til at hæmme bcr-abl , hæmmer også c-kit- og PDGFRA-mutanter, hvilket gør det muligt at bruge det i GIST-terapi i nogle tilfælde. I nogle tilfælde vurderes kirurgisk fjernelse af GIST at være tilstrækkelig, men en betydelig del af GIST har høj risiko for recidiv, og i disse tilfælde overvejes muligheden for adjuverende terapi. [28] [29] Tumorstørrelse, mitotisk indeks og placering betragtes som kriterier for vurdering af risikoen for tilbagefald og beslutning om at bruge imatinib . Tumorer <2 cm med et mitotisk indeks mindre end <5/50 HPF viste en lavere risiko for tilbagefald end større eller aggressive tumorer. Ved øget risiko for tilbagefald anbefales imatinib i 3 år. [tredive]
Imatinib viste også effekt i behandlingen af metastatiske og inoperable GIST'er. To-års overlevelsesraten for patienter med fremskreden sygdom under behandling med imatinib steg til 75-80 %. [31]
Hvis tumoren udvikler resistens over for imatinib, kan tyrosinkinasehæmmeren sunitinib (Sutent) overvejes til yderligere behandling. [23] :26 og 31 [32]
Effektiviteten af imatinib og sunitinib afhænger af genotypen. [33] cKIT- og PDGFRA-negative GIST'er, såvel som vildtype neurofibromasoma-1-associerede GIST'er, er sædvanligvis resistente over for imatinib-terapi [28] [34] En specifik PDGFRA-mutationssubtype, D842V, er også ufølsom over for imatinib . [28] [35]
Regorafenib (Stivarga) blev godkendt af FDA [36] i 2013 til behandling af avancerede, inoperable GIST'er, som ikke reagerede på imatinib og sunitinib. [37]
![]() |
---|