Proteasom

Proteasom (fra engelsk  protease  - proteinase og latin  soma  - body) er et multi-proteinkompleks, der ødelægger unødvendige eller defekte proteiner ved hjælp af proteolyse ( en kemisk reaktion , hvor peptidbindinger brydes ) til korte peptider (4-25 aminosyrerester ). Disse peptider kan derefter nedbrydes til individuelle aminosyrer [1] [2] . Proteasomer er til stede i cellerne i eukaryoter , archaea og nogle bakterier . I eukaryote celler findes proteasomer både i kernen og i cytoplasmaet [3] . Nedbrydning af 80-90% af intracellulære proteiner sker med deltagelse af proteasomet [2] . For at et målprotein kan spaltes af proteasomet, skal det mærkes ved at binde et lille ubiquitinprotein til det . Ubiquitin-additionsreaktionen katalyseres af enzymerne ubiquitin-ligaser . Vedhæftning af det første ubiquitin- molekyle til proteinet tjener som et signal for ubiquitin-ligaser til yderligere at vedhæfte ubiquitin-molekyler. Som et resultat er en polyubiquitinkæde knyttet til proteinet, som binder til proteasomet og giver spaltning af målproteinet [1] [2] . Generelt kaldes hele dette system ubiquitin-afhængig proteinnedbrydning [4] .

Proteasomal proteinnedbrydning er vigtig for mange cellulære processer, herunder cellecyklussen , regulering af genekspression og respons på oxidativt stress [5] . I 2004 blev Aaron Ciechanover , Avram Hershko og Irwin Rose tildelt Nobelprisen i kemi "for deres opdagelse af ubiquitin-afhængig proteinnedbrydning" [6] .

Opdagelseshistorie

Før opdagelsen af ​​det ubiquitin -afhængige proteinnedbrydningssystem, blev det antaget, at nedbrydningen af ​​proteiner i cellen hovedsageligt sker på grund af lysosomer . Lysosomer er membranøse organeller med et surt indre indeholdende proteaser . De er i stand til at udnytte eksogene proteiner fanget af cellen under endocytose , proteiner forbundet med membraner og beskadigede organeller [1] [2] . Men i 1977 beviste Alfred Goldberg eksistensen af ​​et ATP -afhængigt proteinnedbrydningssystem i retikulocytter , som mangler lysosomer [7] . Dette antydede, at der er mindst en mere mekanisme til intracellulær proteinspaltning. I 1978 blev det vist , at den tilsvarende protease består af flere typer polypeptidkæder [8] . I undersøgelsen af ​​post-translationelle modifikationer af histoner blev der desuden fundet en uventet kovalent modifikation: tilføjelsen af ​​en C-terminal ubiquitinglycinrest , et lille protein med en ukendt funktion , til lysinsidekæden i histonen [ 9 ] . Det blev fundet, at den tidligere beskrevne ATP-afhængige proteolysefaktor 1 og ubiquitin er det samme protein [10] . Efterfølgende blev det ATP-afhængige proteinkompleks, der er ansvarligt for ubiquitin-medieret proteinnedbrydning, isoleret fra cellelysat og navngivet 26S-proteasomet [11] [12] .

Meget af det tidlige arbejde, der i sidste ende ville føre til opdagelsen af ​​proteasom-proteinnedbrydningssystemet, blev udført i slutningen af ​​1970'erne og begyndelsen af ​​1980'erne i Avram Hershkos laboratorium på Technion , hvor Aaron Ciechanover var en kandidatstuderende. Hershko udviklede de centrale konceptuelle ideer i løbet af et års arbejde i Irving Roses laboratorium , selvom Rose efterfølgende nedtonede sin rolle i opdagelsen [13] . Alle tre delte Nobelprisen i kemi i 2004 for opdagelsen af ​​dette system.

Selvom elektronmikroskopiske data, der indikerer, at strukturen af ​​proteasomet består af flere ringe stablet i en stak, allerede var tilgængelige i midten af ​​1980'erne [14] , var den første struktur af proteasomets kernedel kompileret på basis af røntgendiffraktion data blev først indhentet i 1994 [15] .

Struktur

Komponenterne i proteasomet er ofte navngivet efter deres sedimentationskoefficienter i swedbergs (angivet med bogstavet S). Proteasomet, der er aktivt i proteinfordøjelsen, kaldes 26S proteasomet og består normalt af et 20S kerneproteasom og en eller to 19S (PA700) og 11S regulatoriske partikler, der hæfter til enderne af kernepartiklen. Selvom bindingen af ​​to regulatoriske partikler strengt taget fører til dannelsen af ​​et proteasom med en sedimentationskoefficient på 30S, bruges udtrykket "30S proteasom" praktisk talt ikke i litteraturen, og navnet "26S proteasom" anvendes på begge isoformer . Ud over den regulatoriske 19S-partikel kan 26S-proteasomet også indeholde andre regulatoriske komponenter: PA28α/β (11S REG), PA28γ (REGγ), PA200, PI31 [2] . Nogle proteasomer indeholder en anden regulatorisk partikel, 11S. Den interagerer med 20S-partiklen på samme måde som 19S og kan deltage i nedbrydningen af ​​fremmede proteiner, for eksempel dem, der syntetiseres under en virusinfektion [16] .

Størrelsen af ​​proteasomet er relativt evolutionært stabil og er 150 gange 115 ångstrøm . Det indre hulrum har en maksimal bredde på 53 ångstrøm, men proteasomindgangen kan være så lille som 13 ångstrøm, hvilket indikerer, at proteinet skal være specifikt [17] denatureret [18] for at komme ind i proteasomet .

20S partikel

20S-partiklerne af de prokaryote og eukaryote proteasomer har en fundamentalt identisk kvaternær struktur og består af 28 underenheder organiseret i fire syvleddede ringe stablet oven på hinanden [2] . Imidlertid afhænger diversiteten af ​​proteasomunderenheder af den særlige organisme: diversiteten af ​​underenheder er højere i flercellede organismer sammenlignet med encellede organismer og i eukaryoter sammenlignet med prokaryoter. Prokaryoternes proteasomer består af 14 kopier af identiske α-underenheder, der danner de ydre ringe, og 14 kopier af identiske β-underenheder, der danner de indre ringe. I det eukaryote proteasom er alle syv underenheder af den samme ring forskellige i struktur, det vil sige, at proteasomet består af to kopier af syv forskellige α-underenheder og to kopier af syv forskellige β-underenheder. På trods af små forskelle, hvad angår rumlig struktur, er α- og β-underenhederne ikke desto mindre meget ens. α-underenheder er ansvarlige for at binde regulatoriske partikler til 20S-proteasomet, og deres N-terminale regioner dækker indgangen til proteasomhulrummet, hvilket udelukker ukontrolleret proteolyse [19] . β-underenheder har proteasecentre og er katalytiske komponenter i proteasomet. I archaea , for eksempel i Thermoplasma acidophilum , er alle β-underenheder ens, så proteasomet indeholder 14 identiske proteasecentre. I pattedyrproteasomer er kun β1- , β2- og β5-underenheder katalytisk aktive, og alle disse underenheder har forskellige substratspecificiteter (henholdsvis peptidyl-glutamyl-hydrolyserende, trypsin -lignende og chymotrypsin -lignende ) [20] . I hæmatopoietiske celler , under påvirkning af pro-inflammatoriske signaler, såsom cytokininterferon y , kan alternative former for β-underenheder udtrykkes , som er betegnet β1i, β2i og β5i. Proteasomet, der indeholder disse alternative β-underenheder, kaldes immunproteasomet, og dets substratspecificitet er noget anderledes end det normale proteasoms [18] . I midten af ​​2010'erne blev usædvanlige proteasomer, der manglede α3-kerneunderenheden, identificeret i humane celler [21] . I disse proteasomer (også kendt som α4-α4-proteasomer) indeholder 20S-kernen α4-underenheden i stedet for α3. Alternative α4-α4-proteasomer er også blevet identificeret i gær [22] . Selvom funktionerne af denne proteasom-isoform er ukendte, er celler, der udtrykker dem, karakteriseret ved øget modstand mod den toksiske virkning af metalioner , såsom cadmium [21] [23] .

19S regulatorisk partikel

I eukaryoter består 19S-partiklen af ​​19 individuelle proteinmolekyler, der danner en 9-underenhedsbase, der interagerer direkte med α-ringen af ​​20S-kernepartiklen, og en "hætte" på 10 underenheder. Seks af de ni baseproteiner er ATPaser fra AAA - familien , deres homologer findes i archaea og kaldes PAN (fra engelsk. Proteasom-Activating Nucleotidase  - nucleotidase, der aktiverer proteasomet) [24] . Interaktionen mellem 19S- og 20S-partikler kræver, at underenheder af 19S-partiklen med ATPase-aktivitet associeres med ATP, og ATP-hydrolyse er nødvendig for den proteasomale nedbrydning af foldede og ubiquitinerede proteiner. Strengt taget er ATP- hydrolyse kun nødvendig for proteindenaturering , men ATP-binding i sig selv kan lette andre trin i proteinnedbrydning (f.eks. komplekssamling, portåbning, translokation og proteolyse) [25] [26] . Derudover bidrager bindingen af ​​ATP til ATPaser selv til den hurtige nedbrydning af udfoldede proteiner. Selvom det absolutte behov for ATP kun er blevet vist for ødelæggelsen af ​​proteinets rumlige struktur, er muligheden for, at ATP-hydrolyse er nødvendig for konjugering af forskellige stadier af proteinnedbrydning, ikke fuldstændig udelukket [26] [27] .  

I 2012 præsenterede to forskergrupper uafhængigt af hinanden den molekylære struktur af 26S-proteasomet opnået ved hjælp af enkeltpartikelelektronmikroskopi [28] [29] . Senere blev en atommodel af proteasomet konstrueret ved hjælp af kryoelektronmikroskopi . I midten af ​​19S partiklen, ikke langt fra 20S partiklen, er der AAA ATPaser, der danner en heterohexamer ring (Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5). Denne ring er en trimer af Rpt1 /Rpt2, Rpt6/Rpt3 og Rpt4/Rpt5 dimerer. ATPaser dimeriserer ved hjælp af deres N-terminale spiralformede spoler , der stikker ud fra den hexameriske ring . To regulatoriske proteiner Rpn1 og Rpn2, der mangler ATPase-aktivitet, binder til enderne af henholdsvis Rpt1/2- og Rpt6/3-dimererne. Ubiquitin-receptoren Rpn13 binder til Rpn2. Låget dækker halvdelen af ​​AAA-ATPase-hexameren (Rpt6/Rpt3/Rpt4) og interagerer direkte med 20S-partiklen via Rpn6 og i mindre grad Rpn5. Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 og Rpn12 underenhederne, som er strukturelt beslægtede med hinanden, såvel som til underenhederne af COP9 og eIF3 komplekserne , kombineres til en hesteskoformet struktur, der indeholder Rpn8/ Rpn11 heterodimer. Rpn11-underenheden, som er et deubiquitinerende enzym, er placeret nær det indre hulrum af den hexameriske ring af AAA-ATPases, som er ideel til at fjerne ubiquitinrester lige før translokation af nedbrydelige proteiner til 20S-partiklen. Den anden af ​​de i øjeblikket kendte ubiquitin -receptorer , Rpn10, er placeret i periferien af ​​operculum, ved siden af ​​Rpn8- og Rpn9-underenhederne [30] .  

Konformationelle ændringer i 19S-partiklen

Tre forskellige konformationer er kendt for 19S regulatoriske partikel [31] . De spiller sandsynligvis alle en vigtig rolle i genkendelsen og ødelæggelsen af ​​substratet . Den første konformation er karakteriseret ved den laveste energi, som opnås ved arrangementet af AAA-domænerne af ATPaser i form af en stige eller fjeder [30] [28] . I nærvær af ATP, men i fravær af et substrat, observeres en anden, mindre almindelig konformation, som adskiller sig i hættens placering i forhold til AAA-ATPase-modulet. I nærvær af ATP-γS eller et substrat realiseres en tredje konformation med en stærkt ændret struktur af AAA-ATPase-modulet [32] [33] .

Regulering af 20S-partiklen med 19S-partiklen

19S er en regulatorisk partikel; den stimulerer ødelæggelsen af ​​substratet af 20S-underenheden. Hovedfunktionen af ​​19S-partiklen er at åbne 20S-porten, som forhindrer substrater i at trænge ind i proteasomet [34] . Det var muligt at bestemme mekanismen, hvorved ATPaser åbner porten til 20S-partiklen. Portåbning kræver et specifikt motiv ved C-terminalen af ​​ATPaser. På grund af det kommer C-terminalerne af ATPaser ind i særlige lommer i den øvre del af 20S-partiklen, der forankrer ATPase-komplekset på det 20S-proteolytiske kompleks, på grund af hvilket den del af proteasomet, der er ansvarlig for substratdenaturering, er forbundet med det nedbrydende modul . Selve bindingen af ​​C-terminalen af ​​ATPaser til 20S får porten til at åbne i sidstnævnte, ligesom en nøgle åbner en lås. Strukturelle ændringer, der ledsager portåbning, er også blevet undersøgt [35] .

11S-regulerende partikel

20S-proteasomet kan interagere med en anden regulatorisk partikel, som har en masse på 11S og er en heptamer (den er også kendt som PA28 eller REG). Det indeholder ikke ATPaser og fremmer ødelæggelsen af ​​korte peptider, men ikke store proteiner. Dette skyldes sandsynligvis, at 11S-partiklen ikke kan denaturere store proteinmolekyler. Mekanismen for interaktion mellem 11S-partiklen og 20S-proteasomet ligner interaktionen mellem 19S-partiklen og sidstnævnte: 11S-partiklen binder sig til 20S med sin C-terminale hale og inducerer konformationelle ændringer i α-ringen, som forårsager porten. af 20S-partiklen for at åbne [36] . Ekspression af 11S-partiklen udløses af interferon y, og denne partikel er sammen med β-underenhederne af immunoproteasomet ansvarlig for dannelsen af ​​peptider, der binder til det store histokompatibilitetskompleks [16] .

Forsamling

Samling af proteasomet er en meget kompleks proces, hvor mange individuelle proteinmolekyler skal samles for at danne et aktivt kompleks. β-underenheder syntetiseres med N-terminale "propeptider", som under samling af 20S-partiklen undergår post-translationelle modifikationer for derefter at blive en del af det katalytiske aktive center. 20S-partiklen er samlet af to halvdele, som hver indeholder en β-ring, bestående af syv underenheder og forbundet med en syvleddet α-ring. En komplet 20S-partikel dannes, når de to halvdele er forbundet via β-ringe, hvilket er ledsaget af threonin -afhængig autolyse af propeptider, hvilket resulterer i dannelsen af ​​det aktive center af proteasomet. Interaktionen af ​​β-ringe medieres af saltbroer og hydrofobe interaktioner af konservative α-helixer, og mutationer i dem gør det umuligt at samle proteasomet [37] . Samling af hver halvdel af proteasomet begynder med dannelsen af ​​en heptamer ring af α-underenheder, som tjener som skabelon til samling af β-ringen. Samlingsmekanismen for α-ringen er ikke blevet undersøgt [38] .

19S regulatoriske partikel er samlet af to dele, en base og en hætte. Basissamling sker med deltagelse af fire chaperoner Hsm3/S5b, Nas2/ p27 , Rpn14/ PAAF1 og Nas6/ gankirin (fornavnet er i gær, det andet navn er i pattedyr) [39] . Chaperoner interagerer med AAA-ATPase-underenheder og sikrer dannelsen af ​​den korrekte hexameriske ring fra dem. Basesamling er også hjulpet af det deubiquitinerende enzym Ubp6/ Usp14 , men er ikke strengt nødvendigt [40] . Det er stadig uvist, om samlingen af ​​19S-partiklen er relateret til samlingen af ​​20S-partiklen. Operculum samles separat fra basen uden deltagelse af chaperoner [41] .

Proteinnedbrydning

Ubiquitination

Proteiner, der skal nedbrydes af proteasomet, er markeret ved den kovalente binding af det lille protein ubiquitin til lysinrester. Vedhæftningen af ​​ubiquitin udføres af tre enzymer. I det første trin hydrolyserer det ubiquitin-aktiverende enzym , kendt som E1, ATP og adenylerer ubiquitin-molekylet. Yderligere overføres adenylyleret ubiquitin til cysteinresten af ​​E1-enzymet samtidig med adenylering af det andet ubiquitin [42] . Det adenylerede ubiquitin overføres derefter til cysteinresten af ​​det andet enzym, det ubiquitin-konjugerende enzym (E2). På det sidste stadie genkender et enzym fra den store gruppe af ubiquitinligaser (E3) det protein, der skal ødelægges, og overfører ubiquitin fra E2 til det. Det er således E3, der giver substratspecificiteten af ​​ubiquitin-proteasomsystemet [43] . For at blive genkendt af proteasomhætten skal et protein bære en kæde på mindst fire ubiquitinmonomerer (dvs. være polyubiquitineret) [44] .

Mekanismen for genkendelse af et polyubiquitineret protein af proteasomet er ikke fuldt ud forstået. Ubiquitin-receptorer har et N-terminalt ubiquitin-lignende domæne ( ubiquitin -  lignende domæne, UBL ), såvel som et eller flere ubiquitin-associerede domæner ( ubiquitin-associeret domæne, UBA ) .  UBL-domæner genkendes af proteasomhætten, og UBA interagerer med ubiquitin via tre α-helixer . Ubiquitin-receptorproteiner kan levere polyubiquitinerede proteiner til proteasomet, men detaljerne i processen og dens regulering er uklare [45] .

Ubiquitin selv består af 76 aminosyrerester og har fået sit navn for sin allestedsnærværende fordeling (fra engelsk  ubiquitous  - "ubiquitous"). Dette protein er meget konserveret og findes i alle eukaryoter [46] . Eukaryote gener , der koder for ubiquitin, danner tandemgentagelser , sandsynligvis på grund af det faktum, at de transskriberes meget aktivt for at opretholde det nødvendige niveau af ubiquitin i cellen. Det er blevet foreslået, at ubiquitin er det langsomst udviklede protein kendt [47] . Ubiquitin indeholder syv lysinrester, som andre ubiquitinmolekyler kan binde sig til, hvilket gør det muligt at danne polyubiquitinkæder af forskellige typer [48] . Proteasomet genkender polyubiquitin-kæder, hvor hvert næste ubiquitin-molekyle er knyttet til den 48. rest af det tidligere ubiquitin, og alle resten er involveret i andre cellulære processer, det vil sige, de er post-translationelle modifikationer [49] .

Denaturering og translokation

Et polyubiquitineret protein genkendes af 19S-underenheden, og der kræves ATP-energi til dets denaturering (det vil sige ødelæggelsen af ​​den rumlige struktur) [26] . Dernæst skal proteinet komme ind i 20S-underenheden, nemlig ind i dets aktive center. Da hulrummet i 20S-underenheden er meget smalt og lukket af en gate af N-terminale underenheder i α-ringen, skal substratet være i det mindste delvist denatureret. Derudover skal ubiquitin-etiketten fjernes fra den [26] . Overgangen af ​​et denatureret protein til det aktive center af proteasomet kaldes translokation. Imidlertid er rækkefølgen, hvori denaturering og deubiquitinering af substratproteiner forekommer, ukendt [50] . Hvilket af disse trin er hastighedsbegrænsende afhænger af substratet [25] . Graden af ​​denaturering, der tillader substratet at komme ind i det aktive sted, er også ukendt, men den tertiære struktur og nogle bindinger i proteinmolekylet, såsom disulfidbindinger , forhindrer proteinnedbrydning [51] . Tilstedeværelsen af ​​udfoldede områder af en vis længde inde i proteinet eller ved dets ende letter effektiv destruktion [52] [53] .

Porten dannet af α-underenheder forhindrer peptider bestående af mere end fire rester i at komme ind i 20S-partiklen. Før translokationen af ​​peptidet sker dets denaturering, hvilket kræver energien fra ATP-hydrolyse, men selve translokationsprocessen kræver ikke en yderligere energikilde [25] [26] . Proteasomet kan nedbryde denaturerede proteiner selv i nærvær af en ikke-hydrolyserbar ATP-analog, men ikke proteiner i den native form, hvilket indikerer, at ATP-energi kun er nødvendig for denatureringsprocessen [25] . Passagen af ​​det denaturerede substrat gennem porten følger typen af ​​faciliteret diffusion hvis ATPase-underenhederne af 19S-partiklen er bundet til ATP [54] .

Denatureringen af ​​globulære proteiner følger generelt den samme mekanisme, selvom nogle af dens reaktioner afhænger af substratets aminosyresammensætning. Lange strækninger bestående af gentagne glycin- og alaninrester undertrykker denaturering, hvilket reducerer effektiviteten af ​​proteasomdestruktion, sandsynligvis på grund af det faktum, at ATP-hydrolyse og denaturering er afkoblet [55] . Resultatet af denne ufuldstændige ødelæggelse er delvist ødelagte proteiner. Glycin og alanin gentagelser findes i naturlige proteiner såsom silkefibroin . Derudover er de til stede i nogle proteiner af Epstein-Barr-virussen og forstyrrer proteasomernes arbejde, på grund af hvilket præsentationen af ​​antigener på det store histokompatibilitetskompleks forstyrres, og som følge heraf lettes reproduktionen af ​​virussen [56 ] .

Proteolyse

Substratproteolyse af β-underenheder af 20S-partiklen forekommer som et threoninafhængigt nukleofilt angreb. Deprotonering af den hydroxylgruppe i threonin kan kræve vand. Nedbrydning sker i det centrale hulrum af proteasomet, som dannes ved interaktion mellem to β-ringe og normalt ikke frigiver delvist ødelagte proteiner, hvilket ødelægger substratet til peptider med 7-9 rester (selvom deres længde kan variere fra 4 til 25). rester afhængigt af organismen og substratet). Hvad der bestemmer længden af ​​peptider dannet under proteolyse i proteasomet er ukendt [57] . Selvom de tre β-underenheder bruger den samme mekanisme til at nedbryde proteiner, har de lidt forskellige substratspecificiteter og er klassificeret som trypsin-lignende, chymotrypsin-lignende og peptidyl-glutamyl-lignende. Specificiteten skyldes vekselvirkningerne mellem atomer af tilstødende aminosyrerester nær det aktive center. Derudover indeholder hver katalytisk β-underenhed en konserveret lysinrest, der kræves til proteolyse [20] .

Selvom proteasomet normalt frigiver meget korte peptider, er proteasomnedbrydningsprodukter nogle gange i sig selv biologisk aktive funktionelle molekyler. Nogle transkriptionsfaktorer, herunder en komponent af pattedyrs NF-KB- komplekset , syntetiseres som inaktive prækursorer, der bliver aktive efter ubiquitinering og proteasomal nedbrydning. For en sådan aktivering bør brydningen af ​​peptidbindinger ikke forekomme i enderne af molekylet, men i dets midterste del. Det er blevet foreslået, at de lange sløjfer af disse proteiner er det korrekte substrat for proteasomet, mens det meste af proteinmolekylet ikke kommer ind i proteasomet [58] . En lignende aktiveringsmekanisme er blevet identificeret i gær. Det er blevet kaldt ubiquitin-proteasom-afhængig behandling [59] .

Ubiquitin-uafhængig ødelæggelse

Selvom proteasomsubstrater i de fleste tilfælde skal polyubiquitineres, er der flere kendte undtagelser fra denne regel, især i tilfælde, hvor proteasomet er involveret i normal post-translationel proteinbehandling. Pattedyrets NF-KB-underenhed p105 skal nedbrydes til p50, som er en del af det aktive kompleks [58] . Nogle ustabile proteiner, der indeholder lange udfoldede områder, vil sandsynligvis også blive nedbrudt af proteasomer, der mangler ubiquitinkæder [60] . Det mest undersøgte ubiquitin-uafhængige proteasomsubstrat er ornithin-decarboxylase [61] . Nogle cellecyklusregulatorer kan gennemgå ubiquitin-uafhængig nedbrydning [62] . Endelig nedbrydes proteiner med en unormal struktur eller stærkt oxiderede proteiner af proteasomer under forhold med cellulær stress, uanset 19S-partiklen og ubiquitin [63] .

Evolution

20S-proteasomet findes i alle eukaryoter og er essentielt for den eukaryote celles liv. En række prokaryoter, herunder mange archaea og bakterier af ordenen Actinomycetales , har homologer af 20S-proteasomet. De fleste bakterier har varmechokgener hslV og hslU , hvis proteinprodukter danner en multimer protease bestående af to ringe [64] . Det er blevet foreslået, at hslV-proteinet kan ligne forfaderen til 20S-proteasomet [65] . Som regel er hslV ikke strengt nødvendigt for en bakteriecelle og findes ikke i alle bakterier, dog har nogle protister både 20S-proteasomet og hslV. Mange bakterier har andre proteasomer og associerede ATPase-homologer, såsom ClpP og ClpX . Mangfoldigheden af ​​proteasomhomologer kan forklare, hvorfor HslUV-systemet ikke er strengt nødvendigt for bakterieceller [64] .

Sekvensanalyse viste, at de katalytiske β-underenheder blev isoleret under evolution tidligere end α-underenhederne, som spiller en overvejende strukturel rolle. I bakterier med et 20S-proteasom er sekvenserne af β-underenhederne meget lig dem for archaea og eukaryoter, mens sekvenserne af α-underenhederne er meget mindre ens. Bakterier kunne erhverve 20S-proteasomet gennem horisontal genoverførsel , og diversificeringen af ​​proteasomunderenheder i eukaryoter er en konsekvens af multiple genduplikationer [ 64] .

Cellulære funktioner

Cellecyklussen er under kontrol af cyclin-afhængige kinaser ( CDK'er ), som aktiveres af cyclinproteiner . Mitotiske cykliner eksisterer kun i et par minutter og er blandt de kortest levende cellulære proteiner. Efter at cyclin-CDK-komplekset har fuldført sin funktion, polyubiquitineres cyclinen og ødelægges af proteasomet, hvorved det tilsvarende CDK bliver inaktivt, og den næste fase af cellecyklussen begynder. Især udgang fra mitose kræver proteasomal ødelæggelse af cyclin B [66] . Når man passerer gennem kontrolpunktet for cellecyklussen , kendt som restriktionspunktet og placeret mellem G 1 - fasen og S-fasen , sker proteasomødelæggelsen af ​​cyclin A , og dets ubiquitinering udføres af anaphase stimulation complex (APC), som er E3 ubiquitin ligase [67] . APC og SCF-komplekset  er to nøglefaktorer i nedbrydningen af ​​cycliner. Desuden reguleres selve SCF-komplekset af APC gennem ubiquitinering af adapterproteinet Skp2 , som undertrykker SCF-aktivitet før overgangen fra G 1 -fasen til S-fasen [68] .

De enkelte komponenter i 19S-partiklen har deres egne cellulære funktioner. Således er en af ​​komponenterne i 19S-partiklen, kendt som gankirin, et onkoprotein , der binder tæt til cyclin-afhængig kinase 4 (CDK4) og, som interagerer med MDM2 ubiquitin-ligasen , spiller en afgørende rolle i genkendelsen af ​​ubiquitineret p53 . Gankirin hæmmer apoptose og er overudtrykt i nogle kræftformer , såsom hepatocellulært karcinom [69] .

Hos planter stimulerer phytohormoner auxiner den proteasomale ødelæggelse af Aux/IAA, repressorer af transkriptionsfaktorer . Disse proteiner er ubiquitineret af SCFTIR1, SCF-komplekset med TIR1-auxinreceptoren. Som et resultat af ødelæggelsen af ​​Aux/IAA bliver transkriptionsfaktorer af auxin-responsfaktor (ARF)-familien dereprimeret, hvilket aktiverer ekspressionen af ​​gener, der kontrolleres af dem [70] . De cellulære virkninger af ARF-aktivering afhænger af planteudviklingsstadiet , men oftest regulerer de vækstretningen af ​​rødder og bladårer . Specificiteten af ​​responsen på ARF-derepression giver sandsynligvis en klar overensstemmelse mellem visse proteiner fra Aux/IAA- og ARF-familierne [71] .

Proteasomer spiller en vigtig rolle i apoptose ved at stimulere protein ubiquitination, selvom caspaser spiller den førende rolle i proteinnedbrydning under apoptose [72] [73] [74] . Under apoptose bevæger de proteasomer, der er placeret i kernen af ​​en døende celle sig ind i sammensætningen af ​​de såkaldte blebs, der løsnes fra cellemembranen ( membranblebbing er et karakteristisk træk ved apoptose) 75] . Proteasomhæmning har forskellige virkninger på apoptose i forskellige celletyper. I de fleste tilfælde er proteasomer ikke strengt nødvendige for apoptose, selvom proteasomhæmning i de fleste celler udløser apoptose. En vigtig rolle i initieringen af ​​apoptose spilles af afbrydelse af det velkoordinerede system for nedbrydning af proteiner, der stimulerer celleproliferation og -deling [ 76 ] . Nogle typer celler, såsom differentierede G0 - faseceller , såsom thymocytter og neuroner , går imidlertid ikke ind i apoptose under virkningen af ​​proteasomhæmmere. Mekanismen for denne effekt er ikke klar, men er sandsynligvis specifik for hvilende celler eller på grund af den differentielle aktivitet af den proapoptotiske JNK -kinase [77] . Proteasomhæmmernes evne til at udløse apoptose i hurtigt delende celler udnyttes i nogle nyligt udviklede cancerkemoterapilægemidler , såsom bortezomib og salinosporamid A .

Under betingelser med cellulær stress, såsom infektion , varmechok, oxidativ beskadigelse, udtrykkes varmechokproteiner , der genkender fejlfoldede eller denaturerede proteiner og dirigerer dem til proteasomal nedbrydning. Det er blevet vist, at Hsp27 og Hsp90 chaperonerne er involveret i at øge aktiviteten af ​​ubiquitin-proteasomsystemet, selvom de ikke er direkte involveret i denne proces [78] . En anden chaperon, Hsp70 , binder sig til udsatte hydrofobe områder af udfoldede proteiner (normalt vender sådanne regioner indad) og tiltrækker ubiquitin-ligaser som CHIP, som dirigerer proteiner til at blive nedbrudt i proteasomerne [79] . Lignende mekanismer dirigerer oxiderede proteiner til destruktion. For eksempel reguleres nukleare proteasomer af poly(ADP-ribose) polymeraser (PARP) og nedbryder aktivt oxiderede histoner [80] . Oxiderede proteiner danner ofte store amorfe aggregater inde i cellen, og 20S partiklen er i stand til at ødelægge dem uden 19S partiklen, uanset ATP og ubiquitin hydrolyse [63] . Alvorlig oxidativ skade øger imidlertid risikoen for tværbinding af proteinfragmenter, hvilket gør dem modstandsdygtige over for proteolyse. Store og talrige ophobninger af oxiderede proteiner er forbundet med aldring [81] .

Rolle i immunsystemet

Proteasomer spiller en afgørende rolle i funktionen af ​​adaptiv immunitet . I proteasomerne af antigen-præsenterende celler nedbrydes proteinerne fra det invaderende patogen til peptider, der eksponeres til ydersiden af ​​molekyler af det store histokompatibilitetskompleks klasse I (MHCI). Både konventionelle, konstant udtrykte proteasomer og specialiserede immunproteasomer kan deltage i denne proces. Deres ekspression udløses af interferon y, og de peptider, de danner, er af den ideelle størrelse og sammensætning til MHC-eksponering. Under immunresponset øges ekspressionen af ​​den regulatoriske 11S-underenhed, som regulerer dannelsen af ​​MHC- ligander , samt specialiserede β-underenheder β1i, β2i og β5i, som har lidt ændret substratspecificitet. Immunoproteasomer er proteasomer, der indeholder sådanne specialiserede β-underenheder [16] . En anden variant af β5i-underenheden, β5t, udtrykkes i thymus, hvilket fører til dannelsen af ​​thymusspecifikke thymoproteasomer, hvis funktioner er uklare [ 82] .

Bindingsstyrken af ​​MHCI-liganden afhænger af aminosyresammensætningen af ​​ligandproteinets C-terminale ende, da det er dens C-terminal, som hydrogen binder til et særligt sted på MHCI-overfladen, som kaldes B-lommen. Mange MHCI- alleler binder bedst til hydrofobe C-termini, og peptider produceret af immunproteasomer har tendens til at have hydrofobe C-termini [83] .

Da proteasomer er involveret i aktiveringen af ​​NF-KB, en anti-apoptotisk og pro-inflammatorisk regulator af cytokinekspression , spiller de en rolle i udviklingen af ​​inflammatoriske og autoimmune sygdomme . Et øget niveau af proteasomekspression er forbundet med sygdommens sværhedsgrad og observeres ved autoimmune sygdomme som systemisk lupus erythematosus og leddegigt [16] .

Proteasomer deltager i antistofmedieret intracellulær proteolyse, som antistofbundne viruspartikler ( virioner ) gennemgår. TRIM21 proteinet binder til immunoglobulin G og dirigerer virion til proteasomal ødelæggelse [84] .

Proteasomhæmmere

Proteasomhæmmere viser udtalt antitumoraktivitet i cellekulturer ved at inducere apoptose ved at forstyrre proteinnedbrydning. På grund af den selektive proapoptotiske effekt på cancerceller er proteasomhæmmere blevet testet med succes i dyre- og humane kliniske forsøg [76] .

Den første identificerede ikke-peptidproteasomhæmmer var lactacystin , syntetiseret af bakterier af slægten Streptomyces . Lactacystin er licenseret af Takeda Pharmaceutical . Det har fundet bred anvendelse i forskningsarbejde inden for biokemi og cellebiologi . Lactacystin modificerer kovalent de N-terminale threoninrester af β-underenhederne, især β5-underenheden, som har chymotrypsinlignende aktivitet. Takket være lactacystin var det muligt at fastslå, at proteasomet er en aminoterminal threoninprotease (den første repræsentant for en ny klasse af proteaser) [85] .

Bortezomib (handelsnavn Velkad), udviklet af Millennium Pharmaceuticals , var den første proteasomhæmmer, der blev brugt i cancerkemoterapi [86] . Det bruges til at behandle myelomatose [87] . Ved myelomatose påvises et højt niveau af peptider af proteasomoprindelse i blodplasma , som falder til normalt under behandling med bortezomib [88] . Dyreforsøg har vist, at bortezomib kan være effektiv ved bugspytkirtelkræft [89] [90] . Siden begyndelsen af ​​det 21. århundrede er prækliniske og kliniske undersøgelser af effektiviteten af ​​bortezomib til behandling af andre typer af B- cellekræft [91] , især nogle non-Hodgkins lymfomer [92] blevet udført . Kliniske forsøg har vist effektiviteten af ​​bortezomib i kombination med standard kemoterapi i kampen mod B-celle akut lymfatisk leukæmi [93] . Proteasomhæmmere under cellekulturbetingelser dræber nogle leukæmiceller , der er resistente over for glukokortikoider [94] .

Lægemidlet ritonavir (varenavn Norvir) blev udviklet som en proteasehæmmer til behandling af HIV-infektion . Det viste sig dog, at det ikke kun hæmmer frie proteaser, men også proteasomer – mere præcist blokerer det proteasomets chymotrypsinlignende aktivitet, mens det øger trypsinlignende aktivitet en smule [95] . Dyreforsøg har vist, at ritonavir kan hæmme væksten af ​​gliomceller [96] .

Eksperimenter i dyremodeller har vist, at proteasomhæmmere kan være effektive i behandlingen af ​​autoimmune lidelser. En undersøgelse af mus med humane hudtransplantater viste, at proteasehæmmere reducerede størrelsen af ​​sår forårsaget af psoriasis [97] . Proteasehæmmere har også vist sig at være effektive mod astma i dyremodeller [98] .

Mærkning og dæmpning af proteasomer er vigtig for at studere proteasomfunktionen både in vitro og in vivo . De mest almindeligt anvendte proteasomhæmmere i forskningspraksis er lactacystin og peptidaldehyd MG132. Specifikke fluorescerende inhibitorer er blevet udviklet til mærkning af aktive steder i proteasomer [99] .

Klinisk betydning

Proteasomer og deres underenheder er vigtige for medicin, ikke kun som det molekylære grundlag for mange sygdomme, men også som et lovende mål for mange lægemidler. Muligvis kan proteasomer bruges som biomarkører (især biomarkører for nogle autoimmune sygdomme [100] ). Proteasomabnormaliteter er blevet identificeret i neurodegenerative [101] [102] , kardiovaskulære [103] [104] [105] , inflammatoriske og autoimmune sygdomme [106] og mange typer cancer [107] . De kan også være forbundet med hjernetumorer såsom astrocytomer [ 108] .

Adskillige eksperimentelle og kliniske undersøgelser har forbundet proteasom dysfunktion til mange neuro- og myodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom [109] , Parkinsons sygdom [110] , Picks sygdom [111] , amyotrofisk lateral sklerose og andre motoriske neuronsygdomme [111] , Huntingtons sygdom [110] , Creutzfeldt-Jakobs sygdom [112] , adskillige sjældne neurodegenerative sygdomme forbundet med demens [113] , polyglutaminlidelser , muskeldystrofier [114] og inklusionskropsmyopati [ 108 ] . Proteasom dysfunktion fører til dannelsen af ​​store uopløselige ophobninger af udfoldede proteiner i nervevævet , hvilket ofte observeres ved neurodegenerative sygdomme (for eksempel ved Parkinsons sygdom dannes de såkaldte Lewy-legemer [115] ). Det molekylære grundlag for neurotoksiciteten af ​​proteinaggregater er imidlertid uklart. Gærundersøgelser har vist, at celler er mest følsomme over for de toksiske virkninger af α-synuclein (hovedproteinet i Lewy-legemer) under forhold med proteasomhæmning [116] . Fejlfungerende proteasomer kan ligge til grund for kognitive problemer såsom autismespektrumforstyrrelser [108] .

Proteasomdysfunktioner er forbundet med koronar hjertesygdom [117] , ventrikulær hypertrofi [118] og myokardieinfarkt [119] . Fordi proteasomer er involveret i cellerespons på stimulussignaler, kan deres dysfunktioner føre til kræft. Proteasomer kontrollerer overfloden af ​​mange proteiner forbundet med kræftudvikling: p53, c-Jun , c-Fos , NF-KB, c- Myc , HIF-1α , MATα2, STAT3 , og andre [120] . Proteasomer nedbryder mange proteiner, der fungerer som tumorundertrykkere , såsom adenomatøs polyposis coli og VHL , såvel som nogle proto-onkogener ( Raf , Myc, Myb , Rel, Src , Mos , Abl ). Ved at regulere aktiveringen af ​​NF-KB, som aktiverer ekspressionen af ​​proinflammatoriske cytokiner, prostaglandiner og nitrogenoxid ( NO ), er proteasomer involveret i reguleringen af ​​inflammation [106] . Proteasomer, der påvirker ødelæggelsen af ​​cycliner og inhibitorer af cyclinafhængige kinaser , fungerer som regulatorer af leukocytproliferation under inflammation [121] .

Noter

1. ↑ 1 2 3 Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser CA, Krieger M., Scott MP, Zipursky SL, Darnell J. 3 // Molecular cell biology  (neopr.) . — 5. - N. Y .: W.H. Freeman og CO, 2004. - S. 66-72. — ISBN 0-7167-4366-3 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Sorokin A. V., Kim E. R., Ovchinnikov L. P. Proteasom system of protein degradation and processing  // Advances in Biological Chemistry: Journal. - 2009. - T. 49 . - S. 3-76 . (Russisk)
3. ↑ Peters JM , Franke WW , Kleinschmidt JA Distinkte 19 S og 20 S subkomplekser af 26 S proteasomet og deres fordeling i kernen og cytoplasmaet.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1994. - 11. marts ( bind 269 , nr. 10 ). - P. 7709-7718 . — PMID 8125997 .
4. ↑ Nassif ND , Cambray SE , Kraut DA Glider op: delvis substratnedbrydning af ATP-afhængige proteaser.  (engelsk)  // IUBMB Life. - 2014. - Maj ( bind 66 , nr. 5 ). - S. 309-317 . - doi : 10.1002/iub.1271 . — PMID 24823973 .
5. ↑ Kaya HEK & Radhakrishnan SK (2020). Trash Talk: Mammalian Proteasom Regulation på transkriptionsniveau. Tendenser i genetik. 37 (2), 160–173 PMID 32988635 PMC 7856062 doi : 10.1016/j.tig.2020.09.005
6. ↑ Nobelpriskomitéen. Nobelprismodtagere i kemi, 2004 (2004). Hentet 11. december 2006. Arkiveret fra originalen 5. juni 2012. (ubestemt)
7. ↑ Etlinger JD , Goldberg AL Et opløseligt ATP-afhængigt proteolytisk system, der er ansvarligt for nedbrydningen af ​​unormale proteiner i retikulocytter.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1977. - Januar ( bind 74 , nr. 1 ). - S. 54-58 . — PMID 264694 .
8. ↑ Ciehanover A. , Hod Y. , Hershko A. En varmestabil polypeptidkomponent i et ATP-afhængigt proteolytisk system fra retikulocytter.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 1978. - 28. april ( bd. 81 , nr. 4 ). - S. 1100-1105 . — PMID 666810 .
9. ↑ Goldknopf IL , Busch H. Isopeptidbinding mellem nonhiston og histon 2A polypeptider af kromosomalt konjugat-protein A24.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1977. - Marts ( bind 74 , nr. 3 ). - s. 864-868 . — PMID 265581 .
10. ↑ Ciechanover A. Tidligt arbejde med ubiquitin-proteasomsystemet, et interview med Aaron Ciechanover. Interview af CDD.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 2005. - September ( bind 12 , nr. 9 ). - S. 1167-1177 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401691 . — PMID 16094393 .
11. ↑ Tanaka K. , Waxman L. , Goldberg AL ATP tjener to distinkte roller i proteinnedbrydning i retikulocytter, en kræver og en uafhængig af ubiquitin.  (engelsk)  // The Journal Of Cell Biology. - 1983. - Juni ( bind 96 , nr. 6 ). - S. 1580-1585 . — PMID 6304111 .
12. ↑ Hough R. , Pratt G. , Rechsteiner M. Oprensning af to højmolekylære proteaser fra kanin-retikulocytlysat.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1987. - 15. juni ( bind 262 , nr. 17 ). - P. 8303-8313 . — PMID 3298229 .
13. ↑ Hershko A. Tidligt arbejde med ubiquitin-proteasomsystemet, et interview med Avram Hershko. Interview af CDD.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 2005. - September ( bind 12 , nr. 9 ). - S. 1158-1161 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401709 . — PMID 16094391 .
14. ↑ Kopp F. , Steiner R. , Dahlmann B. , Kuehn L. , Reinauer H. Størrelse og form af den multikatalytiske proteinase fra rotteskeletmuskulatur.  (engelsk)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1986. - 15. august ( bd. 872 , nr. 3 ). - S. 253-260 . — PMID 3524688 .
15. ↑ Löwe J. , Stock D. , Jap B. , Zwickl P. , Baumeister W. , Huber R. Krystalstruktur af 20S-proteasomet fra arkæonen T. acidophilum ved 3,4 A opløsning.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 1995. - 28. april ( bd. 268 , nr. 5210 ). - S. 533-539 . — PMID 7725097 .
16. ↑ 1 2 3 4 Wang J. , Maldonado MA Ubiquitin-proteasomsystemet og dets rolle i inflammatoriske og autoimmune sygdomme.  (engelsk)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2006. - August ( bind 3 , nr. 4 ). - S. 255-261 . — PMID 16978533 .
17. ↑ Underlaget skal rulles ud.
18. ↑ 1 2 Nandi D. , Tahiliani P. , Kumar A. , Chandu D. Ubiquitin-proteasomsystemet.  (engelsk)  // Journal of biosciences. - 2006. - Bd. 31, nr. 1 . - S. 137-155. — PMID 16595883 .
19. ↑ Smith DM , Chang SC , Park S. , Finley D. , Cheng Y. , Goldberg AL Docking af de proteasomale ATPasers carboxyltermini i 20S-proteasomets alfa-ring åbner porten for substratindgang.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2007. - 7. september ( bind 27 , nr. 5 ). - s. 731-744 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.033 . — PMID 17803938 .
20. ↑ 1 2 Heinemeyer W. , Fischer M. , Krimmer T. , Stachon U. , Wolf DH De aktive steder af det eukaryote 20 S-proteasom og deres involvering i underenhedsprækursorbehandling.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1997. - 3. oktober ( bd. 272 , nr. 40 ). - S. 25200-25209 . — PMID 9312134 .
21. ↑ 1 2 Padmanabhan A. , Vuong SA , Hochstrasser M. Samling af en evolutionært konserveret alternativ proteasomisoform i menneskelige celler.  (engelsk)  // Cell Reports. - 2016. - 29. marts ( bind 14 , nr. 12 ). - S. 2962-2974 . - doi : 10.1016/j.celrep.2016.02.068 . — PMID 26997268 .
22. ↑ Velichutina I. , Connerly PL , Arendt CS , Li X. , Hochstrasser M. Plasticitet i eukaryotisk 20S-proteasomringsamling afsløret ved en underenhedsdeletion i gær.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2004. - 11. februar ( bind 23 , nr. 3 ). - S. 500-510 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600059 . — PMID 14739934 .
23. ↑ Kusmierczyk AR , Kunjappu MJ , Funakoshi M. , Hochstrasser M. En multimer samlingsfaktor styrer dannelsen af ​​alternative 20S-proteasomer.  (engelsk)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2008. - Marts ( bind 15 , nr. 3 ). - S. 237-244 . doi : 10.1038 / nsmb.1389 . — PMID 18278055 .
24. ↑ Zwickl P. , Ng D. , Woo KM , Klenk HP , Goldberg AL En arkæbakteriel ATPase, homolog med ATPaser i det eukaryote 26 S-proteasom, aktiverer proteinnedbrydning af 20S-proteasomer.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10. september ( bind 274 , nr. 37 ). - S. 26008-26014 . — PMID 10473546 .
25. ↑ 1 2 3 4 Smith DM , Kafri G. , Cheng Y. , Ng D. , Walz T. , Goldberg AL ATP-binding til PAN eller 26S ATPaserne forårsager association med 20S-proteasomet, portåbning og translokation af udfoldede proteiner.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2005. - 9. december ( bind 20 , nr. 5 ). - s. 687-698 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.019 . — PMID 16337593 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Liu CW , Li X. , Thompson D. , Wooding K. , Chang TL , Tang Z. , Yu H. , Thomas PJ , DeMartino GN ATP-binding og ATP-hydrolyse spiller forskellige roller i funktionen af ​​26S proteasom.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2006. - 6. oktober ( bind 24 , nr. 1 ). - S. 39-50 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.08.025 . — PMID 17018291 .
27. ↑ Lam YA , Lawson TG , Velayutham M. , Zweier JL , Pickart CM En proteasomal ATPase-underenhed genkender polyubiquitin-nedbrydningssignalet.  (engelsk)  // Nature. - 2002. - 18. april ( bd. 416 , nr. 6882 ). - s. 763-767 . - doi : 10.1038/416763a . — PMID 11961560 .
28. ↑ 1 2 Lander GC , Estrin E. , Matyskiela ME , Bashore C. , Nogales E. , Martin A. Komplet underenhedsarkitektur af den proteasomregulerende partikel.  (engelsk)  // Nature. - 2012. - 11. januar ( bd. 482 , nr. 7384 ). - S. 186-191 . - doi : 10.1038/nature10774 . — PMID 22237024 .
29. ↑ Lasker K. , Förster F. , Bohn S. , Walzthhoeni T. , Villa E. , Unverdorben P. , Beck F. , Aebersold R. , Sali A. , Baumeister W. Molekylær arkitektur af 26S proteasom holokomplekset bestemt af en integreret tilgang.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 31. januar ( bind 109 , nr. 5 ). - S. 1380-1387 . - doi : 10.1073/pnas.1120559109 . — PMID 22307589 .
30. ↑ 1 2 Beck F. , Unverdorben P. , Bohn S. , Schweitzer A. , ​​Pfeifer G. , Sakata E. , Nickell S. , Plitzko JM , Villa E. , Baumeister W. , Förster F. Near-atomic resolution structural model af gær 26S proteasomet.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 11. september ( bind 109 , nr. 37 ). - P. 14870-14875 . - doi : 10.1073/pnas.1213333109 . — PMID 22927375 .
31. ↑ Unverdorben P. , Beck F. , Śledź P. , Schweitzer A. , Pfeifer G. , Plitzko JM , Baumeister W. , Förster F. Dyb klassificering af et stort cryo-EM-datasæt definerer det konformationelle landskab af 26S-proteasomet.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2014. - 15. april ( bd. 111 , nr. 15 ). - P. 5544-5549 . - doi : 10.1073/pnas.1403409111 . — PMID 24706844 .
32. ↑ Śledź P. , Unverdorben P. , Beck F. , Pfeifer G. , Schweitzer A. , Förster F. , Baumeister W. Strukturen af ​​26S-proteasomet med ATP-γS bundet giver indsigt i mekanismen for nukleotidafhængig substrattranslokation.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2013. - 30. april ( bind 110 , nr. 18 ). - P. 7264-7269 . - doi : 10.1073/pnas.1305782110 . — PMID 23589842 .
33. ↑ Matyskiela ME , Lander GC , Martin A. Konformationel omskiftning af 26S-proteasomet muliggør substratnedbrydning.  (engelsk)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2013. - Juli ( bind 20 , nr. 7 ). - s. 781-788 . - doi : 10.1038/nsmb.2616 . — PMID 23770819 .
34. ↑ Köhler A. , ​​Cascio P. , Leggett DS , Woo KM , Goldberg AL , Finley D. Proteasomkernepartiklens aksiale kanal er gatet af Rpt2 ATPase og kontrollerer både substratindgang og produktfrigivelse.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2001. - Juni ( bind 7 , nr. 6 ). - S. 1143-1152 . — PMID 11430818 .
35. ↑ Rabl J. , Smith DM , Yu Y. , Chang SC , Goldberg AL , Cheng Y. Mekanisme for portåbning i 20S-proteasomet af de proteasomale ATPaser.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2008. - 9. maj ( bind 30 , nr. 3 ). - S. 360-368 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.004 . — PMID 18471981 .
36. ↑ Förster A. , ​​Masters EI , Whitby FG , Robinson H. , Hill CP 1.9 A-strukturen af ​​et proteasom-11S-aktivatorkompleks og implikationer for proteasom-PAN/PA700-interaktioner.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2005. - 27. maj ( bind 18 , nr. 5 ). - S. 589-599 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.016 . — PMID 15916965 .
37. ↑ Witt S. , Kwon YD , Sharon M. , Felderer K. , Beuttler M. , Robinson CV , Baumeister W. , Jap BK Proteasomsamling udløser en switch, der kræves til modning på aktivt sted.  (engelsk)  // Structure (London, England: 1993). - 2006. - Juli ( bind 14 , nr. 7 ). - S. 1179-1188 . - doi : 10.1016/j.str.2006.05.019 . — PMID 16843899 .
38. ↑ Krüger E. , Kloetzel PM , Enenkel C. 20S proteasom biogenesis.  (engelsk)  // Biochimie. - 2001. - Marts ( bind 83 , nr. 3-4 ). - S. 289-293 . — PMID 11295488 .
39. ↑ Murata S. , Yashiroda H. , Tanaka K. Molecular mechanisms of proteasom assembly.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2009. - Februar ( bind 10 , nr. 2 ). - S. 104-115 . doi : 10.1038 / nrm2630 . — PMID 19165213 .
40. ↑ Sakata E. , Stengel F. , Fukunaga K. , Zhou M. , Saeki Y. , Förster F. , Baumeister W. , Tanaka K. , Robinson CV Den katalytiske aktivitet af Ubp6 øger modningen af ​​den proteasomale regulatoriske partikel.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2011. - 10. juni ( bind 42 , nr. 5 ). - s. 637-649 . - doi : 10.1016/j.molcel.2011.04.021 . — PMID 21658604 .
41. ↑ Fukunaga K. , Kudo T. , Toh-e A. , Tanaka K. , Saeki Y. Dissektion af samlingsvejen for proteasomlåget i Saccharomyces cerevisiae.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 2010. - 11. juni ( bd. 396 , nr. 4 ). - S. 1048-1053 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2010.05.061 . — PMID 20471955 .
42. ↑ Haas AL , Warms JV , Hershko A. , Rose IA Ubiquitin-aktiverende enzym. Mekanisme og rolle i protein-ubiquitin-konjugation.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1982. - 10. marts ( bd. 257 , nr. 5 ). - S. 2543-2548 . — PMID 6277905 .
43. ↑ Risseeuw EP , Daskalchuk TE , Banks TW , Liu E. , Cotelesage J. , Hellmann H. , Estelle M. , Somers DE , Crosby WL Proteininteraktionsanalyse af SCF ubiquitin E3 ligaseunderenheder fra Arabidopsis.  (engelsk)  // The Plant Journal : For Cell And Molecular Biology. - 2003. - Juni ( bd. 34 , nr. 6 ). - s. 753-767 . — PMID 12795696 .
44. ↑ Thrower J.S. , Hoffman L. , Rechsteiner M. , Pickart C.M. Genkendelse af det polyubiquitin-proteolytiske signal.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2000. - 4. januar ( bind 19 , nr. 1 ). - S. 94-102 . - doi : 10.1093/emboj/19.1.94 . — PMID 10619848 .
45. ↑ Elsasser S. , Finley D. Levering af ubiquitinerede substrater til proteinudfoldningsmaskiner.  (engelsk)  // Nature Cell Biology. - 2005. - August ( bind 7 , nr. 8 ). - s. 742-749 . - doi : 10.1038/ncb0805-742 . — PMID 16056265 .
46. ↑ Sadanandom A. , Bailey M. , Ewan R. , Lee J. , Nelis S. Ubiquitin-proteasomsystemet: central modifikator af plantesignalering.  (engelsk)  // The New Phytologist. - 2012. - Oktober ( bd. 196 , nr. 1 ). - S. 13-28 . - doi : 10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x . — PMID 22897362 .
47. ↑ Sharp PM , Li WH Ubiquitin-gener som et paradigme for samordnet udvikling af tandem-gentagelser.  (engelsk)  // Journal Of Molecular Evolution. - 1987. - Bd. 25 , nr. 1 . - S. 58-64 . — PMID 3041010 .
48. ↑ Pickart CM , Fushman D. Polyubiquitin-kæder: polymere proteinsignaler.  (engelsk)  // Current Opinion In Chemical Biology. - 2004. - December ( bd. 8 , nr. 6 ). - S. 610-616 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2004.09.009 . — PMID 15556404 .
49. ↑ Pickart CM Ubiquitin i kæder.  (engelsk)  // Trends In Biochemical Sciences. - 2000. - November ( bind 25 , nr. 11 ). - S. 544-548 . — PMID 11084366 .
50. ↑ Zhu Q. , Wani G. , Wang QE , El-mahdy M. , Snapka RM , Wani AA Deubiquitinering af proteasom er koordineret med substrattranslokation til proteolyse in vivo.  (engelsk)  // Eksperimentel celleforskning. - 2005. - 15. juli ( bd. 307 , nr. 2 ). - S. 436-451 . - doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.031 . — PMID 15950624 .
51. ↑ Wenzel T. , Baumeister W. Konformationelle begrænsninger i proteinnedbrydning af 20S-proteasomet.  (engelsk)  // Nature Structural Biology. - 1995. - Marts ( bind 2 , nr. 3 ). - S. 199-204 . — PMID 7773788 .
52. ↑ Inobe T. , Fishbain S. , Prakash S. , Matouschek A. Definition af geometrien af ​​to-komponent proteasom degron.  (engelsk)  // Nature Chemical Biology. - 2011. - Marts ( bind 7 , nr. 3 ). - S. 161-167 . - doi : 10.1038/nchembio.521 . — PMID 21278740 .
53. ↑ van der Lee R. , Lang B. , Kruse K. , Gsponer J. , Sánchez de Groot N. , Huynen MA , Matouschek A. , Fuxreiter M. , Babu MM Intrinsisk forstyrrede segmenter påvirker proteinhalveringstid i cellen og under evolutionen.  (engelsk)  // Cell Reports. - 2014. - 25. september ( bind 8 , nr. 6 ). - S. 1832-1844 . - doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.055 . — PMID 25220455 .
54. ↑ Smith DM , Benaroudj N. , Goldberg A. Proteasomes and theirassociated ATPases: a destructive kombination.  (engelsk)  // Journal of Structural Biology. - 2006. - Oktober ( bind 156 , nr. 1 ). - S. 72-83 . - doi : 10.1016/j.jsb.2006.04.012 . — PMID 16919475 .
55. ↑ Hoyt MA , Zich J. , Takeuchi J. , Zhang M. , Govaerts C. , Coffino P. Glycin-alanin-gentagelser hæmmer korrekt substratudfoldelse af proteasomet.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2006. - 19. april ( bind 25 , nr. 8 ). - S. 1720-1729 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601058 . — PMID 16601692 .
56. ↑ Zhang M. , Coffino P. Gentagen sekvens af Epstein-Barr-virus-kodet nukleart antigen 1-protein afbryder proteasomsubstratbehandling.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2004. - 5. marts ( bd. 279 , nr. 10 ). - P. 8635-8641 . - doi : 10.1074/jbc.M310449200 . — PMID 14688254 .
57. ↑ Voges D. , Zwickl P. , Baumeister W. 26S-proteasomet: en molekylær maskine designet til kontrolleret proteolyse.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biokemi. - 1999. - Bd. 68 . - S. 1015-1068 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015 . — PMID 10872471 .
58. ↑ 1 2 Rape M. , Jentsch S. At tage en bid: proteasomal proteinbehandling.  (engelsk)  // Nature Cell Biology. - 2002. - Maj ( bind 4 , nr. 5 ). - S. 113-116 . - doi : 10.1038/ncb0502-e113 . — PMID 11988749 .
59. ↑ Voldtægt M. , Jentsch S. Produktiv RUPture: aktivering af transkriptionsfaktorer ved proteasomal behandling.  (engelsk)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2004. - 29. november ( bd. 1695 , nr. 1-3 ). - S. 209-213 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.022 . — PMID 15571816 .
60. ↑ Asher G. , Reuven N. , Shaul Y. 20S proteasomer og proteinnedbrydning "som standard".  (Engelsk)  // BioEssays: Nyheder og anmeldelser inden for molekylær, cellulær og udviklingsbiologi. - 2006. - August ( bind 28 , nr. 8 ). - S. 844-849 . doi : 10.1002 / bies.20447 . — PMID 16927316 .
61. ↑ Zhang M. , Pickart CM , Coffino P. Determinanter for proteasomgenkendelse af ornithin-decarboxylase, et ubiquitin-uafhængigt substrat.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2003. - 1. april ( bind 22 , nr. 7 ). - S. 1488-1496 . - doi : 10.1093/emboj/cdg158 . — PMID 12660156 .
62. ↑ Asher G. , Shaul Y. p53 proteasomal nedbrydning: poly-ubiquitinering er ikke hele historien.  (engelsk)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - August ( bind 4 , nr. 8 ). - S. 1015-1018 . - doi : 10.4161/cc.4.8.1900 . — PMID 16082197 .
63. ↑ 1 2 Shringarpure R. , Grune T. , Mehlhase J. , Davies KJ Ubiquitinkonjugation er ikke påkrævet til nedbrydning af oxiderede proteiner af proteasom.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2003. - 3. januar ( bind 278 , nr. 1 ). - s. 311-318 . - doi : 10.1074/jbc.M206279200 . — PMID 12401807 .
64. ↑ 1 2 3 Gille C. , Goede A. , Schlöetelburg C. , Preissner R. , Kloetzel PM , Göbel UB , Frömmel C. Et omfattende syn på proteasomale sekvenser: implikationer for proteasomets udvikling.  (engelsk)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - 7. marts ( bd. 326 , nr. 5 ). - S. 1437-1448 . — PMID 12595256 .
65. ↑ Bochtler M. , Ditzel L. , Groll M. , Hartmann C. , Huber R. Proteasomet.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biofysik og biomolekylær struktur. - 1999. - Bd. 28 . - S. 295-317 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.28.1.295 . — PMID 10410804 .
66. ↑ Chesnel F. , Bazile F. , Pascal A. , Kubiak JZ Cyclin B-dissociation fra CDK1 går forud for dens nedbrydning efter MPF-inaktivering i mitotiske ekstrakter af Xenopus laevis-embryoner.  (engelsk)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - August ( bind 5 , nr. 15 ). - P. 1687-1698 . - doi : 10.4161/cc.5.15.3123 . — PMID 16921258 .
67. ↑ Havens CG , Ho A. , Yoshioka N. , Dowdy SF Regulering af sen G1/S faseovergang og APC Cdh1 af reaktive oxygenarter.  (engelsk)  // Molecular And Cellular Biology. - 2006. - Juni ( bind 26 , nr. 12 ). - P. 4701-4711 . - doi : 10.1128/MCB.00303-06 . — PMID 16738333 .
68. ↑ Bashir T. , Dorrello N.V. , Amador V. , Guardavaccaro D. , Pagano M. Kontrol af SCF(Skp2-Cks1) ubiquitinligasen med APC/C(Cdh1) ubiquitinligasen.  (engelsk)  // Nature. - 2004. - 11. marts ( bd. 428 , nr. 6979 ). - S. 190-193 . - doi : 10.1038/nature02330 . — PMID 15014502 .
69. ↑ Higashitsuji H. , Liu Y. , Mayer RJ , Fujita J. Onkoproteinet gankyrin regulerer negativt både p53 og RB ved at øge proteasomal nedbrydning.  (engelsk)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - Oktober ( bind 4 , nr. 10 ). - S. 1335-1337 . - doi : 10.4161/cc.4.10.2107 . — PMID 16177571 .
70. ↑ Dharmasiri S. , Estelle M. Rollen af ​​reguleret proteinnedbrydning i auxinrespons.  (engelsk)  // Plant Molecular Biology. - 2002. - Juni ( bind 49 , nr. 3-4 ). - S. 401-409 . — PMID 12036263 .
71. ↑ Weijers D. , Benkova E. , Jäger KE , Schlereth A. , Hamann T. , Kientz M. , Wilmoth JC , Reed JW , Jürgens G. Developmental specificity of auxin response by pairs of ARF and Aux/IAA transcriptional regulators.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2005. - 18. maj ( bind 24 , nr. 10 ). - S. 1874-1885 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600659 . — PMID 15889151 .
72. ↑ Haas AL , Baboshina O. , Williams B. , Schwartz LM Koordineret induktion af ubiquitin-konjugationsvejen ledsager den udviklingsprogrammerede død af insektskeletmuskler.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1995. - 21. april ( bind 270 , nr. 16 ). - P. 9407-9412 . — PMID 7721865 .
73. ↑ Schwartz LM , Myer A. , ​​Kosz L. , Engelstein M. , Maier C. Aktivering af polyubiquitin-genekspression under udviklingsprogrammeret celledød.  (engelsk)  // Neuron. - 1990. - Oktober ( bind 5 , nr. 4 ). - S. 411-419 . — PMID 2169771 .
74. ↑ Löw P. , Bussell K. , Dawson SP , Billett MA , Mayer RJ , Reynolds SE Ekspression af en 26S proteasom ATPase-underenhed, MS73, i muskler, der gennemgår udviklingsprogrammeret celledød, og dens kontrol med ecdysteroidhormoner i insektet Manduca sexta .  (engelsk)  // FEBS Letters. - 1997. - 6. januar ( bd. 400 , nr. 3 ). - S. 345-349 . — PMID 9009228 .
75. ↑ Pitzer F. , Dantes A. , Fuchs T. , Baumeister W. , Amsterdam A. Fjernelse af proteasomer fra kernen og deres ophobninger i apoptotiske blærer under programmeret celledød.  (engelsk)  // FEBS Letters. - 1996. - 23. september ( bd. 394 , nr. 1 ). - S. 47-50 . — PMID 8925925 .
76. ↑ 1 2 Adams J. , Palombella VJ , Sausville EA , Johnson J. , Destree A. , Lazarus DD , Maas J. , Pien CS , Prakash S. , Elliott PJ Proteasomhæmmere: en ny klasse af potente og effektive antitumormidler.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 1999. - 1. juni ( bind 59 , nr. 11 ). - P. 2615-2622 . — PMID 10363983 .
77. ↑ Orlowski RZ Ubiquitin-proteasombanens rolle i apoptose.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 1999. - April ( bind 6 , nr. 4 ). - S. 303-313 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4400505 . — PMID 10381632 .
78. ↑ Garrido C. , Brunet M. , Didelot C. , Zermati Y. , Schmitt E. , Kroemer G. Heat shock proteiner 27 og 70: anti-apoptotiske proteiner med tumorigene egenskaber.  (engelsk)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - November ( bind 5 , nr. 22 ). - P. 2592-2601 . - doi : 10.4161/cc.5.22.3448 . — PMID 17106261 .
79. ↑ Park SH , Bolender N. , Eisele F. , Kostova Z. , Takeuchi J. , Coffino P. , Wolf DH Det cytoplasmatiske Hsp70-chaperonmaskineri udsætter fejlfoldede og endoplasmatisk retikulum-import-inkompetente proteiner for nedbrydning via ubiquitin-proteasomsystemet.  (engelsk)  // Molecular Biology Of The Cell. - 2007. - Januar ( bind 18 , nr. 1 ). - S. 153-165 . - doi : 10.1091/mbc.e06-04-0338 . — PMID 17065559 .
80. ↑ Bader N. , Grune T. Proteinoxidation og proteolyse.  (engelsk)  // Biologisk kemi. - 2006. - Oktober ( bind 387 , nr. 10-11 ). - S. 1351-1355 . - doi : 10.1515/BC.2006.169 . — PMID 17081106 .
81. ↑ Davies KJ Nedbrydning af oxiderede proteiner af 20S-proteasomet.  (engelsk)  // Biochimie. - 2001. - Marts ( bind 83 , nr. 3-4 ). - S. 301-310 . — PMID 11295490 .
82. ↑ Murata S. , Sasaki K. , Kishimoto T. , Niwa S. , Hayashi H. , Takahama Y. , Tanaka K. Regulering af CD8+ T-celleudvikling af thymus-specifikke proteasomer.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2007. - 1. juni ( bd. 316 , nr. 5829 ). - S. 1349-1353 . - doi : 10.1126/science.1141915 . — PMID 17540904 .
83. ↑ Cascio P. , Hilton C. , Kisselev AF , Rock KL , Goldberg AL 26S proteasomer og immunoproteasomer producerer hovedsageligt N-forlængede versioner af et antigent peptid.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 2001. - 15. maj ( bind 20 , nr. 10 ). - P. 2357-2366 . - doi : 10.1093/emboj/20.10.2357 . — PMID 11350924 .
84. ↑ Mallery DL , McEwan WA , Bidgood SR , Towers GJ , Johnson CM , James LC Antistoffer medierer intracellulær immunitet gennem tredelt motiv-indeholdende 21 (TRIM21).  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2010. - 16. november ( bind 107 , nr. 46 ). - S. 19985-19990 . - doi : 10.1073/pnas.1014074107 . — PMID 21045130 .
85. ↑ Fenteany G. , Standaert RF , Lane WS , Choi S. , Corey EJ , Schreiber SL Inhibering af proteasomaktiviteter og underenhedsspecifik aminoterminal threoninmodifikation ved hjælp af lactacystin.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 1995. - 5. maj ( bd. 268 , nr. 5211 ). - s. 726-731 . — PMID 7732382 .
86. ↑ FDA godkender Velcade til behandling af myelomatose . US Food and Drug Administration (13. maj 2003). Hentet 23. november 2018. Arkiveret fra originalen 19. februar 2007. (ubestemt)
87. ↑ Fisher RI , Bernstein SH , Kahl BS , Djulbegovic B. , Robertson MJ , de Vos S. , Epner E. , Krishnan A. , Leonard JP , Lonial S. , Stadtmauer EA , O'Connor OA , Shi H. , Boral AL , Goy A. Multicenter fase II undersøgelse af bortezomib hos patienter med recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom.  (engelsk)  // Journal Of Clinical Oncology: Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. - 2006. - 20. oktober ( bind 24 , nr. 30 ). - P. 4867-4874 . - doi : 10.1200/JCO.2006.07.9665 . — PMID 17001068 .
88. ↑ Jakob C. , Egerer K. , Liebisch P. , Türkmen S. , Zavrski I. , Kuckelkorn U. , Heider U. , Kaiser M. , Fleissner C. , Sterz J. , Kleeberg L. , Feist E. , Burmester GR , Kloetzel PM , Sezer O. Cirkulerende proteasomniveauer er en uafhængig prognostisk faktor for overlevelse ved myelomatose.  (engelsk)  // Blood. - 2007. - 1. marts ( bd. 109 , nr. 5 ). - S. 2100-2105 . - doi : 10.1182/blood-2006-04-016360 . — PMID 17095627 .
89. ↑ Shah SA , Potter MW , McDade TP , Ricciardi R. , Perugini RA , Elliott PJ , Adams J. , Callery MP 26S proteasomhæmning inducerer apoptose og begrænser væksten af ​​human pancreascancer.  (engelsk)  // Journal Of Cellular Biochemistry. - 2001. - 2. april ( bind 82 , nr. 1 ). - S. 110-122 . doi : 10.1002 / jcb.1150 . — PMID 11400168 .
90. ↑ Nawrocki ST , Sweeney-Gotsch B. , Takamori R. , McConkey DJ . Proteasomhæmmeren bortezomib øger aktiviteten af ​​docetaxel i ortotopiske humane pancreas-tumor-xenotransplantater.  (engelsk)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Januar ( bind 3 , nr. 1 ). - S. 59-70 . — PMID 14749476 .
91. ↑ Schenkein D. Proteasomhæmmere i behandlingen af ​​B-celle maligniteter.  (engelsk)  // Klinisk lymfom. - 2002. - Juni ( bind 3 , nr. 1 ). - S. 49-55 . — PMID 12141956 .
92. ↑ O'Connor OA , Wright J. , Moskowitz C. , Muzzy J. , MacGregor-Cortelli B. , Stubblefield M. , Straus D. , Portlock C. , Hamlin P. , Choi E. , Dumetrescu O. , Esseltine D. . , Trehu E. , Adams J. , Schenkein D. , Zelenetz AD. Fase II klinisk erfaring med den nye proteasomhæmmer bortezomib hos patienter med indolent non-Hodgkins lymfom og mantelcellelymfom.  (engelsk)  // Journal Of Clinical Oncology: Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. - 2005. - 1. februar ( bind 23 , nr. 4 ). - s. 676-684 . - doi : 10.1200/JCO.2005.02.050 . — PMID 15613699 .
93. ↑ Messinger YH , Gaynon PS , Sposto R. , van der Giessen J. , Eckroth E. , Malvar J. , Bostrom B.C. , Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Consortium. Bortezomib med kemoterapi er yderst aktiv i avanceret B-precursor akut lymfatisk leukæmi: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study.  (engelsk)  // Blood. - 2012. - 12. juli ( bd. 120 , nr. 2 ). - S. 285-290 . - doi : 10.1182/blood-2012-04-418640 . — PMID 22653976 .
94. ↑ Lambrou GI , Papadimitriou L. , Chrousos GP , Vlahopoulos SA Glukokortikoid- og proteasomhæmmerpåvirkning på den leukæmiske lymfoblast: flere forskellige signaler, der konvergerer på nogle få vigtige nedstrømsregulatorer.  (engelsk)  // Molecular And Cellular Endocrinology. - 2012. - 4. april ( bd. 351 , nr. 2 ). - S. 142-151 . - doi : 10.1016/j.mce.2012.01.003 . — PMID 22273806 .
95. ↑ Schmidtke G. , Holzhütter HG , Bogyo M. , Kairies N. , Groll M. , de Giuli R. , Emch S. , Groettrup M. Hvordan en inhibitor af HIV-I-proteasen modulerer proteasomaktivitet.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10. december ( bd. 274 , nr. 50 ). - P. 35734-35740 . — PMID 10585454 .
96. ↑ Laurent N. , de Boüard S. , Guillamo JS , Christov C. , Zini R. , Jouault H. , Andre P. , Lotteau V. , Peschanski M. Effekter af proteasomhæmmeren ritonavir på gliomvækst in vitro og in vivo .  (engelsk)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Februar ( bind 3 , nr. 2 ). - S. 129-136 . — PMID 14985453 .
97. ↑ Zollner TM , Podda M. , Pien C. , Elliott PJ , Kaufmann R. , Boehncke WH Proteasomhæmning reducerer superantigen-medieret T-celleaktivering og sværhedsgraden af ​​psoriasis i en SCID-hu-model.  (engelsk)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2002. - Marts ( bind 109 , nr. 5 ). - s. 671-679 . doi : 10.1172 / JCI12736 . — PMID 11877475 .
98. ↑ Elliott PJ , Pien CS , McCormack TA , Chapman ID , Adams J. Proteasominhibition: A novel mechanism to combat astma.  (engelsk)  // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. - 1999. - August ( vol. 104 , nr. 2 Pt 1 ). - S. 294-300 . — PMID 10452747 .
99. ↑ Verdoes M. , Florea BI , Menendez-Benito V. , Maynard CJ , Witte MD , van der Linden WA , van den Nieuwendijk AM , Hofmann T. , Berkers CR , van Leeuwen FW , Groothuis TA , Leeuwenburgh MA , Ovaa H. , Neefjes JJ , Filippov DV , van der Marel GA , Dantuma NP , Overkleeft HS En fluorescerende bredspektret proteasominhibitor til mærkning af proteasomer in vitro og in vivo.  (engelsk)  // Kemi og biologi. - 2006. - November ( bind 13 , nr. 11 ). - S. 1217-1226 . - doi : 10.1016/j.chembiol.2006.09.013 . — PMID 17114003 .
100. ↑ Egerer K. , Kuckelkorn U. , Rudolph PE , Rückert JC , Dörner T. , Burmester GR , Kloetzel PM , Feist E. Cirkulerende proteasomer er markører for celleskade og immunologisk aktivitet i autoimmune sygdomme.  (engelsk)  // The Journal Of Rheumatology. - 2002. - Oktober ( bind 29 , nr. 10 ). - S. 2045-2052 . — PMID 12375310 .
101. ↑ Sulistio YA , Heese K. The Ubiquitin-Proteasom System and Molecular Chaperone Deregulation in Alzheimer's Disease.  (engelsk)  // Molecular Neurobiology. - 2016. - Marts ( bd. 53 , nr. 2 ). - S. 905-931 . - doi : 10.1007/s12035-014-9063-4 . — PMID 25561438 .
102. ↑ Ortega Z. , Lucas JJ Ubiquitin-proteasomsystem involvering i Huntingtons sygdom.  (engelsk)  // Frontiers In Molecular Neuroscience. - 2014. - Bd. 7 . - S. 77-77 . - doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . — PMID 25324717 .
103. ↑ Sandri M. , Robbins J. Proteotoksicitet: en undervurderet patologi ved hjertesygdom.  (engelsk)  // Journal Of Molecular And Cellular Cardiology. - 2014. - Juni ( bind 71 ). - S. 3-10 . - doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015 . — PMID 24380730 .
104. ↑ Drews O. , Taegtmeyer H. Målretning af ubiquitin-proteasomsystemet ved hjertesygdomme: grundlaget for nye terapeutiske strategier.  (engelsk)  // Antioxidanter & Redox-signalering. - 2014. - 10. december ( bind 21 , nr. 17 ). - S. 2322-2343 . doi : 10.1089 / ars.2013.5823 . — PMID 25133688 .
105. ↑ Wang ZV , Hill JA Proteinkvalitetskontrol og metabolisme: tovejskontrol i hjertet.  (engelsk)  // Cellemetabolisme. - 2015. - 3. februar ( bind 21 , nr. 2 ). - S. 215-226 . - doi : 10.1016/j.cmet.2015.01.016 . — PMID 25651176 .
106. ↑ 1 2 Karin M. , Delhase M. I kappa B-kinasen (IKK) og NF-kappa B: nøgleelementer i proinflammatorisk signalering.  (engelsk)  // Seminarer i immunologi. - 2000. - Februar ( bind 12 , nr. 1 ). - S. 85-98 . - doi : 10.1006/smim.2000.0210 . — PMID 10723801 .
107. ↑ Ermolaeva MA , Dakhovnik A. , Schumacher B. Kvalitetskontrolmekanismer i cellulære og systemiske DNA-skadereaktioner.  (engelsk)  // Aldringsforskningsanmeldelser. - 2015. - September ( bind 23 , nr. Pt A ). - S. 3-11 . - doi : 10.1016/j.arr.2014.12.009 . — PMID 25560147 .
108. ↑ 1 2 3 Lehman NL Ubiquitin-proteasomsystemet i neuropatologi.  (engelsk)  // Acta Neuropathologica. - 2009. - September ( bind 118 , nr. 3 ). - s. 329-347 . - doi : 10.1007/s00401-009-0560-x . — PMID 19597829 .
109. ↑ Checler F. , da Costa CA , Ancolio K. , Chevallier N. , Lopez-Perez E. , Marambaud P. Proteasomets rolle i Alzheimers sygdom.  (engelsk)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2000. - 26. juli ( bd. 1502 , nr. 1 ). - S. 133-138 . — PMID 10899438 .
110. ↑ 1 2 Chung KK , Dawson VL , Dawson TM Rollen af ​​den ubiquitin-proteasomale vej i Parkinsons sygdom og andre neurodegenerative lidelser.  (engelsk)  // Trends In Neurosciences. - 2001. - November ( bind 24 , nr. 11 Suppl ). - S. 7-14 . — PMID 11881748 .
111. ↑ 1 2 Ikeda K. , Akiyama H. , Arai T. , Ueno H. , Tsuchiya K. , Kosaka K. Morfometrisk revurdering af motorneuronsystemet af Picks sygdom og amyotrofisk lateral sklerose med demens.  (engelsk)  // Acta Neuropathologica. - 2002. - Juli ( bind 104 , nr. 1 ). - S. 21-28 . - doi : 10.1007/s00401-001-0513-5 . — PMID 12070660 .
112. ↑ Manaka H. , Kato T. , Kurita K. , Katagiri T. , Shikama Y. , Kujirai K. , Kawanami T. , Suzuki Y. , Nihei K. , Sasaki H. Markant stigning i cerebrospinalvæske ubiquitin i Creutzfeldt-Jakob sygdom.  (engelsk)  // Neuroscience Letters. - 1992. - 11. maj ( bd. 139 , nr. 1 ). - S. 47-49 . — PMID 1328965 .
113. ↑ Mayer RJ Fra neurodegeneration til neurohomeostase: ubiquitins rolle.  (engelsk)  // Drug News & Perspectives. - 2003. - Marts ( bind 16 , nr. 2 ). - S. 103-108 . — PMID 12792671 .
114. ↑ Mathews KD , Moore SA Lem-bælte muskeldystrofi.  (engelsk)  // Aktuelle rapporter om neurologi og neurovidenskab. - 2003. - Januar ( bind 3 , nr. 1 ). - S. 78-85 . — PMID 12507416 .
115. ↑ McNaught KS , Jackson T , JnoBaptiste R , Kapustin A , Olanow CW Proteasomal dysfunktion i sporadisk Parkinsons sygdom.  (engelsk)  // Neurology. - 2006. - 23. maj ( bind 66 , nr. 10 Suppl 4 ). - S. 37-49 . — PMID 16717251 .
116. ↑ Sharma N. , Brandis KA , Herrera SK , Johnson BE , Vaidya T. , Shrestha R. , Debburman SK alpha-Synuclein spirende gærmodel: toksicitet forstærket af svækket proteasom og oxidativ stress.  (engelsk)  // Journal Of Molecular Neuroscience : MN. - 2006. - Bd. 28 , nr. 2 . - S. 161-178 . - doi : 10.1385/JMN:28:2:161 . — PMID 16679556 .
117. ↑ Calise J. , Powell S. R. Ubiquitin-proteasomsystemet og myokardieiskæmi.  (engelsk)  // American Journal Of Physiology. Hjerte- og kredsløbsfysiologi. - 2013. - 1. februar ( bd. 304 , nr. 3 ). - s. 337-349 . - doi : 10.1152/ajpheart.00604.2012 . — PMID 23220331 .
118. ↑ Predmore JM , Wang P. , Davis F. , Bartolone S. , Westfall MV , Dyke DB , Pagani F. , Powell SR , Day SM Ubiquitin proteasom dysfunktion i humane hypertrofiske og dilaterede kardiomyopatier.  (engelsk)  // Oplag. - 2010. - 2. marts ( bd. 121 , nr. 8 ). - S. 997-1004 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557 . — PMID 20159828 .
119. ↑ Powell S.R. Ubiquitin-proteasomsystemet i hjertefysiologi og patologi.  (engelsk)  // American Journal Of Physiology. Hjerte- og kredsløbsfysiologi. - 2006. - Juli ( bd. 291 , nr. 1 ). - S. 1-19 . - doi : 10.1152/ajpheart.00062.2006 . — PMID 16501026 .
120. ↑ Adams J. Potentiale for proteasomhæmning i behandlingen af ​​cancer.  (engelsk)  // Drug Discovery Today. - 2003. - 1. april ( bind 8 , nr. 7 ). - S. 307-315 . — PMID 12654543 .
121. ↑ Ben-Neriah Y. Regulerende funktioner af ubiquitinering i immunsystemet.  (engelsk)  // Nature Immunology. - 2002. - Januar ( bind 3 , nr. 1 ). - S. 20-26 . - doi : 10.1038/ni0102-20 . — PMID 11753406 .

Links

• Proteasom-underenhedsnomenklaturvejledning
• 3D-proteasomstrukturer i EM Data Bank (EMDB)

Ordbøger og encyklopædier	Flot dansk Britannica (online) Treccani
I bibliografiske kataloger	GND : 4315827-4