Amfetaminer er en klasse af forbindelser , der inkluderer amfetamin selv og dets derivater [1] . Mange amfetaminer har bemærkelsesværdige psykoaktive egenskaber og er almindelige stoffer . Nogle af dem har også begrænset medicinsk brug i behandlingen af ADHD og narkolepsi .
Eksempler på amfetaminderivater er metamfetamin , efedrin , cathinon , methcathinon , 3,4-methylendioxyamfetamin (MDA), 3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA, "Ecstasy"), 2,5-dimethoxy-4-bromamfetamin (DOB).
Selvom klassens baseforbindelse, amfetamin , blev syntetiseret i slutningen af det 19. århundrede, forekommer nogle af dens derivater naturligt og har en lang brugshistorie. Ephedra har været brugt som lægeplante i Kina i 5.000 år . Dets aktive komponenter er alkaloiderne efedrin , pseudoephedrin , norephedrin ( phenylpropanolamin ) og norpseudoephedrin ( catine ). I Yemen og Etiopien har der længe været tradition for at tygge khatblade for at opnå en stimulerende effekt. De aktive ingredienser i khat er cathinon og i mindre grad cathin (norpseudoephedrin) [2] .
Amfetamin blev først syntetiseret i 1887 i Tyskland af den rumænske kemiker L. Edeleano som en racemisk blanding af højredrejende og venstredrejende enantiomerer . På det tidspunkt tiltrak stoffet sig ikke meget opmærksomhed [1] . I 1912 (ifølge andre kilder, i 1914 [3] ), blev MDMA syntetiseret for første gang som et mellemprodukt , hvilket også gik ubemærket hen [4] . I 1920'erne, i færd med at finde måder at syntetisere efedrin , som allerede blev brugt til behandling af astma , men udelukkende blev opnået fra naturlige kilder, blev den højredrejende isomer af amfetamin ( dextroamphetamin , D- amfetamin) såvel som metamfetamin syntetiseret. i sin rene form . Medicinsk brug af amfetamin blev banebrydende af medicinalfirmaet Smith, Kline & French (nu en del af GlaxoSmithKline ) i begyndelsen af 1930'erne, da det blev markedsført som et dekongestant under navnet "Benzedrine". Efterfølgende begyndte amfetamin at blive brugt til behandling af narkolepsi , parkinsonisme og depression [1] [5] . De stimulerende virkninger af amfetamin blev hurtigt opdaget, og amfetaminmisbrug blev praktiseret allerede i 1936 [1]
Under Anden Verdenskrig blev amfetamin brugt af de krigsførendes væbnede styrker til at hjælpe personale med at gå uden søvn i nogen tid [5] .
Udbredt misbrug af amfetamin begyndte i efterkrigstidens Japan og spredte sig relativt hurtigt til andre lande. Fra 1960'erne begyndte modificerede (" designer ") amfetaminer såsom MDA og PMA at vinde popularitet [1] . MDMA blev genopdaget og populariseret af den amerikanske kemiker Alexander Shulgin i 1965, hvorefter det blev brugt i nogen tid i psykoterapisessioner [ 4] . I 1970 vedtog USA loven om kontrollerede stoffer , som placerede amfetamin i skema II, hvilket begrænsede deres ikke-medicinske brug [1] . "Gade"-brug af MDMA blev registreret så tidligt som i 1972 [6] I 1985 blev MDMA placeret på skema I af de amerikanske myndigheder, hvilket betød, at brugen heraf praktisk talt var forbudt [7] .
Siden midten af 1990'erne er MDMA (" Ecstasy ") blevet et populært stof blandt unge mennesker, som er meget brugt til raves . Ganske ofte sælges andre stoffer end MDMA under dække af "ecstasy" [8] .
Amfetaminer er en undergruppe af phenethylaminderivater . Baseforbindelsen i klassen er amfetamin egentlig eller α-methylphenylethylamin. På grund af substitution af hydrogenatomer kan et stort antal forbindelser opnås. Helt typisk er methylering (sjældent ethylering) af aminogruppen og substitution på phenylgruppen [9] [10] [11] :
Stof | Suppleanter | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
N | α | β | Phenylgruppe | ||||
2 | 3 | fire | 5 | ||||
Amfetamin (α-methylphenylethylamin) | -CH 3 | ||||||
Metamfetamin ( N -methylamfetamin) | -CH 3 | -CH 3 | |||||
Efedrin , pseudoefedrin | -CH 3 | -CH 3 | −Åh | ||||
Cathinone (norephedron) | -CH 3 | =O | |||||
Metcathinon (ephedron) | -CH 3 | -CH 3 | =O | ||||
MDA (3,4-methylendioxyamfetamin) | -CH 3 | −O−CH2 − O− | |||||
MDMA (3,4-methylendioxymetamfetamin) | -CH 3 | -CH 3 | −O−CH2 − O− | ||||
MDEA (3,4-methylendioxy- N - ethylamfetamin) | -CH2 - CH3 _ | -CH 3 | −O−CH2 − O− | ||||
MDMC (methylon, 3,4-methylendioxymethcathinon) | -CH 3 | -CH 3 | =O | −O−CH2 − O− | |||
MBDB ( N -methyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-aminobutan) | -CH 3 | -CH2 - CH3 _ | −O−CH2 − O− | ||||
PMA ( para -methoxyamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | |||||
PMMA ( para -methoxymetamfetamin) | -CH 3 | -CH 3 | -O-CH 3 | ||||
4-MTA (4-methylthioamfetamin) | -CH 3 | −S−CH 3 | |||||
3,4-DMA (3,4-dimethoxyamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | -O-CH 3 | ||||
3,4,5-TMA (3,4,5-trimethoxyamfetamin, α-methylmescalin) | -CH 3 | -O-CH 3 | -O-CH 3 | -O-CH 3 | |||
DOM (2,5-dimethoxy-4-methylamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | -CH 3 | -O-CH 3 | |||
DOB (2,5-dimethoxy-4-bromamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | -Br | -O-CH 3 |
Den centrale virkning af amfetamin er varieret. Der er tre hovedklasser af virkninger forårsaget af amfetamin:
Forskellige amfetaminer kan forårsage disse virkninger enten enkeltvis eller i kombination [12] .
Dyreforsøg har vist, at disse klasser af virkninger er uafhængige. Samtidig er denne klassificering ud fra et symptomsynspunkt betinget, da for eksempel amfetamin også er i stand til at fremkalde hallucinationer ved høje doser ("amfetaminpsykose") [13] [14] .
Den stimulerende virkning af amfetamin ligner den af kokain , men har en længere virkningsvarighed [15] .
Følgende diagram viser klassificeringen af amfetamin efter den fremherskende type af central handling [12] :
Psykostimulerende midler Amfetamin metamfetamin Cathinon Metcathinon Hallucinogener DOM DOB 3,4,5-TMA Empatogener PMMA MBDB MDEA 4-MTA 3,4-DMA R - MDA MDMA ("Ecstasy") S - MDA Methylon PMA ( R,S ) - MDAMekanismen for den stimulerende virkning af amfetamin er hovedsageligt forbundet med en stigning i frigivelsen af katekolaminer ( noradrenalin og dopamin ). Der er to pools af neurotransmittere i den præsynaptiske ende: vesikulær og cytoplasmatisk . Under normal synapsefunktion medieres frigivelsen af katekolaminer af exocytose af neurotransmitterholdige vesikler . Efterfølgende sker der genoptagelse af neurotransmitteren fra den synaptiske kløft til neurons cytoplasma, udført af katekolaminmembrantransportøren. Fra cytoplasmaet trænger neurotransmitteren tilbage i vesiklerne på grund af arbejdet fra den vesikulære monoamintransporter (VMAT) [16] .
I nærvær af amfetamin eller dets analoge omvendte virkningsretningen af membrantransportører og VMAT. Neurotransmitteren kommer fra vesiklerne ind i cytoplasmaet og fra cytoplasmaet ind i den synaptiske kløft. Som følge heraf tømmes vesiklerne, den vesikulære frigivelse af neurotransmitteren falder, og koncentrationen af neurotransmitteren i den synaptiske kløft stiger. I dette tilfælde er tre mekanismer involveret [17] [18] :
Monoamin-genoptagelseshæmmere, herunder kokain , reducerer frigivelsen af monoaminer forårsaget af amfetaminstimulerende midler [19] .
Virkningen af hallucinogene amfetaminer ligner virkningen af andre klassiske hallucinogener og er forbundet med deres agonisme over for serotoninreceptorer af 5-HT2A- typen [20] . Empatogene virkninger er forbundet med stimulering af serotoninfrigivelse, hvis mekanismer ligner de ovenfor beskrevne til stimulering af frigivelsen af katekolaminer [8] .
Der er en sammenhæng mellem strukturen af en forbindelse og de virkninger, den forårsager. Substitutioner på amingruppen øger den stimulerende virkning af stoffet, men kan reducere andre virkninger. Eksempler er metamfetamin og N-hydroxyamfetamin (en af metabolitterne af amfetamin ), som er kraftigere stimulanser end amfetamin [11] .
Udskiftning af methylgruppen i α-positionen med en ethylgruppe fører til et fald i stimulerende og hallucinogene virkninger, men påvirker ikke den empatogene effekt (som i MBDB ) og appetitundertrykkelse (et eksempel på sidstnævnte er phentermin ) [8] [ 12] . Samtidig fører fjernelse af methylgruppen i α-positionen som regel til et fald i stoffets effektivitet: for eksempel trænger phenylethylamin dårligt gennem blod-hjerne-barrieren og metaboliseres hurtigt [21] .
Substitutioner i phenylgruppen fører til et fald i den stimulerende effekt, men andre effekter kan forekomme [22] . Substitution i position 4 er normalt forbundet med serotonerg virkning [8] .
De højredrejende enantiomerer af amfetamin (såsom dextroamfetamin ) er generelt 4 til 10 gange mere potente end de venstredrejende. En undtagelse er MDMA og nogle beslægtede stoffer, hvor styrken ikke er afhængig af isomeren [8] .
Effekten af amfetamin på det autonome nervesystem er hovedsageligt forbundet med frigivelsen af noradrenalin , hvilket resulterer i øget stimulering af α- og β -adrenerge receptorer , hvilket kan føre til takykardi , forhøjet blodtryk , mydriasis (udvidede pupiller), øget svedtendens . og hypertermi [15] [18] ] .
Amfetamins akutte toksicitet er primært relateret til deres virkninger på centrale og perifere adrenerge receptorer . Fra siden af centralnervesystemet kan det manifestere sig i form af psykoser, visuelle og taktile hallucinationer , angsttilstande. Fra siden af det kardiovaskulære system er takykardi og forhøjet blodtryk almindelige manifestationer . Både langvarig og enkelt brug af amfetamin forårsager skader på det kardiovaskulære system (flere detaljer "amfetamin kardiotoksicitet"), afhængigt af den indtagne mængde og den indledende tilstand af hjertet og blodkarrene, livsstil og andre faktorer. Dødsårsager ved brug af amfetamin er normalt hypertermi , hjertearytmi eller intracerebral blødning [15] .
I modsætning til mange andre stoffer er amfetamin og især metamfetamin neurotoksiske og kan forårsage permanent skade på dopaminerge og serotonerge neuroner . De toksiske virkninger af amfetamin på dopaminerge neuroner menes at skyldes dannelsen af frie radikaler og peroxynitrit , et stærkt oxidationsmiddel. Derudover reducerer høje doser af MDMA mængden af antioxidanter ( glutathion og vitamin E ) i hjernen, hvilket fører til dens neurotoksicitet. Spørgsmålet om tilstedeværelsen eller fraværet af MDMA- neurotoksicitet ved langvarig brug ved konventionelle doser er fortsat et spørgsmål om debat [18] [23] [24] .
Amfetaminer (med undtagelse af klassiske hallucinogener [25] ) er i stand til at forårsage stærk mental afhængighed , når de bruges i lang tid , udtrykt i et uimodståeligt ønske om at tage stoffet. Disse symptomer kan vare op til flere uger [26] . Desuden er sandsynligheden for tilbagefald høj , selv efter en lang pause i brugen . Det menes, at psykologisk afhængighed af amfetamin såvel som af andre stoffer er forbundet med lægemiddelstimulering af dopaminerge belønningsneuroner i den ventrale tegmentale region , hvilket påvirker indlærings- og tilpasningsprocesser [27] .
Eksistensen af fysisk afhængighed af amfetaminstimulerende midler er kontroversiel. Ved tilbagetrækning af amfetaminstimulerende midler efter langvarig brug (eller gentagen brug inden for relativt kort tid) observeres træthed, depression , døsighed og sult . Disse symptomer kan betragtes som en del af abstinenssyndromet eller kroppens normale reaktion på mangel på søvn og mad, der ledsager kronisk brug af amfetaminstimulerende midler [28] .
Klassiske hallucinogener (såsom DOM ) er ikke vanedannende [25] . Undersøgelser har vist, at laboratoriedyr, der let kan trænes til selv at bruge stimulanser, ikke bruger hallucinogener af egen fri vilje [21] .
Amfetaminfrie baser er væsker med begrænset stabilitet. Af denne grund distribueres amfetaminer som salte ( sulfater , fosfater og hydrochlorider). Som regel sælges amfetamin i form af tabletter (mindre ofte - kapsler eller sirupper), metamfetamin - i form af et pulver til inhalation eller tilberedning af en opløsning til intravenøs administration (mindre ofte - i form af tabletter eller kapsler ). Også bredt tilgængelig er krystallinsk metamfetaminhydrochlorid ("is") beregnet til rygning [29] . Den vigtigste form for methylendioxyamfetamin ( MDA , MDMA , MDEA ) er tabletter med logoer [30] .
Amfetaminer har god oral biotilgængelighed og kan også administreres intranasalt. Krystallinsk metamfetaminhydrochlorid ("is") ryges [31] . Erfarne stofmisbrugere injicerer amfetamin intravenøst [18] . Amfetaminernes lipofilicitet gør det muligt for dem let at krydse blod-hjerne-barrieren [15] . En typisk oral dosis er 5-20 mg for amfetamin og metamfetamin [32] , 80-150 mg for MDA og MDMA [33] [34] , 3-10 mg for DOM [35] og 1-3 mg for DOB [ 36] . Eliminationshalveringstiden er 8-30 timer for amfetamin, 12-34 timer for metamfetamin og 5-10 timer for MDMA . 30 % af amfetamin, 40-50 % af metamfetamin og 65 % af MDMA udskilles uændret [15] .
Virkningsvarigheden af amfetamin er normalt i størrelsesordenen 4-6 timer [37] , i nogle tilfælde op til 24 timer [15] .
Amfetaminsulfat kapsler
Krystaller af metamfetaminhydrochlorid ("is")
Ecstasy tabletter _
En af de farligste manifestationer af amfetaminstimulerende overdosis er pyreksi og agitation forbundet med amfetamin -induceret delirium . Disse faktorer kan bidrage til rabdomyolyse , nekrose af skeletmuskulatur. Derfor er den første handlingslinje for en overdosis af amfetaminstimulerende midler at immobilisere patienten med fysiske midler (for at forhindre patienten i at forårsage skade på sig selv eller andre) og sedation gennem intravenøs administration af beroligende midler . Den mest egnede klasse af lægemidler til dette formål er benzodiazepiner , som har et højt terapeutisk indeks og en god antikonvulsiv virkning. Diazepam administreres intravenøst i doser på 10 mg , gentaget flere gange om nødvendigt, indtil patienten er helt rolig (den samlede dosis kan være mere end 100 mg diazepam). Benzodiazepiner er også nyttige i tilfælde af overdosis af kokain , hvis symptomer ligner dem ved overdosis af amfetamin. I stedet for benzodiazepiner kan dopaminreceptorantagonister som haloperidol eller droperidol anvendes , som har vist sig at være yderst effektive i dyreforsøg, men ifølge kliniske forsøg har de ingen væsentlige fordele i forhold til benzodiazepiner, samtidig med at de har en højere risiko for bivirkninger [38] .
Ved betydelig hypertermi bør der sørges for ekstern køling. Om nødvendigt anvendes intravenøs hydrering også, hvilket giver en urinproduktion i størrelsesordenen 1-2 ml / kg / h. I tilfælde af forhøjet blodtryk anvendes α -adrenerge antagonister (såsom phentolamin ) eller vasodilatorer ( natriumnitroprussid , nitroglycerin ) [38] .
Forgiftning med hallucinogener er sjældent livstruende. I tilfælde af en sådan forgiftning anvendes også benzodiazepiner . Hypertermi giver ekstern køling. Antipsykotika bør anvendes med forsigtighed, da de kan forårsage panik og øge risikoen for hallucinogen-relaterede perceptuelle forstyrrelser [39] .
Principperne for behandling af amfetaminafhængighed svarer til principperne for andre stimulerende afhængigheder, såsom kokainafhængighed . Da der er ringe eller ingen fysisk afhængighed af amfetamin, stoppes stofbrug med det samme. Den gradvise dosisreduktion, der nogle gange anvendes ved opioidafhængighed , anses generelt for at være ineffektiv til stimulansafhængighed, selvom der er foreløbige resultater, der tyder på, at dextroamfetaminerstatningsterapi kan være effektiv i behandlingen af amfetaminafhængighed. Benzodiazepiner bruges, hvis patienten er meget ophidset , og antipsykotika anvendes til psykotiske symptomer [40] [41] .
Hovedproblemerne er kampen mod psykisk afhængighed og forebyggelse af tilbagefald . De vigtigste årsager til tilbagefald er psykiske problemer såsom depression forårsaget af medicinabstinenser, kedsomhed , pres fra bekendte og glæden ved at tage stoffet. Kampen med afhængighed indebærer individuelt arbejde med patienten og patientens ønske om at stoppe med at tage stoffer [42] .
På trods af den igangværende intensive søgning efter stoffer, der ville hjælpe med at bekæmpe amfetaminafhængighed, er der fra 2008 ingen stoffer, der ville blive officielt godkendt til dette formål [43] . Selvom forsøg langt fra er afsluttet [44] , er der opnået nogle positive resultater med følgende lægemidler [45] :
De fleste amfetaminer er syntetiske forbindelser [18] . Undtagelser omfatter kathinon , der findes i khat- blade , og efedrin og pseudoefedrin , de aktive ingredienser i efedra . Disse naturligt forekommende alkaloider er mærkbart svagere end amfetamin [46] [47] .
Amfetamin og dets derivater kan opnås ved reduktion af phenyl-2-propanon (phenylacetone, P2P). Der er to almindelige måder at gøre dette på [48] [49] :
P2P i sig selv produceres oftest ved omsætning af phenyleddikesyre med eddikesyreanhydrid [49] .
På samme måde kan du få MDA eller MDMA fra 3,4-methylendioxyphenyl-2-propanon (MDP2P). MDP2P selv kan dog fås fra piperonal [48] .
I Rusland er P2P og MDP2P inkluderet på listen over narkotiske stoffer, psykotrope stoffer og deres prækursorer, hvis cirkulation er forbudt ( Liste I ); phenyleddikesyre, eddikesyreanhydrid og piperonal er opført som begrænsede prækursorer for narkotiske stoffer ( liste IV ) [50] .
Metamfetamin kan opnås ved at reducere efedrin ved hjælp af en af følgende procedurer [51] :
Efedrin selv kan fås ved ekstraktion fra ephedra . I ulovlig syntese kan pseudoefedrin , ekstraheret fra stoffer, der indeholder det, bruges i stedet [49] .
På samme måde kan amfetamin fås fra norefedrin (phenylpropanolamin) [53] .
Methcathinon (ephedron) kan fremstilles ved at oxidere efedrin, hvor kaliumpermanganat , natriumdichromat eller chromtrioxid er mest almindeligt anvendt som oxidationsmiddel . Reaktionen foregår i nærværelse af en stærk syre [49] . Med samme oxidation af phenylpropanolamin (norephedrin) kan cathinon opnås [47] .
I Rusland er efedrin, pseudoephedrin, norephedrin (phenylpropanolamin) og norpseudoephedrin, samt kaliumpermanganat, inkluderet på listen over lægemiddelprækursorer med begrænset cirkulation ( liste IV ) [50] .
Safrole er hovedbestanddelen af sassafras æteriske olie . Strukturel lighed tillader syntesen af MDA , MDMA og andre amfetaminer, der indeholder en methylendioxyphenylgruppe fra safrol. Mange metoder er reduceret til at opnå halogenerede derivater af safrol (bromsafrol anvendes ofte), som yderligere, i vekselvirkning med methylamin (til syntese af MDMA), danner slutproduktet. På samme måde kan MDA og MDEA opnås [48] :
I Rusland er safrol og isosafrol inkluderet på listen over narkotiske stoffer, psykotrope stoffer og deres prækursorer, hvis cirkulation er forbudt ( liste I ) [50] .
Syntese af amfetaminer kan udføres ved kondensation af benzaldehyd med nitroethan i nærvær af en amin som katalysator, efterfulgt af reduktion (for eksempel ved anvendelse af lithiumaluminiumhydrid ) [54] [55] . Ved syntesen af amfetaminer med substitutioner på phenylgruppen anvendes dens derivater i stedet for benzaldehyd. Således bruges piperonal til syntese af MDA [33] .
I øjeblikket finder amfetaminer og deres analoger ekstremt begrænset anvendelse i medicin. Amfetamin , dextroamfetamin , metamfetamin og methylphenidat (Ritalin) bruges i forskellige lande til behandling af narkolepsi og opmærksomhedsunderskudshyperaktivitet [1] .
De Forenede Nationers Kontor for Narkotika og Kriminalitet (UNODC) anslår , at i 2007 var mellem 230 og 640 tons amfetaminstimulerende midler ( amfetamin , metamfetamin , methcathinon og analoger) og mellem 72 og 137 tons methylendioxyamfetamin ( MDA , MDMA , MDMA ) ulovligt. produceret på verdensplan [56] . Det globale marked for amfetaminstimulerende midler er anslået til $65 milliarder [ 57] . Amfetaminproduktionen er hovedsageligt koncentreret i nærheden af markeder. International handel er hovedsageligt af intraregional karakter, hvilket gør det muligt for produktet at krydse det mindste antal statsgrænser . Samtidig handles amfetaminprækursorer på globalt plan [ 58] . Førende inden for produktion af metamfetamin er Nordamerika (hovedsageligt staterne Californien og Oregon [8] ), mens førstepladsen i produktionen af amfetamin og methylendioxyamfetamin ( MDA , MDMA , MDEA ) tilhører Europa [59] .
Globalt set brugte mellem 15 og 50 millioner mennesker amfetamin mindst én gang i løbet af 2007 , ifølge UNODC -estimater, hvilket er 0,4-1,2 % af den samlede befolkning i alderen 15 til 64 år [60] . I Rusland er denne andel 0,2-0,7 % [61] .
I Rusland er amfetamin den tredje mest populære type stof (efter marihuana og opiater ) [62] .
På grund af det høje potentiale for misbrug kontrolleres amfetaminer og deres analoger af myndighederne. At være i skema I betyder, at brugen af disse stoffer kun er tilladt til videnskabelige eller meget begrænsede medicinske formål med en særlig licens, og de kan ikke sælges til enkeltpersoner, selv på recept. Cirkulation af stoffer fra skema II er tilladt under streng kontrol [63] . Dataene i tabellen er fra 2013 [50] [64] [65] [66] :
Stoffer | Lovlig status | ||
---|---|---|---|
Konventionen om psykotrope stoffer af 1971 | USA | Rusland | |
D,L - amfetamin ( racemisk ) | Liste II | Liste II | Liste I |
Dextroamphetamin ( D- amfetamin) | Liste II | Liste II | Liste I |
Levamphetamin ( L - amfetamin) | Liste II | Liste II | Liste III |
metamfetamin | Liste II | Liste II | Liste I |
Cathinon , methcathinon | Liste I | Liste I | Liste I |
MDA , MDMA , MDEA | Liste I | Liste I | Liste I |
PMA | Liste I | Liste I | Liste I |
DOB , DOM , 3,4,5-TMA | Liste I | Liste I | Liste I |
Methylphenidat | Liste II | Liste II | Liste I |
amfetamin | |
---|---|
Naturlig | |
Enkel | |
3,4-methylendioxymetamfetaminer | |
4-substituerede amfetaminer | |
4-substituerede 2,5-dimethoxyamfetaminer | |
2-amino-5-aryloxazoliner | |
Andet |