Tabletter

Tabletter ( lat.  Tabulettae ) er en fast doseringsform opnået ved presning af pulvere og granulat indeholdende et eller flere medicinske stoffer med eller uden hjælpestoffer eller opnået ved støbning af specielle masser.

Beskrivelse og udseende

Ifølge forskellige farmakopéer forstås tabletter som en fast doseringsform indeholdende et eller flere aktive stoffer med eller uden tilsætning af hjælpestoffer .[1] [2] [3] [4] [5] . Det vigtigste kendetegn ved farmakopéer fra andre doseringsformer er metoden til deres fremstilling ved presning [5] eller andre metoder ( støbning )[4] , ekstrudering [2] og lyofilisering [3] ). Tabletter kan variere i størrelse, form, vægt, hårdhed, tykkelse og forbrugerkvaliteter afhængigt af deres påtænkte anvendelse og fremstillingsmetode [6] .

Hovedformen af ​​tabletter er lige runde cylindere [7] med flade eller bikonvekse overflader [8] , som primært er beregnet til oral administration [6] . Flade overflader på pressede hårde tabletter kan affases for at give doseringsformen yderligere styrke [7] . Blandt bikonvekse overflader skelnes simple og sammensatte buler, hvoraf sidstnævnte ikke har form som en afkortet kugle [7] . Sammensatte bikonvekse overflader forhindrer erosion ved kanterne af tabletterne, men en sådan produktion fører til accelereret udstyrsslid på grund af den ujævne fordeling af spændinger under presseprocessen [7] .

Andre geometriske former af tabletter er opdelt i "specielle", som omfatter en oval, trekant, firkant eller kapsler, og "eksotiske", der indeholder figurer med hjørner vendt mod midten af ​​tabletten (f.eks. stjerner, hjerter eller dyrefigurer) [ 7] . Blandt de "særlige" former er de mest almindelige kapsler, modificerede kapsler og ovaler, da sådanne tabletter har et relativt stort volumen sammenlignet med runde [7] . At give en tablet en unik form ses af producenterne som en måde at forbedre genkendelsen af ​​stoffet på, hvilket burde føre til at understøtte efterspørgslen efter disse produkter [7] .

For at skelne nogle tabletter fra andre, kan forskellige markeringer påføres dem, lavet ved gravering eller tryk [9] . Gravering udføres ved prægning , hvor der kan opnås symboler både konvekse og forsænkede i materialet på tabletten [9] . I dette tilfælde kan selve markeringerne være producentens logoer , digitale eller alfabetiske betegnelser [10] . Hver type mærkning er udviklet på en sådan måde, at det udelukker udseendet af skarpe hjørner på overfladen af ​​den færdige tablet [10] .

Da doseringsregimer for det samme lægemiddel kan variere hos forskellige patienter, er nogle tabletter forsynet med risici for bekvemmeligheden ved at opdele dem i flere dele [11] . Den mest almindelige type ridser er en diametral linje, der deler tabletten i to lige store dele [11] . Udførelsen af ​​selve risiciene kan også variere - den såkaldte "europæiske risiko" har form af en direkte fordybning påført uden at tage højde for tabletoverfladens konveksitet, hvilket gør det lettere for patienten selvstændigt at opdele doseringsformen i to lige store dele [12] . Blandt andre typer risici er "udstikkende risici" blevet udbredt, som i modsætning til de "europæiske" har en konstant dybde over hele den konvekse overflade [11] , samt "ufuldstændige" og "korte" risici, der ikke nå midten eller kanterne af tabletten, henholdsvis [12] .

Sammensætning

Aktive ingredienser

Ligesom andre doseringsformer består tabletter af den aktive ingrediens , som er den aktive ingrediens i det færdige produkt, og hjælpestoffer., som tilsættes det aktive stof til forskellige formål [6] . I nogle tilfælde kan tabletter udelukkende bestå af aktive ingredienser uden tilsætning af hjælpestof [8] . Udviklingen af ​​sammensætningen af ​​en tablet begynder altid med valget af dosis af det aktive stof, som skal give den terapeutiske effekt, som producenten har erklæret [13] . Valget af dosering foretages inden for grænserne mellem den sikre start- og den maksimalt tolererede dosis af det aktive stof [14] .

Grundlæggende er der to typer aktive stoffer, der kan indføres i tabletten: uopløselige kemiske forbindelser beregnet til at give en lokal terapeutisk effekt i mave-tarmkanalen , og opløselige stoffer, der har en terapeutisk virkning efter absorption af det opløste aktive stof i systemisk cirkulation [15] . Den første type stoffer omfatter syreneutraliserende midler og sorbenter , på grund af de særlige forhold ved virkningsmekanismen, hvor der lægges særlig vægt på sammensætningen af ​​tabletter med deres indhold for at sikre let dispergerbarhed med produktion af et stort antal partikler af det aktive stof med et højt overfladeareal [16] . Disse krav er forårsaget af behovet for at dække det maksimalt mulige område i mave-tarmkanalen med lægemidlet for at sikre en terapeutisk effekt [16] .

I tilfælde af opløselige stoffer er den største opmærksomhed ved fremstilling af tabletter givet på at sikre maksimal absorption i et bestemt målområde [16] . På grund af behovet for at opretholde den maksimalt mulige opbevaringstid og effektiv kompression uden at miste lægemidlets terapeutiske virkning, kan det aktive stof desuden indføres i tabletten i form af salte eller visse krystallinske former [16] . Samtidig kendes adskillige tilfælde af manifestation af polymorfi af aktive stoffer, som ændrer den terapeutiske virkning af det aktive stof og kan forekomme direkte i processen med at fremstille tabletter [16] .

Afhængig af alle disse forhold foretages valget af produktionsteknologi og hjælpestoffer, som skal sikre den deklarerede biotilgængelighed af det aktive stof og den terapeutiske effekt af hele tabletten [17] . Eksempler på uforligelighed mellem aktive stoffer og hjælpestoffer er yderst sjældne [17] .

Hjælpestoffer

Hjælpestoffer i farmaceutisk produktion bør være biologisk harmløse og biokompatible med kropsvæv, samt ikke have en toksisk og allergifremkaldende effekt [18] . Individuelle hjælpestoffer i sammensætningen af ​​tabletter, især i tilfælde, hvor en lav dosis af aktive ingredienser anvendes, kan have en væsentlig indflydelse på opløseligheden og biotilgængeligheden af ​​den færdige doseringsform [19] . Afhængigt af hjælpestoffernes funktion i tablettens struktur, er de opdelt i to store grupper: dem, der påvirker tabletternes kompressibilitet (fortyndingsmidler, bindemidler, glidemidler, smøremidler og anti-adhæsionsstoffer) og påvirker de farmaceutiske egenskaber af tabletten. lægemiddel, dets fysiske og kemiske stabilitet samt forbedring af dets forbrugeregenskaber (bagemidler, farvestoffer , smagsstoffer og andre komponenter) [19] .

Fortyndingsmidler eller fyldstoffer indføres i sammensætningen af ​​tabletter for at give dem den nødvendige masse i tilfælde af en lav dosis af det aktive stof [20] . Ofte er fortyndingsmidler ikke inerte hjælpestoffer, men påvirker i høj grad biotilgængeligheden og stabiliteten af ​​den færdige doseringsform [19] . Et af hovedproblemerne ved brugen af ​​stoffer fra denne gruppe er den høje evne til at holde på fugt, hvorfor brugen af ​​hydrater udføres med forsigtighed [21] . En vigtig indikator for fortyndingsmidler er mængden af ​​kohæsion af disse stoffer - hvis størrelsen af ​​tabletten ikke har stor betydning, foretrækkes fyldstoffer, der giver effektiv kohæsion til den laveste pris [19] . Ideelt set bør fortyndingsmidlet være modstandsdygtigt over for kompressionsprocessen og give god tabletstyrke og let desintegrering [22] . De mest almindelige fortyndingsmidler i tabletindustrien er forskellige former for laktose , som giver det komprimerede materiale forskellige mekaniske egenskaber [22] [23] . Andre fortyndingsmidler omfatter stivelse (hvis brugen er blevet begrænset på grund af dens manglende evne til at give materialet gode flydeegenskaber og lav komprimerbarhed), mikrokrystallinsk cellulose , calciumhydrogenphosphat , mannitol (anvendes til fremstilling af tyggetabletter) [24] , som f.eks. samt andre polysaccharider [25] .

Bindemidler bruges i tabletter til at binde partikler af aktive og hjælpestoffer sammen, for at opnå granulat med en vis række af partikelstørrelser, for at sikre god flydeevne og komprimerbarhed af materialet [26] samt for at opnå ensartet dosering [27] . Ved tørgranulering og direkte kompressionsprocesser kan bindemidler tilsættes i form af tørre pulvere for at danne en matrix, der vil omfatte det aktive stof, mens forbindelserne i denne gruppe ved vådgranulering er foropløst i væsker (normalt vand eller ethanol) ), og sprøjtes derefter på en pulverblanding indeholdende det aktive stof [26] . Nogle fortyndingsmidler (såsom mikrokrystallinsk cellulose) kan samtidig fungere som disse stoffer, men bindemidler bruges hovedsageligt som separate komponenter [26] . Siden begyndelsen af ​​2000'erne har de dominerende bindemidler anvendt i fremstillingen af ​​tabletter været polyvinylpyrrolidon , som har en lav viskositet selv ved et indhold på op til 20 vægt-% af den færdige form [26] , og hydroxypropylmethylcellulose , som i høj grad letter plastisk deformation af tabletter under kompression [28] . Disse to stoffer har stort set erstattet andre bindemidler, som tidligere blev brugt gelatine , saccharose , sukkersirup , stivelse og gummi arabicum [28] .

For at øge effektiviteten af ​​presningen kan glidemidler (stoffer, der fremmer glidning), smøremidler og anti-adhæsionsstoffer indføres i sammensætningen af ​​tabletter [29] . Disse stoffer bidrager henholdsvis til at forbedre materialets flydeevne, reducere dets friktion med matrixens vægge og forhindre massen i at klæbe til stansernes arbejdsflade [29] . Glidemidler bruges både til direkte kompression, hvor de reducerer risikoen for afbrydelse af tabletpressen, og til granulatpresning, der forhindrer knusning af individuelle granulat og udjævner deres hjørner [30] på grund af dannelsen af ​​et specielt tyndt lag på deres overflade [28] . Som repræsentanter for denne gruppe af hjælpestoffer bruges kolloid siliciumdioxid , talkum og stivelse hovedsageligt [28] . Brugen af ​​glidemidler er især relevant på højhastighedsudstyr med kraftig vibration, hvor en kontinuerlig materialestrøm fra læsseanordningen er vigtig [30] . For at modvirke friktion mellem overflader anvendes faste stoffer, der danner polymolekylære lag på metaloverflader, såsom magnesiumstearat , stearinsyre og andre fedtsyrer , samt forbindelser, der danner flydende smøremiddellag ( vaseline og hydrogenerede vegetabilske olier ) [31] . Det mest effektive smøremiddel ved fremstilling af tabletter er magnesiumstearat, som er i stand til at reducere tablettens udstødningskraft fra matrixen med 70 % og selve doseringsformens rivestyrke [31] . Indholdet af smøremidler i sammensætningen af ​​tabletter, i henhold til normerne for farmakopéer, bør ikke overstige 1% af den samlede masse af den færdige form [32] . En del af glidemidlerne og smøremidlerne er også med til at modvirke, at materialet klæber til stanserne [33] . Alle stoffer i disse grupper indføres i materialets sammensætning umiddelbart før presning på et særligt trin kaldet støvning [28] .

Disintegratorer eller disintegreringsmidler tjener til at lette opløsningen af ​​tabletter til individuelle partikler efter indføringen af ​​doseringsformen i mave-tarmkanalen [28] . Denne gruppe af forbindelser kan spille en væsentlig rolle i at forbedre biotilgængeligheden af ​​det aktive stof [28] . Essensen af ​​deres handling ligger i det faktum, at når de kommer i kontakt med vand, bidrager de til ødelæggelsen af ​​tablettens komprimerede struktur og spredningen af ​​dens indhold i det ydre miljø [28] . En lignende effekt kan opnås på grund af kvældning af polymere disintegrerende molekyler (tværbundet polyvinylpyrrolidon, croscarmellose , alginater og andre polysaccharider), gasdannelse som følge af kemiske reaktioner (faste organiske syrer i kombination med karbonater ) og forøgelse af fugtigheden og vand tablettens permeabilitet ( overfladeaktive stoffer ) [34] . Afhængigt af sammensætningen af ​​præparatet kan nogle tabletter indeholdende en stor mængde mikrokrystallinsk cellulose let desintegreres uden tilsætning af yderligere desintegreringsmiddel [28] . Tidligere var der bekymring for, at knusestyrken af ​​færdige tabletter ikke skulle overstige 70-80 N på grund af sandsynligheden for at overskride desintegrationstidsstandarderne, men med fremkomsten af ​​nye desintegreringsmidler er dette tal blevet øget til 300 N , og disse stoffer er i sig selv blevet kaldt "superdisintegreringsmidler" [28] .

Farvestoffer kan også indføres i sammensætningen af ​​tabletter, som tilsættes til denne doseringsform til forskellige formål [35] . Den første af disse kan være behovet for yderligere identifikation af tabletter af forbrugeren for at undgå overdosering af produkter med et lignende udseende [35] . Det undgår også forvirring under fremstillingsprocessen og forbedrer den samlede æstetik og markedsværdi af den færdige doseringsform [35] . Selve farvestofferne kan både indføres i selve massens sammensætning og påføres separat i sammensætningen af ​​en speciel skal på allerede komprimerede tabletter [36] . Tilsvarende kan smagsstoffer og sødestoffer tilsættes til sammensætningen af ​​tabletter, hvis formål er at maskere den ubehagelige smag af det aktive stof [37] . Andre hjælpestoffer bruges hovedsageligt til at modificere frigivelsen af ​​det aktive stof fra tabletten [13] . Tabletter klassificeres afhængigt af administrationsvejen, tilstedeværelsen af ​​skallen, fremstillingsmetoden, påføringsmetoden, arten af ​​frigivelsen af ​​det aktive stof [5] .

Historie

Den første viden, videnskaben kender til, om menneskehedens brug af visse faste pressede doseringsformer til dosering af det aktive stof er præsenteret i Ebers Papyrus (ca. 1550 f.Kr.), som beskriver en metode til fremstilling af piller [38] . Ud over det gamle Ægypten var denne doseringsform også kendt i Mesopotamien , og blev derefter udbredt i oldtiden i Grækenland og Rom , hvor det første apparat til dens produktion blev opfundet [39] . Selve udtrykket "tablet" ( lat.  tabella ) for at henvise til en doseringsform blev først brugt i 1608 af Jean de Renu , som brugte det til at navngive sugetabletteropnået som et resultat af at trykke på [40] . Men indtil det 19. århundrede forblev den mest almindelige faste orale doseringsform piller, som forårsagede problemer ved indtagelse og ikke var stabile på grund af brugen af ​​flydende klæbemidler under deres fremstilling [40] .

Den britiske ingeniør William Brockedon betragtes som skaberen af ​​tablets i moderne forstand ., som for helt at opgive introduktionen af ​​flydende klæbemidler besluttede at anvende kompression ved dannelse af doseringsformen [40] . Den 8. december 1843 registrerede Brockedon et britisk patent nr. 9977 Shaping Pills, Lozenges and Black Lead by Pressure in Dies [41] , hvori han beskrev en metode til at opnå "pressede piller" ( eng. compressed pill ) ved at klemme masse placeret i matrixen med et slag , som blev slået med en hammer [42] . Ifølge Brockedons biograf Liz Wilkinson, at dømme efter strukturen af ​​dokumentet, var den vigtigste del af dette patent for opfinderen ikke doseringsformer, men at få en kunstig plumbago, som britiske kunstnere stod over for på det tidspunkt [43] . Ikke desto mindre, i 1844, blev teksten til Brockedon-patentet og prøver af kaliumbicarbonat -tabletter opnået fra det anonymt leveret til redaktionen af ​​The Pharmaceutical Journal .  og fik positiv feedback fra hende [44] . Men på det tidspunkt vakte denne opfindelse ikke alvorlig opsigt omkring sig selv [44] [41] , men Brockedon formåede alligevel at etablere en lille produktion i Storbritannien [45] .

Fremdriften til udviklingen af ​​teknologi til en ny doseringsform blev givet ved starten af ​​eksportleverancer af "komprimerede piller" af Brokedon [45] . Allerede i 1860 var tabletterne blevet udbredt i USA [46] , men der er tegn på, at selve leverancerne blev organiseret i tidligere år efter anmodning fra Commodore Matthew Perry , som stiftede bekendtskab med tabletterne i London og havde til hensigt at tage dem på sin ekspedition til Japans kyster [41 ] [45] . I 1864 etablerede Jacob Danton sin egen produktion af "komprimerede piller" i Philadelphia ved hjælp af en håndholdt maskine svarende til Brockedon-apparatet, som han patenterede i 1876 [41] .

I 1872, i det tyske imperium , foreslog professor Isidore Rosenthal en erstatning for den manuelle Brokedon-anordning, som bestod i at bruge en skruepresse til fremstilling af tabletter [47] . Også i 1872 i USA introducerede Thomas Young den første halvautomatiske maskine, som bestod af en matrix og to koaksiale stanser, hvoraf den øverste blev sænket under presningen ved hjælp af en excentriker , og den nederste skubbede ud dannet tablet fra matrixen i slutningen af ​​processen [48] . I 1874, også i USA, bestilte Joseph McFerran Wyeth Company til at designe en fuldautomatisk roterende tabletpresse ., som ikke krævede manuel fyldning af matrixen med tabletteringsmasse [49] . I MacFerran-apparatet blev der brugt et cirkulært arrangement af stanser, ind i matrixen af ​​den ene, hvoraf materialet, der skulle tabletteres, før presning blev ført gennem læsseskruen [49] . Nye typer apparater markerede begyndelsen på den tysk-nordamerikanske kamp om lederskab i produktionen af ​​tablets, som varede indtil begyndelsen af ​​det 20. århundrede [50] . Denne konkurrence tog form af en konkurrence blandt ingeniører, for hvem spørgsmålene om at organisere masseproduktionen af ​​en ny doseringsform i industriel skala var i første omgang, og deres kvalitetsindikatorer var kun sekundære parametre [50] . Det var på dette tidspunkt i 1878, at i stedet for "komprimerede piller" blev den nye doseringsform først kaldt "tabletter" ( engelsk  tabletter ) - dette navn optrådte på produkterne fra Burroughs Wellcome & Company og blev senere tildelt alle lignende produkter fra andre virksomheder [43] .

Også i 1878 foreslog Robert Fuller en alternativ metode til fremstilling af tabletter [51] , hvor man i stedet for at presse en tør masse indeholdende det aktive stof fordelte et pasta-lignende materiale i forberedte former, hvorfra man efter tørring, færdiglavede tabletter blev presset ud [52] . Som hjælpestoffer i denne proces blev der brugt vand eller ethanol , hvor det aktive stof blandet med laktose [52] eller andre fyldstoffer [51] blev fortyndet til den ønskede konsistens . Sådanne tabletter kaldes " trituration ".» [51] , og senere fundet anvendelse for aktive stoffer, hvor brugen af ​​presning var uacceptabel [53] .

I 1884 skabte den tyske professor Paul Unna en speciel keratincoating til tabletter, der gjorde det muligt for dem at opløses i tyndtarmens miljø , hvilket var det første eksempel på en tablet med modificeret frigivelse [54] . Det lykkedes Unna at organisere en pilotproduktion i apotekerne hos Oskar Troplovitz(i fremtiden ejeren af ​​Beiersdorf- virksomheden ), men på grund af teknologiens kompleksitet og små mængder blev disse produkter hurtigt tvunget ud af markedet [55] . Siden 1891 begyndte Fritz Kilian forsøg på at overtrække tabletter med en skal, som på det tidspunkt blev forsøgt påført under selve presningen, men som i tilfældet med de første enteriske tabletter, gav denne metode ikke acceptable resultater i lang tid. tid [56] . I 1895 blev den første kontinuerlige tabletpresse skabt i USA af Crown , hvilket markerede begyndelsen på overgangen i den første tredjedel af det 20. århundrede fra farmaceutisk produktion af tabletter til industriel [57] . For at øge rentabiliteten af ​​processen blev McFerran-pressen i begyndelsen af ​​1900-tallet modificeret - den omfattede en elektrisk motor og yderligere stødabsorberende enheder , som gjorde det muligt at reducere tablets glid under presning og øge enhedens produktivitet [58] .

Trods al den teknologiske udvikling op til Anden Verdenskrig var tabletter ikke den dominerende faste doseringsform - apotekernes præference var stadig givet til piller, og der var en fordom om, at tabletter var "et af de onder, som lovlige apoteker lider under" og snart deres popularitet bliver til intet [59] . I denne henseende dukkede den første artikel om tabletter op i British Pharmacopoeia .i 1885, og først i 1945 omfattede den tre nye artikler om doseringen af ​​det aktive stof i denne doseringsform [59] . Det var først i begyndelsen af ​​1950'erne, i kølvandet på den farmaceutiske industris fremgang [55] , at piller begyndte at erstatte disse traditionelle former fremstillet på apotekerne. På dette tidspunkt blev det videnskabelige studie af tabletteknologi startet, banebrydende af den amerikanske forsker Takeru Higuchi ., hvis forskning i tabletkompressionsprocessens fysik i høj grad har udvidet kapaciteten hos udviklerne af denne doseringsform og udstyrsproducenter [54] [60] [61] . Også i 1950'erne blev produktionen af ​​tabletter til oral brug lanceret, ikke kun med normal frigivelse, men også med modificerede, samt tabletter med andre indgivelsesveje [54] . Sideløbende hermed skete der en yderligere optimering af udstyr til tablettering og bringe processen til standarderne for Good Manufacturing Practice , der dukkede op i slutningen af ​​1960'erne , hvilket gjorde det muligt at øge produktiviteten af ​​tabletter og sikre deres rette kvalitet [60 ] . Som et resultat af disse transformationer begyndte tabletter i begyndelsen af ​​det 21. århundrede at optage fra 35 til 40% af verdens farmaceutiske marked [62] [38] , og antallet af artikler om lægemidler i denne doseringsform i det britiske Alene farmakopéen i 2000 oversteg 300 stykker [61] .

Kvalitetsindikatorer

Efter fremstillingen underkastes tabletterne en række tests, der er specifikke for denne doseringsform, hvor udførelsesmetoderne og de tilladte værdier af resultaterne er fastlagt i virksomhedens relevante generelle farmakopémonografier og farmakopéartikler. [63] . Den første af kontroltestene på pressestadiet er en ekstern undersøgelse af de færdige tabletter, som evaluerer deres form og farve, fraværet af mekaniske urenheder og indeslutninger, samt glatheden og integriteten af ​​den ydre overflade [64] [65 ] . De vigtigste problemer, der er identificeret på dette stadium, omfatter delaminering [66] , klæbrighed [67] , forurening af maskinolie fra udstansninger [68] , tabletafhugning og -spaltning [68] og dobbeltmærkning [69] . Her udføres også målinger af tablettens geometriske parametre, som skal svare til dem, som er angivet af producenten i den forskriftsmæssige dokumentation [70] .

Ud over udseendet, efter presse- og overtræksstadiet, udføres bestemmelsen af ​​masseens ensartethed af de opnåede tabletter, hvor massen af ​​20 eller 10 udvalgte tabletter måles, afhængigt af kravene i de originale farmakopéer [ 70] [71] . Afvigelser fra 5 til 10 procent af den regulerede gennemsnitlige tabletvægt er tilladt, og værdien af ​​den tilladte afvigelse falder med stigende tabletvægt [71] . Ved kontinuerlig tabletproduktion udføres styringen af ​​automatiske enheder på produktionslinjen [70] .

Også under produktionen udvælges tabletter for at bestemme knusestyrken [63] . Denne indikator har ikke etablerede parametre i farmakopéer og kan variere for forskellige tabletter afhængigt af deres anvendelsesmetode: for eksempel bør sugetabletter være holdbare for at forlænge tiden for lægemiddeladministration, og orale dispergerbare tabletter skal tværtimod være relativt blød for at sikre øjeblikkelig frigivelse af det aktive stof [72] . Minimumsstyrken for standardtabletter til oral administration anses for at være værdier over 90 N; hvis det er nødvendigt at overtrække tabletterne med en skal, skal deres styrke være mindst 120 N [63] .

En anden indikator, der evaluerer tabletstyrken, er sprødhed [72] . Dette kriterium evalueres ved en test, hvor tabletter anbringes i en standardiseret syntetisk polymer skovltromle [73] . Denne tromle roterer i en lodret position med en konstant hastighed i den tid, der er specificeret af standarden på en specialiseret enhed [73] , hvorefter vægten af ​​tabletterne sammenlignes før og efter testen [72] . Tilladt er tab af masse som følge af test ikke mere end 1 % [72] . Denne parameter er vigtig for at vurdere styrken af ​​tabletter, før de overtrækkes, men allerede overtrukne tabletter udsættes ikke for denne test igen [74] . Den høje knusestyrke resulterer i lav tabletsprødhed [75] .

For at evaluere implementeringen af ​​tabletter med deres egenskaber som en doseringsform, udføres tests for desintegration, opløsning og doseringsnøjagtighed [63] . I slutningen af ​​1800-tallet blev absorptionen af ​​tabletter og piller opfattet som værende direkte afhængig af opløsningen af ​​deres aktive stoffer i et vandigt medium, og først i begyndelsen af ​​1930'erne begyndte de første forsøg at etablere en sammenhæng mellem in vitro og in vivo [76] . Disse undersøgelser førte til udviklingen af ​​tabletdisintegrationstesten i 1950'erne, som blev inkluderet i den 15. udgave af USP., hvorefter det blev inkluderet i andre farmakopéer [76] . I denne test placeres tabletter i en cylindrisk kurv indeholdende tre eller seks celler (en for hver tablet) med en trådnetbund for at fjerne disintegrerede tabletpartikler [75] . Kurven, der er forberedt til testen, nedsænkes lodret og løftes med jævne mellemrum i et medium opvarmet til 37°C, som kan være renset vand, 0,1 M saltsyreopløsning , bufferopløsninger [75] eller mavesaft [77] . Under testen udsættes tabletterne for væsker og opdeles i separate fragmenter, der gradvist forlader cellerne - slutningen af ​​testen er det øjeblik, hvor hele tabletten helt har forladt cellen, der er tildelt den. Uovertrukne tabletter i henhold til kravene i farmakopéerne bør desintegreres inden for højst 15 minutter efter denne test, filmovertrukne tabletter - inden for 30 minutter i vand [75] . Enterisk tabletter er testet i sure og alkaliske miljøer [78] og bør ikke desintegreres inden for 2 timer i sur opløsning [75] . Andre typer tabletter har forskellige standardværdier for tiden til at bestå desintegrationstesten, beskrevet i de relevante farmakopéartikler [79] . Siden begyndelsen af ​​1980'erne har desintegrationstesten fået et alternativ i form af tabletopløsningstesten, da det er blevet almindeligt accepteret blandt farmaceuter, at disintegration ikke er direkte relateret til in vivo absorption [80] . Senere blev praksis med at måle nedbrydningen af ​​tabletter genoptaget, da tilfælde af afhængighed af opløsning af tabletter af nedbrydningstiden blev identificeret [80] .

Selve opløsningstesten er beregnet til at bestemme mængden af ​​lægemiddel, der skal frigives til opløsningsmediet inden for en specificeret tid [81] . Tablettens opløsningshastighed anses for at være en af ​​de mest betydningsfulde ved vurdering af kvaliteten af ​​færdige tabletter [81] [75] . Ud over desintegrationstesten udføres den ved 37°C i specielle isolerede beholdere fyldt med et afluftet medium [75] , som kan være renset vand, bufferopløsninger, 0,1 M saltsyreopløsning [71] . Overfladeaktive stoffer og enzymer kan tilsættes medier for at sikre opløsning af dårligt opløselige stoffer [82] . Der er syv forskellige typer kamre til opløsningstestning, som vælges afhængigt af den færdige doseringsforms fysisk-kemiske egenskaber [83] . Disse omfatter enheder:

Alle syv typer anordninger er præsenteret i USP, men nogle af dem er ikke genkendt i andre farmakopéer (f.eks. er "gyngecylinder"-anordningen ikke tilladt i den japanske farmakopé ) [88] . Testtiden kan variere fra 30 minutter til 2 timer afhængigt af typen af ​​tablet, der testes, og normerne for den farmakopé, der regulerer testen [71] . Generelt anses en tablet for at have bestået testen, hvis mængden af ​​det aktive stof, der er gået i opløsning på standardtidspunktet, er mindst 75 % (ifølge Den Russiske Føderations statsfarmakopé ) [89] eller 85 % (ifølge US Pharmacopoeia og European Pharmacopoeia , samt harmoniseretdokumenter med dem) fra den værdi, der er angivet af producenten [71] . For tabletter med forlænget frigivelse udføres testen for at bekræfte overensstemmelse med lægemidlets opløsningsprofil over tid over flere intervaller [71] . I tilfælde af enteriske tabletter udføres testen i to trin, sure og alkaliske (buffer) medier [90] . For en foreløbig vurdering af bioækvivalensen af ​​generika til de originale lægemidler til tabletter kan der udføres en sammenlignende opløsningskinetiktest, hvor lighedsfaktoren for det reproducerede lægemiddel bestemmes, som bør ligge i området fra 50 til 100 % [91] .

Dosisensartethed bestemmes ved at måle indholdet af det aktive stof i ti tilfældigt udvalgte tabletter fra en batch [71] . Standardafvigelsen af ​​den faktiske dosis af tabletten fra den, som producenten har angivet, bør ikke overstige 6 %, og indholdet af det aktive stof skal svare til standarden inden for 15 % [70] . I tilfælde af påvisning af tilfælde, der ikke opfylder standarderne, er det producerede parti af tabletter genstand for afvisning [92] .

Noter

  1. ↑ Den japanske farmakopé (XVII udgave) Engelsk version Forord  . Agenturet for lægemidler og medicinsk udstyr(1. april 2016). Arkiveret fra originalen den 19. juni 2018.
  2. ↑ 1 2 Revision af Monograph on Tablets (Endelig tekst til tilføjelse til The International Pharmacopoeia  ) . Verdenssundhedsorganisationen (1. marts 2011). Arkiveret fra originalen den 19. februar 2018.
  3. ↑ 1 2 EP, 2018 , s. 4790.
  4. ↑ 1 2 Tabletter // United States Pharmacopeia and National Formulary 2019 : [ eng. ]  / United States Pharmacopeial Convention. - North Bethesda, MD: United States Pharmacopeial Convention, 2018.
  5. ↑ 1 2 3 GF XIV, 2018 , s. 1939.
  6. ↑ 1 2 3 Ansel, 2010 , s. 225.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Qiu, 2017 , s. 929.
  8. ↑ 1 2 Kedik, 2011 , s. 25.
  9. ↑ 12 Qiu , 2017 , s. 931.
  10. ↑ 12 Qiu , 2017 , s. 932.
  11. ↑ 1 2 3 Qiu, 2017 , s. 933.
  12. ↑ 12 Qiu , 2017 , s. 934.
  13. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , s. 484.
  14. ↑ Mittal, 2017 , s. 47.
  15. ↑ Lieberman, 1989 , s. 88.
  16. ↑ 1 2 3 4 5 Lieberman, 1989 , s. 89.
  17. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 90.
  18. ↑ Kedik, 2011 , s. 88.
  19. ↑ 1 2 3 4 Lieberman, 1989 , s. 93.
  20. ↑ Lieberman, 1989 , s. 94.
  21. ↑ Lieberman, 1989 , s. 96.
  22. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 97.
  23. ↑ Turkoglu, 2006 , s. 485.
  24. ↑ Turkoglu, 2006 , s. 486.
  25. ↑ Lieberman, 1989 , s. 105.
  26. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , s. 487.
  27. ↑ Kedik, 2011 , s. 153.
  28. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Turkoglu, 2006 , s. 488.
  29. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 110.
  30. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 115.
  31. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , s. 489.
  32. ↑ Lieberman, 1989 , s. 112.
  33. ↑ Lieberman, 1989 , s. 114.
  34. ↑ Kedik, 2011 , s. 167.
  35. ↑ 1 2 3 Lieberman, 1989 , s. 116.
  36. ↑ Lieberman, 1989 , s. 117.
  37. ↑ Lieberman, 1989 , s. 120.
  38. ↑ 12 Patel , 2006 , s. 2.
  39. ↑ George Griffenhagen. Apotekerens redskaber : 6. Pillemaskiner : [ eng. ] // Journal of the American Pharmaceutical Association. - Cambridge, MA: Elsevier , 1956. - Vol. 17, nr. 8. - S. 530-533. - doi : 10.1016/S0095-9561(16)34113-5 .
  40. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , s. 810.
  41. ↑ 1 2 3 4 Griffenhagen, 1956 , s. 811.
  42. ↑ Kebler, 1914 , s. 822.
  43. ↑ 12 Wilkinson , 1971 , s. 71.
  44. ↑ 12 Wilkinson , 1971 , s. 69.
  45. ↑ 1 2 3 Kebler, 1914 , s. 824.
  46. ↑ Kebler, 1914 , s. 825.
  47. ↑ González Bueno, 2008 , s. 206.
  48. ↑ Kebler, 1914 , s. 834.
  49. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , s. 833.
  50. ↑ 1 2 Antonio González Bueno. innovation vs. tradition: valget af en europæisk vej mod farmaceutisk industrialisering, 19.-20. århundrede  : [ eng. ]  / Antonio González Bueno, Raúl Rodríguez Nozal // Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia. - Madrid : Real Academia Nacional de Farmacia, 2010. - Vol. 76, nr. 4. - S. 459-478.
  51. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , s. 812.
  52. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , s. 821.
  53. ↑ Lieberman, 1989 , s. 341.
  54. ↑ 1 2 3 William H. Helfand. Udvikling af farmaceutiske orale doseringsformer ]  / William H. Helfand, David L. Cowen // Apotek i historie. - N. Y  .: American Institute of the History of Pharmacy, 1983. - Vol. 25, nr. 1. - S. 3-18.
  55. ↑ 1 2 Kumpugdee-Vollrath, 2011 , s. 5.
  56. ↑ Kumpugdee-Vollrath, 2011 , s. fire.
  57. ↑ González Bueno, 2008 , s. 210.
  58. ↑ González Bueno, 2008 , s. 211.
  59. ↑ 12 Swarbrick , 2007 , s. 3653.
  60. ↑ 1 2 J. Conceição. Teknologiske hjælpestoffer til tabletter: Studie af flow: egenskaber og komprimeringsadfærd: [ eng. ]  / J. Conceição, M. Estanqueiro, MH Amaral … [ et al. ] // American Journal of Medical Sciences and Medicine. - Newark, DE : Science and Education Publishing, 2014. - Vol. 2, nr. 4. - S. 71-76. - doi : 10.12691/ajmsm-2-4-2 .
  61. ↑ 12 Swarbrick , 2007 , s. 3684.
  62. ↑ Augsburger I, 2008 , s. v.
  63. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , s. 493.
  64. ↑ Kedik, 2011 , s. 543.
  65. ↑ Qiu, 2017 , s. 942.
  66. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 37.
  67. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 38.
  68. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 39.
  69. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 40.
  70. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , s. 232.
  71. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , s. 495.
  72. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , s. 233.
  73. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 209.
  74. ↑ Kedik, 2011 , s. 538.
  75. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , s. 494.
  76. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 153.
  77. ↑ Kedik, 2011 , s. 555.
  78. ↑ Kedik, 2011 , s. 554.
  79. ↑ Ansel, 2010 , s. 234.
  80. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 155.
  81. ↑ 12 Ansel , 2010 , s. 235.
  82. ↑ Kedik, 2011 , s. 561.
  83. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 158.
  84. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 161.
  85. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 162.
  86. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 163.
  87. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 164.
  88. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 184.
  89. ↑ GF XIV, 2018 , s. 2177.
  90. ↑ Kedik, 2011 , s. 564.
  91. ↑ Vinod P. Shah. In vitro opløsningsprofilsammenligning—statistik og analyse af lighedsfaktoren, f2  : [ eng. ]  / Vinod P. Shah, Yi Tsong, Pradeep Sathe … [ et al. ] // Farmaceutisk forskning. - N. Y  .: Springer Verlag , 1998. - Vol. 15, nr. 6. - P. 889-896. - doi : 10.1023/A:1011976615750 .
  92. ↑ Kedik, 2011 , s. 565.

Litteratur

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier