VHL

VHL (forkortet fra tysk  V på H ippel - Lindau ), også en tumorsuppressor VHL eller pVHL  , er et oncosuppressorprotein ( antionkoprotein ), som er kodet af VHL -genet af samme navn , placeret på den korte arm (p-arm) ) af det 3. kromosom [1] [2] . Mutation af VHL-genet er forbundet med en autosomal dominant sygdom, Hippel-Lindau sygdom [3] . De fleste sporadiske klarcellede nyrecarcinomer er karakteriseret ved inaktivering af oncosuppressorgenet VHL [4] .

Proteinet består af 213 aminosyrerester, molekylvægten er 24.153 Da [5] .

Navnet på VHL-proteinet kommer fra navnet på sygdommen ( von Hippel-Lindau ). Dens navn blev første gang brugt i marts 1988-udgaven af ​​tidsskriftet Nature , i en artikel af forskerne Bernd Seizinger og hans samarbejdspartnere, der identificerede stedet for det formodede patogene gen ved 3p25-locuset [6] .

Genstruktur

VHL-genet er placeret på det 3. kromosom ved 3p26-p25-locuset. VHL-genet omfatter 3 exoner og 642 DNA -basepar [7] .

To af genets startkodoner i den første exon resulterer i ekspressionen af ​​to former af VHL-proteinet. Det første exon har 213 basepar, der transskriberes pr. mRNA-molekyle startende ved det første startkodon, mens det andet startkodon er i position 54 og går forud for translationsinitieringskodende sekvens. Transskription af genet fra dette kildested og translation af mRNA'et resulterer i syntesen af ​​det 160 aminosyrer store VHL 1 -protein , betegnet VHL 19 [8] , i modsætning til den højere molekylvægtsform VHL 30 [9] . VHL 30 isoformer blev fundet at være hovedsageligt lokaliseret i cytoplasmaet , mens VHL 19 isoformen viste sig  at være i cellekernen; dette indikerer, at funktionerne udført af disse proteiner ikke er identiske [10] [11] . I en undersøgelse blev tilstedeværelsen af ​​pVHL i mitokondrier påvist ved hjælp af GFP -mærkede antistoffer [12] . Når molekylvægt ikke er relevant for at beskrive et proteins funktion, anvendes betegnelsen pVHL.

pVHL mRNA-transkriptet viste sig at være alternativt splejset , hvilket udtrykkes ved tilstedeværelsen af ​​to mRNA-isoformer i cellen, den ene med exon 2 og den anden uden exon. Fordi mennesker med et muteret VHL-gen mangler exon 2 og har udtalte symptomer på von Hippel-Lindaus sygdom , ser det ud til, at kun den længere proteinisoform virker som en suppressor. Hidtil har alternative splejsnings-mRNA'er ikke vist sig at være translationelle in vivo [13] .

Promotorsekvensen af ​​VHL-genet er rig på GC-replikater, mangler TATA-boksen og CCAAT-sekvensen; Forekomsten af ​​transkription forekommer sandsynligvis på et punkt, der tyder på binding af Sp1-proteinet, 60 bp i retning af 5'-enden af ​​DNA-strengen fra den første startkodon af VHL. Promotorsekvensen har mange forudsigelige transkriptionsfaktorbindingssteder , men ingen mekanisme er endnu blevet identificeret til at kontrollere VHL -genekspression. Genkodende sekvens går forud for 3'UTR-regionen, som har 11 Alu-gentagelser [15] .

Genekspression

Ekspression af VHL-genet er ikke begrænset til organer , hvorfra tumorer udvikles ved von Hippel-Lindaus sygdom . Det forekommer i mange celletyper hos både fostre og voksne [7] . Under embryogenese blev mRNA fra VHL-genet fundet i næsten alle typer væv fra den 6. leveuge. Men et særligt stort antal VHL-mRNA'er er blevet fundet i vævene i urogenitalkanalen , hjernen , rygmarven , spinalganglierne , optisk nerve og bronchial epitel [13] . Fordelingen af ​​overekspression af VHL-genet matcher ikke nøjagtigt væv i von Hippel-Lindaus sygdom [14] . I den udviklende normale nyre ( metanephros ) udtrykkes VHL i den proksimale tubuli (hvorfra nyrecarcinom opstår ), men pVHL-protein syntetiseres i overflod i løkken af ​​Henle [13] [16] . Der er ingen tegn på forskelle i ekspressionen af ​​de to proteinformer VHL 19 og VHL 30 mellem forskellige føtale væv .

Funktioner

pVHL-proteinet virker på celler i et kompleks bestående af talrige proteiner, der direkte eller indirekte interagerer med det gennem dannelsen af ​​bindinger. Til dato er denne gruppe af proteiner kendt for at omfatte:

• elongin C [18] og elongin B [18] , CUL2 [19] og Rbx1 (også kaldet ROC1 eller Hrt1) [20] ; Komplekset omfatter også acetyltransferase SSAT2 [21] ;
• HIF-1 [22] ;
• fibronectin [23] ;
• tubulin-dannende mikrotubuli [11] ;
• sp1 transkriptionsfaktor [24] ;
• proteinkinase C (PKC-δ isotyper, PKC-ζ og PKC-λ) [25] [26] ;
• proteiner fra familien af ​​deubiquitinerende enzymer, VDU1 og VDU2 (VHL-interagerende deubiquitinerende enzym-1/2) [27] [28] ;
• oncosuppressorprotein P53 [29] ;
• hyperphosphoryleret Rpb1-protein, underenheder af RNA-polymerase II [30] ;
• imidopeptidase, som binder til N-terminalen af ​​proteinet ved aminosyreresterne 1-57;
• Tat 1-bindende protein (humant immundefektvirus ( HIV-1 ) Tat 1-protein) binder til pVHL 1:87-regionen;
• Filamin (aktinbindende protein, ABP) binder sig også til dette område.

Ved høje cellulære koncentrationer kan pVHL-proteinmolekyler binde til hinanden via aminosyreresterne 96-122, men pVHL-molekyler har ikke vist sig at binde til hinanden ved fysiologiske (normale) koncentrationer [31] .

De vigtigste funktioner udført af pVHL-proteinet:

• i kompleks med elongin C, elongin B og cullin (CUL2) med aktiv E3 ubiquitinligase som substratprotein deltager i ubiquitineringen af ​​HIF1-α-proteinet [32] , som ødelægger HIF1-α-proteinet i proteasomet og hæmmer transkriptionen af hypoxi-inducerede gener aktiveret af HIF1-a;
• inhibering af transkription af visse vækstfaktorer (for eksempel VEGF ) gennem Sp1 ;
• modifikation af intracellulære signaleringsprocesser gennem inhibering af atypiske proteinveje af proteinkinaser PKC-δ, PKC-ζ og PKC-λ, samt ved ubiquitinering [25] [26] [33] ;
• når det er bundet til fibronectin , kan pVHL påvirke dannelsen af ​​den ekstracellulære matrix [14] ;
• binding til tubulin fra mikrotubuli hæmmer deres depolymerisering ; Denne funktion af pVHL afhænger ikke af aktiviteten af ​​E3 ubiquitin-ligasen, som er en del af VBC-komplekset, fordi det mutante pVHL-protein, der mangler elongin C-bindingsstedet, bevarer evnen til at stabilisere mikrotubuli [11] ;
• Uforklarligt styrer cellecyklussen ; VHL -/- (ikke-VHL) celler kan ikke forlade cyklussen efter en eksperimentel reaktion på en sådan faktor som fjernelse af serum fra dyrkningsmediet [34] [35] ; Evnen til at forlade cellecyklussen blev genoprettet med introduktionen af ​​pVHL; Cykluskontrol med pVHL ser ud til at være multifaktoriel: to undersøgelser har vist, at pVHL hæmmer cyclin D1 , som er et mitogen [36] [37] ; En anden undersøgelse viste, at pVHL hæmmer TGF-α, hvis gen for nylig blev identificeret som værende reguleret af HIF-proteinet [38] .

En undersøgelse viste, at pVHL binder in vivo til P53-proteinet, hvilket stabiliserer og forhindrer Mdm2 i at ubiquitinere P53; Derudover fremmer pVHL under forhold med DNA-skade (gentoksisk stress) interaktionen mellem P53- og P300-proteiner og efterfølgende P53- acetylering , hvilket fører til en stigning i transkriptionsaktiviteten af ​​dette protein og effektiv standsning af cellecyklus og som et resultat, til induktion af apoptose . Tilsyneladende kan dette være den ønskede, ikke-dødelige virkningsmekanisme for HIF-α, hvor pVHL virker som et suppressorprotein [29] . Betydningen af ​​interaktionen af ​​pVHL med filamase og det HIV-bindende protein Tat er uklar [13] .

Regulering af funktioner

Adskillige konsensus -kinasesekvenser er blevet fundet i nukleotidsekvensen af ​​VHL-genet , så regulering af pVHL-proteinfunktionen kan være baseret på kinase- phosphorylering [14] . For nylig har VHL 30 vist sig at være et substrat for glykogensyntase kinase 3 (GSK3) in vitro og in vivo [39] . Enzymet phosphorylerer VHL 30 ved serinrest 68; proteinet skal først phosphoryleres på serin 72, som katalyserer caseinkinase I in vitro . Som vist i samme arbejde har det mutante non-kinase VHL 30 -protein ikke den funktion at stabilisere mikrotubuli.

Dyreækvivalenter af VHL-genet

Den genetiske sekvens af VHL er meget konserveret blandt homologe menneskeaber og gnavere [40] [41] . Et homologt gen er fundet i nematoden Caenorhabditis elegans [40] og i frugtfluen [42] . Konservering af gensekvenser er især høj i regioner, der binder domæner til andre proteiner [43] . pVHL-elongin B-elongin C-komplekset ligner gær -SCF-komplekset , som udviser funktionen af ​​polyubiquitinerende proteiner gennem deres proteolyse. Elongin C og Cul2 er de ækvivalente gærproteiner henholdsvis Skp1 og Cdc53. Ligheden mellem disse proteiner blev senere bekræftet af den antagelse, at pVHL -proteinkomplekset fungerer som en ubiquitin E3-ligase i humane celler [44] . Regionen af ​​VHL-genet mellem kodonerne 14-53 koder for otte replikater indeholdende sure aminosyrer (med et højt indhold af carboxylgrupper ) [Gly-X-Glu-Glu-X] 8 (GXEEX 8 ), som er homolog med Trypanosoma brucei membranprotein [40] . Betydningen af ​​dette faktum er stadig ukendt [14] .

Patologier forbundet med mutationen af ​​VHL-genet

Homozygote mus med VHL -/- lever 10,5-12,5 dages intrauterint liv; årsagen til abort er en krænkelse af placenta vagulogenetik . Dette er sandsynligvis en meget sjælden mutation af begge VHL- alleler , som hos mennesker også interfererer med tidlig embryonal udvikling [46] [47] .

Som tidligere nævnt forårsager mutation af VHL-genet i humane heterozygoter næsten altid von Hippel-Lindaus sygdom . Den kliniske spredning af sygdommen på grund af hyppigheden af ​​individuelle symptomer, især klarcellet karcinom i nyrerne og fæokromocytom , korrelerer med mønsteret af mutationen i VHL-genet. Således er et stort antal deletioner og for tidlig afbrydelse af translation , hvilket resulterer i et trunkeret pVHL-molekyle, karakteristiske for type 1-sygdom, og punktmutationer, især missense, er ansvarlige for type 2 [14] . Der kendes mere end 500 forskellige kimlinjemutationer i VHL-genet; alle tilfælde af nye mutationer indberettes til det internationale register.

Somatiske mutationer i VHL-genet er også blevet fundet i sporadiske nyretumorer og kønsceller. Somatisk mutation af VHL-genet forekommer i omkring 50 % af tilfældene af sporadisk nyrekræft, og hos omkring 10-20 % er genet hypermethyleret [14] . 30% af tilfældene af sporadiske embryonale abnormiteter er også blevet rapporteret , men VHL-hypermethylering er endnu ikke påvist i tumorceller [14] . LOH (forkortet fra engelsk  l oss o f h eterozygosity  - loss of heterozygosity ) af VHL-genet er blevet beskrevet i sporadiske pancreas-mikrovaskulære adenomer [49] og endoteltumorer (ELST) [50] . VHL-mutationer er sjældne i sporadisk fæokromocytom og meget sjældne i andre kræftformer : lunge , bryst , æggestokke , testikler , livmoderhals , endometrium, prostata , tyktarmskræft , blærecarcinom , hudkræft (malignt melanom ), pleuracarcinom, pladecelle- og pladecellecarcinom. skjoldbruskkirtelkræft [13] .

Det er for nylig blevet foreslået, at deletionen af ​​distalt kromosom 11q 3 i neuroblastomceller og det associerede tab af VHL-genet i disse celler kan være ansvarlig for den mere aggressive sygdomsfænotype [51] . Dette ville være relateret til tidligere rapporter om celledifferentiering af umodne neuroblastomtumorer under påvirkning af hypoxi forbundet med et mere aggressivt forløb [52] . Der var en stærk sammenhæng mellem reducerede VHL-mRNA-niveauer og dårlig patientoverlevelse (p = 0,013). Tilsyneladende findes den højeste prædiktive værdi af VHL i tumorer, der udtrykker NTRK1 (TRKA) [51] .

VHL, von Hippel-lindaus sygdom
RCC, nyrecellekarcinom
ECYT, familiær erytrocytæmi type 2

Interaktioner med proteiner

VHL interagerer med følgende proteiner:

• CCDC82 ,
• CUL2 [66] [67] [68] [69] [70] ,
• Philamine [71] [72]
• HIF1AN [73] ,
• HIF1A [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] ,
• Nervevækstfaktor IB [74] ,
• PHF17 [71] ,
• PSMC3 [76] ,
• SAP130 [66] ,
• TCEB1 [67] [68] [69] [72] [74] [75] [83] ,
• TCEB2 [66] [67] [68] [69] [75] og
• USP33 [83] .

Noter

1. ↑ Kortvisning af menneskelig kromosom 3 . // Vertebrate Genome Annotation (VEGA) database. Hentet 23. februar 2016. Arkiveret fra originalen 5. april 2012. (ubestemt)
2. ↑ HUGO Gennomenklaturkomité, HGNC : 12687  . Hentet 21. september 2017. Arkiveret fra originalen 22. september 2017.
3. ↑ Ben-Skowronek I., Kozaczuk S. Von Hippel–Lindau Syndrome  (neopr.)  // Hormone Research in Pædiatrics. - 2015. - T. 84 , nr. 3 . - S. 145-152 . - doi : 10.1159/000431323 . — PMID 26279462 .
4. ↑ Bodmer D., Hurk W., van Groningen JJ, Eleveld MJ, Martens GJ, Weterman MA, van Kessel AG  Understanding familiær og ikke-familiær nyrecellekræft  // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2002. - Vol. 11 , nr. 20 . - P. 2489-2498 . — PMID 12351585 .
5. ↑ UniProt , P40337  . Hentet 11. september 2017. Arkiveret fra originalen 25. august 2017.
6. ↑ Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ, Lane AH, Farmer GE, Lamiell JM, Haines J., Yuen JW, Collins D., Majoor-Krakauer D., et al. Von Hippel-Lindaus sygdom kortlægger området af kromosom 3 forbundet med nyrecellekarcinom  (engelsk)  // Nature : journal. - 1988. - Bd. 6161 , nr. 332 . - S. 268-269 . — PMID 2894613 .
7. ↑ 1 2 Latif, F., Tory, K., Gnarra, J., Yao, M., Duh, FM, Orcutt, ML, Stackhouse, T., Kuzmin, I., Modi, W., Geil, L. et al. Identifikation af von Hippel-Lindaus sygdom tumorsuppressorgen  (engelsk)  // Science  : journal. - 1993. - Bd. 5112 , nr. 260 . - S. 1235 . — PMID 8493574 .
8. ↑ Schoenfeld, A., Davidowitz, EJ, Burk, RD Et andet større naturligt von Hippel-Lindau-genprodukt, initieret fra et internt translationsstartsted, fungerer som en tumorundertrykker  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1998. - Nej. 95 . - P. 8817-8822 .
9. ↑ Iliopoulos, O., Kibel, A., Gray, S., Kaelin, W.G., Jr. Tumorundertrykkelse af det humane von Hippel-Lindau-genprodukt  (engelsk)  // Nature Medicine  : tidsskrift. - 1995. - Bd. 1 . - s. 822-826 .
10. ↑ Iliopoulos, O., Onh, M., Kaelin, W.G., Jr. pVHL19 er et biologisk aktivt produkt af von Hippel-Lindau-genet, der stammer fra intern translationsinitiering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1998. - Bd. 95 . - S. 11661-11666 . — PMID 9751722 .
11. ↑ 1 2 3 Hergovich, A., Lisztwan, J., Barry, R., Ballschmieter, P., Krek, W. Regulering af mikrotubulus stabilitet ved von Hippel-Lindau tumor suppressor protein pVHL  //  Natl Cell biol: journal. - 2003. - Bd. 5 . - S. 64-70 . — PMID 12510195 .
12. ↑ Shiao, YH, Resau JH, Nagashima K., Anderson LM, Ramakrishna G. von Hippel  - Lindau tumorundertrykkeren er rettet mod mitokondrier  // Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2000. - Vol. 11 , nr. 60 . - S. 2816-2819 . — PMID 20306593 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 Richards, FM, Schofield, PN, Fleming, S., Maher, ER Ekspression af von Hippel-Lindaus sygdom tumorsuppressorgen under human embryogenese   // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 1996. - Vol. 5 . - s. 639-644 . — PMID 8733131 .
14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Richards, FM Molecular pathology of von Hippel-Lindau disease and the VHL tumor suppressor gen  //  Expert Reviews in Molecular Medicine: journal. – 2001.
15. ↑ Renbaum, P., Duh, FM, Latif, F., Zbar, B., Lerman, MI, Kuzmin, I. Isolering og karakterisering af den utranslaterede 3'-region i fuld længde af det humane von Hippel-Lindau tumorsuppressorgen  (engelsk)  // Human Genetics: tidsskrift. - 1996. - Bd. 9 , nr. 98 . - s. 666-671 . — PMID 8931697 .
16. ↑ Kessler, PM Ekspression af Von Hippel-Lindau tumorsuppressorgenet, VHL, i human føtal nyre og under museembryogenese   // Molekylær medicin : journal. - 1995. - Bd. 1 . - S. 457-466 . — PMID 96091369 .
17. ↑ 1 2 3 4 Model udvorzony na podstawie danych af Min JH, Yang, H., Ivan, M., Gertler, F., Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP Struktur af et HIF-1alpha-pVHL kompleks: hydroxyprolin genkendelse i signalering  (engelsk)  // Science : journal. - 2002. - Bd. 5574 , nr. 296 . - S. 1886-1889 . — PMID 12004076 . (PDBid=1LM8), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
18. ↑ 1 2 Kibel, A., Iliopoulos, O., DeCaprio, JA, Kaelin, WG Binding af von Hippel-Lindau tumorsuppressorproteinet til Elongin B og C  //  Science: journal. - 1995. - Bd. 5229 , nr. 269 . - S. 1400-1401 . — PMID 7660130 .
19. ↑ Pause A., Lee, S., Worrell, RA, Chen, DY, Burgess, WH, Linehan, WM, Klausner, RD von Hippel-Lindau tumor-suppressor-genproduktet danner et stabilt kompleks med human CUL-2, en medlem af Cdc53-familien af ​​proteiner  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Bd. 6 , nr. 94 . - S. 2156-2161 . — PMID 9122164 .
20. ↑ Kamura, T., Conrad, MN, Yan, Q., Conaway, RC, Conaway, JW Rbx1-underenheden af ​​SCF og VHL E3 ubiquitin-ligase aktiverer Rub1-modifikation af cullins Cdc53 og Cul2  //  Genes & Development  : journal. - 1999. - Bd. 13 . - S. 2928-2933 .
21. ↑ Baek, JH, Liu, YV, McDonald, KR, Wesley, JB, Hubbi, ME, Byun, H., Semenza, GL SSAT2 er en væsentlig komponent i Ubiquitin-ligasekomplekset, der regulerer HIF-   1alpha // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Nej. epub . — PMID 17558023 .
22. ↑ Maxwell, PH, Wiesener, MS, Chang, GW, Clifford, SC, Vaux, EC, Cockman, ME, Wykoff, CC, Pugh, CW, Maher, ER, Ratcliffe, PJ Tumorsuppressorproteinet VHL er rettet mod hypoxi-inducerbare faktorer til oxygenafhængig proteolyse  (engelsk)  // Nature : journal. - 1999. - Bd. 6733 , nr. 399 . - S. 271-275 . — PMID 10353251 .
23. ↑ Ohh, M., Yauch, RL, Lonergan, KM, Whaley, JM, Stemmer-Rachamimov, AO, Louis, DN, Gavin, BJ, Kley, N., Kaelin, WG, Iliopoulos, O. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein er påkrævet for korrekt samling af en ekstracellulær fibronectin matrix   // Molecular Cell : journal. - 1998. - Bd. 7 , nr. 1 . - S. 959-968 . — PMID 9651579 .  (utilgængeligt link)
24. ↑ Mukhopadhyay, D., Knebelmann, B., Cohen, HT, Ananth, S., Sukhatme, VP Von Hippel-Lindau tumorsuppressorgenproduktet interagerer med Sp1 for at undertrykke vaskulær endotelvækstfaktorpromotoraktivitet  //  Molecular : journal. - 1997. - Bd. 17 . - P. 5629-5639 . — PMID 97415639 .
25. ↑ 1 2 Okuda, H., Saitoh, K., Hirai, S., Iwai, K., Takaki, Y., Baba, M., Minato, N., Ohno, S., Shuin, T. The von Hippel -Lindau tumor suppressor protein medierer ubiquitination af aktiveret atypisk proteinkinase C  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2001. - Bd. 47 , nr. 276 . - P. 43611-43617 . — PMID 11574546 .
26. ↑ 1 2 Pal, S., Claffey, KP, Dvorak, HF, Mukhopadhyay, D. von Hippel-Lindau-genproduktet hæmmer vaskulær permeabilitetsfaktor/vaskulær endotelvækstfaktorekspression i nyrecellekarcinom ved at blokere proteinkinase C-  veje )  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1997. - Nej. 272 . - P. 27509-27512 . — PMID 98010573 .
27. ↑ Li, Z., Wang, D., Na, X., Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Identifikation af en deubiquitinerende enzymunderfamilie som substrater for von Hippel-Lindau tumorundertrykkeren   // Biokemisk og biofysisk forskning Kommunikation : journal. - 2002. - Bd. 3 , nr. 294 . - S. 700-709 . — PMID 12056827 .
28. ↑ Li, Z., Na, X., Wang, D., Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Ubiquitinering af et nyt deubiquitinerende enzym kræver direkte binding til von Hippel-Lindau tumor  suppressor  protein / Journal of Biological Chemistry  : journal. — Bd. 7 , nr. 277 . - P. 4656-4662 . — PMID 11739384 .
29. ↑ 1 2 Roe, J., Kim, H., Lee, S., Kim, S., Cho, E., Youn, H. p53 Stabilization and  Transactivation by a von Hippel-Lindau Protein  // Molecular cell : journal. — Bd. 3 , nr. 22 . - S. 395-405 . — PMID 16678111 .
30. ↑ Kuznetsova AV, Meller J., Schnell PO, Nash JA, Ignacak ML, Sanchez Y., Conaway JW, Conaway RC, Czyzyk-Krzeska MF von Hippel-Lindau-protein binder hyperphosphoryleret stor underenhed af RNA-polymerase II gennem et prolin-hydroxyleringsmotiv og målretter det til ubiquitinering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2003. - Bd. 5 , nr. 100 . - P. 2706-2711 . — PMID 12604794 .
31. ↑ Cohen, HT, Zhou, M., Welsh, AM, Zarghamee, S., Scholz, H., Mukhopadhyay, D., Kishida, T., Zbar, B., Knebelmann, B., Sukhatme, VP En vigtig von Hippel-Lindau tumor suppressor domæne medierer Sp1-binding og selvassociering  //  Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation : journal. - 1999. - Bd. 1 , nr. 266 . - S. 43-50 . — PMID 10581162 .
32. ↑ Iwai, K., Yamanaka, K., Kamura, T., Minato, N., Conaway, RC, Conaway, JW, Klausner, RD, Pause, A. Identifikation af von Hippel-lindau tumor-suppressor-proteinet som en del af et aktivt E3 ubiquitin-ligasekompleks  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1999. - Bd. 22 , nr. 96 . - P. 12436-12441 . — PMID 10535940 .
33. ↑ Datta, K., Nambudripad, R., Pal, S., Zhou, M., Cohen, HT, Mukhopadhyay, D. Hæmning af insulinlignende vækstfaktor-I-medieret cellesignalering af von Hippel-Lindau-genproduktet i nyrekræft  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. — Bd. 27 , nr. 275 . - S. 20700-20706 . — PMID 10748176 .
34. ↑ Davidowitz, EJ, Schoenfeld, AR, Burk, RD VHL inducerer nyrecelledifferentiering og vækststop gennem integration af celle-celle- og celle-ekstracellulær matrix-signalering  //  Molecular and Cellular Biology : journal. - 2001. - Bd. 3 , nr. 21 . - s. 865-874 . — PMID 11154273 .
35. ↑ Pause, A., Lee, S., Lonergan, KM, Klausner, R.D. von Hippel-Lindau tumorsuppressorgenet er påkrævet for cellecyklusudgang ved serumtilbagetrækning  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1998. - Bd. 3 , nr. 95 . - S. 993-998 . — PMID 9448273 .
36. ↑ Bindra, RS, Vasselli, JR, Stearman, R., Linehan, WM, Klausner, RD VHL-medieret hypoxiregulering af cyclin D1 i nyrekarcinomceller  //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2002. - Vol. 11 , nr. 62 . - S. 3014-3019 . — PMID 12036906 .
37. ↑ Zatyka, M., da Silva, NF, Clifford, SC, Morris, MR, Wiesener, MS, Eckardt, KU, Houlston, RS, Richards, FM, Latif, F., Maher, ER Identifikation af cyclin D1 og anden roman mål for von Hippel-Lindau tumorsuppressorgenet ved ekspressionsarray-analyse og undersøgelse af cyclin D1-genotype som en modifikator i von Hippel-Lindaus sygdom  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2002. - Vol. 13 , nr. 62 . - P. 3803-3811 . — PMID 12097293 .
38. ↑ Gunaratnam, L., Morley, M., Franovic, A., de Paulsen, N., Mekhail, K., Parolin, DA, Nakamura, E., Lorimer, IA, Lee, S. Hypoxia-inducerbar faktor aktiverer den transformerende vækstfaktor-alfa/epidermal vækstfaktor-receptor vækststimulerende vej i VHL (-/-) nyrecellekarcinomceller  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2003. - Bd. 45 , nr. 278 . - P. 44966-44974 . — PMID 12944410 .
39. ↑ Hergovich, A., Lisztwan, J., Thoma, CR, Wirbelauer, C., Barry, RE, Krek, W. Priming-afhængig phosphorylering og regulering af tumorsuppressoren pVHL ved hjælp af glykogensyntase kinase   3 // Molecular and Cellular Biology : journal. - 2006. - Bd. 15 , nr. 26 . - P. 5784-5796 . — PMID 16847331 .
40. ↑ 1 2 3 Woodward, ER, Buchberger, A., Clifford, SC, Hurst, LD, Affara, NA, Maher, ER Sammenlignende sekvensanalyse af VHL-tumorsuppressorgenet  // Genomics  :  journal. — Akademisk Presse . — Bd. 3 , nr. 65 . - S. 253-265 . — PMID 10857749 .
41. ↑ Gao J., Naglich JG, Laidlaw J., Whaley JM, Seizinger BR, Kley N. Kloning og karakterisering af et musegen med homologi til det humane von Hippel-Lindaus sygdom tumorsuppressorgen: implikationer for den potentielle organisation af det menneskelige von  Hippel -Lindau sygdomsgen //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1995. - Vol. 4 , nr. 55 . - s. 743-747 . — PMID 7850784 .
42. ↑ Adryan, B., Decker, HJ, Papas, TS, Hsu, T. Tracheal udvikling og von Hippel-Lindau tumor suppressor homolog i  Drosophila //  Oncogene : journal. - 200. - Bd. 24 , nr. 19 . - P. 2803-2811 . — PMID 10851083 .
43. ↑ Aso, T., Yamazaki, K., Aigaki, T., Kitajima, S. Drosophila von Hippel-Lindau tumorsuppressorkompleks besidder E3 ubiquitin-ligaseaktivitet  (fr.)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation :magasin. - 2000. - Vol. 1 , nr . 276. _ - S. 355-361 . — PMID 11006129 .
44. ↑ Stebbins, CE, Kaelin, WG, Pavletich, NP Structure of the VHL-ElonginC-ElonginB complex: implikations for VHL tumor suppressor function  //  Science : journal. - 1999. - Bd. 5413 , nr. 284 . - S. 455-461 . — PMID 10205047 .
45. ↑ Arkiveret kopi (link ikke tilgængeligt) . Hentet 18. september 2017. Arkiveret fra originalen 29. september 2007. (ubestemt) 
46. ↑ Gnarra, JR, Ward, JM, Porter, FD, Wagner, JR, Devor, DE, Grinberg, A., Emmert-Buck, MR, Westphal, H., Klausner, RD, Linehan, WM Defekt placenta vaskulogenese forårsager embryonal dødelighed i VHL -deficiente mus  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Nej. 94 . - P. 9102-9107 . — PMID 97404355 .
47. ↑ Kaelin WG  The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein og klarcellet nyrecarcinom  // Klinisk kræftforskning : journal. - 2007. - Januar ( bind 13 , nr. 2 Pt 2 ). - S. 680s-684s . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . — PMID 17255293 .
48. ↑ Shuin, T., Yamasaki, I., Tamura, K., Okuda, H., Furihata, M., Ashida, S. Von Hippel-Lindaus sygdom: molekylært patologisk grundlag, kliniske kriterier, genetisk testning, kliniske træk ved tumorer og behandling  (engelsk)  // Japanese Journal of Clinical Oncology : journal. - 2006. - Bd. 6 , nr. 36 . - s. 337-343 . — PMID 16818478 .
49. ↑ Vortmeyer, A.O., et al. Allel deletion og mutation af von Hippel-Lindau ( VHL ) tumorsuppressorgenet i pancreas mikrocystiske adenomer  // The American Journal of  Pathology : journal. - 1997. - Bd. 151 . - S. 951-956 . — PMID 97468663 .
50. ↑ Vortmeyer, A.O., et al. Somatiske von Hippel-Lindau genmutationer påvist i sporadiske endolymfatiske  sæktumorer //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2000. - Vol. 60 . - P. 5963-5965 . — PMID 20535963 .
51. ↑ 1 2 Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. Von Hippel-Lindau tumor suppressor genekspressionsniveauet har prognostisk værdi i neuroblastom  // International Journal of  Cancer : journal. - 2006. - Bd. 119 . — PMID 16506218 .
52. ↑ Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, Wang Q, Winter C, Khazi D, McGrady PW, Seeger RC, Look AT, Shimada H, Brodeur GM, Cohn SL, Matthay KK, Maris JM, kromosom 1p og 11q sletninger og udfald ved neuroblastom. , The New England journal of medicine , PMID 16306521 
53. ↑ 1 2 3 Arkiveret kopi (link utilgængeligt) . Hentet 18. september 2017. Arkiveret fra originalen 29. september 2007. (ubestemt) 
54. ↑ Woodward, ER et al. Genetisk disposition for fæokromocytom: analyse af kandidatgener  GDNF , RET og VHL //  Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 1997. - Vol. 6 . - S. 1051-1056 . — PMID 97358578 .
55. ↑ Crossey, PA, Eng, C., Ginalska-Malinowska, M., Lennard, TW, Wheeler, DC, Ponder, BA, Maher, ER Molekylær genetisk diagnose af von Hippel-Lindaus sygdom i familiært   fæokromocytom // Journal of Medical Genetics : journal. - 1995. - Bd. 32 . - s. 885-886 . — PMID 8592333 .
56. ↑ Neumann, HP, Bausch, B., McWhinney, SR, Bender, BU, Gimm, O., Franke, G., Schipper, J., Klisch, J., Altehoefer, C., Zerres, K., Januszewicz, A., Eng, C. Kimlinjemutationer i ikke-syndromisk fæokromocytom  (engelsk)  // The New England Journal of Medicine  : tidsskrift. - 2002. - Bd. 346 . - S. 1459-1466 . — PMID 12000816 .
57. ↑ 1 2 3 4 Pastore, Y., Jedlickova, K., Guan, Y., Liu, E., Fahner, J., Hasle, H., Prchal, JF, Prchal, JT Mutations of von Hippel-Lindau tumor- suppressorgen og medfødt polycytæmi  // American Journal of Human  Genetics : journal. - 2003. - Bd. 73 . - S. 412-419 . — PMID 12844285 .
58. ↑ 1 2 Kanno, H., Kondo, K., Ito, S., Yamamoto, I., Fujii, S., Torigoe, S., Sakai, N., Hosaka, M., Shuin, T., Yao, M. Somatiske mutationer af von Hippel-Lindau tumorsuppressorgenet i sporadiske hæmangioblastomer i  centralnervesystemet  // Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1994. - Nej. 54 . - P. 4845-4847 . — PMID 8069849 .
59. ↑ Mutation af McCaw-familien.
60. ↑ Gilcrease, MZ, Schmidt, L., Zbar, B., Truong, L., Rutledge, M., Wheeler, T.M. Somatic von Hippel-Lindau mutation in clear cell papillary cystadenoma of the epididymis  //  Hum Path : journal. — 1995. — Nej. 26 . - S. 1341-1346 . — PMID 8522307 .
61. ↑ Brauch, H., Kishida, T., Glavac, D., Chen, F., Pausch, F., Hofler, H., Latif, F., Lerman, MI, Zbar, B., Neumann, HPH. Von Hippel-Lindau (VHL) sygdom med fæokromocytom i Schwarzwald-regionen i Tyskland: beviser for en grundlæggereffekt  // Human Genetics  : journal  . — 1995. — Nej. 95 . - S. 551-556 . — PMID 7759077 .
62. ↑ Bender, BU, Eng, C., Olschewski, M., Berger, DP, Laubenberger, J., Altehofer, C., Kirste, G., Orszagh, M., van Velthoven, V., Miosczka, H., Schmidt, D., Neumann, HPH. VHL c.505 TC-mutation giver en høj aldersrelateret penetrans, men ingen øget overordnet dødelighed  //  Journal of Medical Genetics : journal. - 2001. - Nej. 38 . - S. 508-514 . — PMID 11483638 .
63. ↑ Neumann, HP et al. Konsekvenser af direkte genetisk testning for kimlinjemutationer i den kliniske behandling af familier med multipel endokrin neoplasi, type II  (engelsk)  // JAMA : tidsskrift. - 1995. - Bd. 274 ,. - S. 1149-1151 . — PMID 96011708 .
64. ↑ Ritter, MM et al. Isoleret familiært fæokromocytom som en variant af von Hippel-Lindaus sygdom  // The  Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism : journal. - 1996. - Bd. 81 . - S. 1035-1037 . — PMID 96368564 .
65. ↑ Ang, SO, Chen, H., Gordeuk, VR, Sergueeva, AI, Polyakova, LA, Miasnikova, GY, Kralovics, R., Stockton, DW, Prchal, JT Endemisk polycytæmi i Rusland: mutation i VHL -genet   // Blood Cell Molec Dis : journal. - 2002. - Bd. 28 . - S. 57-62 .
66. ↑ 1 2 3 Menon S., Tsuge T., Dohmae N., Takio K., Wei N. Association of SAP130/SF3b-3 with Cullin-RING ubiquitin ligase complexes and its regulation by the COP9   signalosome // - 2008. - Bd. 9 . — S. 1 . - doi : 10.1186/1471-2091-9-1 . — PMID 18173839 .
67. ↑ 1 2 3 Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS. , Stewart II, Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Storskala kortlægning af mennesker protein-protein interaktioner ved massespektrometri  //  Molecular Systems Biology : journal. - 2007. - Bd. 3 . — S. 89 . - doi : 10.1038/msb4100134 . — PMID 17353931 .
68. ↑ 1 2 3 Ohh M., Takagi Y., Aso T., Stebbins CE, Pavletich NP, Zbar B., Conaway RC, Conaway JW, Kaelin WG Syntetiske peptider definerer kritiske kontakter mellem elongin C, elongin B og von Hippel –Lindau protein  (engelsk)  // Journal of Clinical Investigation : journal. - 1999. - December ( bind 104 , nr. 11 ). - S. 1583-1591 . - doi : 10.1172/JCI8161 . — PMID 10587522 .
69. ↑ 1 2 3 Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK VHL type 2B mutationer bevarer VBC kompleks form og funktion  // PLoS ONE : journal  /  Zhang, Baohong. — Bd. 3 , nr. 11 . — P.e3801 . - doi : 10.1371/journal.pone.0003801 . — PMID 19030229 .
70. ↑ Kamura T., Burian D., Yan Q., Schmidt SL, Lane WS, Querido E., Branton PE, Shilatifard A., Conaway RC, Conaway JW Muf1, et nyt Elongin BC-interagerende leucinrigt gentagelsesprotein, der kan samles med Cul5 og Rbx1 for at rekonstituere en ubiquitin-ligase  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2001. - August ( bind 276 , nr. 32 ). - P. 29748-29753 . - doi : 10.1074/jbc.M103093200 . — PMID 11384984 .
71. ↑ 1 2 Zhou MI, Wang H., Ross JJ, Kuzmin I., Xu C. ,   Cohen HT  . - 2002. - Oktober ( bind 277 , nr. 42 ). - S. 39887-39898 . - doi : 10.1074/jbc.M205040200 . — PMID 12169691 .
72. ↑ 1 2 Tsuchiya H., Iseda T., Hino O. Identifikation af et nyt protein (VBP-1), der binder til von Hippel–Lindau (VHL) tumorsuppressorgenproduktet  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 1996. - Juli ( bd. 56 , nr. 13 ). - S. 2881-2885 . — PMID 8674032 .
73. ↑ 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: et nyt protein, der interagerer med HIF-1alpha og VHL for at mediere undertrykkelse af HIF-1 transkriptionel aktivitet  // Genes & Development  : journal  . - 2001. - Oktober ( bind 15 , nr. 20 ). - P. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
74. ↑ 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 opregulerer HIF-alfa ved at hæmme pVHL-medieret nedbrydning  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2008. - Februar ( bind 40 , nr. 1 ). - S. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
75. ↑ 1 2 3 Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  (engelsk)  // Science : journal. - 2002. - Juni ( bd. 296 , nr. 5574 ). - S. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
76. ↑ 1 2 Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-bindende protein-1, en komponent af 26S proteasomet, bidrager til E3 ubiquitin ligasefunktionen af ​​von Hippel-Lindau   proteinet // Nature Genetics  : journal . - 2003. - November ( bind 35 , nr. 3 ). - S. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
77. ↑ Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. VHL-proteinet rekrutterer et nyt KRAB-A-domæneprotein til at undertrykke HIF-1alpha transkriptionel aktivitet  //  The EMBO Journal : journal. - 2003. - April ( bind 22 , nr. 8 ). - S. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
78. ↑ Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mekanisme til regulering af den hypoxi-inducerbare faktor-1 alfa af von Hippel-Lindau tumor suppressor protein  (Eng.)  // The EMBO Journal : journal. - 2000. - August ( bind 19 , nr. 16 ). - P. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
79. ↑ Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS HIF-1alpha-binding til VHL reguleres af stimulusfølsom prolin-hydroxylering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2001. - August ( bind 98 , nr. 17 ). - P. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
80. ↑ Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 hæmmer nedbrydningen af ​​HIF-1alpha ved pVHL-medieret ubiquitinering  ( Engelsk)  // Eksperimentel og molekylær medicin  : tidsskrift. - 2008. - Oktober ( bind 40 , nr. 5 ). - S. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
81. ↑ André H., Pereira TS Identifikation af en alternativ mekanisme for nedbrydning af den hypoxi-inducerbare faktor-1alpha  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2008. - Oktober ( bind 283 , nr. 43 ). - P. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
82. ↑ Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Nitrogenoxiddonor, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicillamin, stabiliserer transaktiv hypoxi-inducerbar faktor- 1alpha ved at hæmme von Hippel-Lindau rekruttering og asparaginhydroxylering  //  Molekylær farmakologi : journal. - 2008. - Juli ( bd. 74 , nr. 1 ). - S. 236-245 . - doi : 10,1124/mol.108,045278 . — PMID 18426857 .
83. ↑ 1 2 Li Z., Na X., Wang D., Schoen SR, Messing EM, Wu G. Ubiquitinering af et nyt deubiquitinerende enzym kræver direkte binding til von Hippel–Lindau tumor suppressor protein  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2002. - Februar ( bind 277 , nr. 7 ). - P. 4656-4662 . - doi : 10.1074/jbc.M108269200 . — PMID 11739384 .

Til dybdegående undersøgelse

• Conaway RC, Conaway JW von Hippel-Lindau tumor suppressorkompleks og regulering af hypoxi-inducerbar transkription  //  Advances in Cancer Research: tidsskrift. - 2003. - Bd. 85 . - S. 1-12 . - doi : 10.1016/S0065-230X(02)85001-1 . — PMID 12374282 .
• Czyzyk-Krzeska MF, Meller J. von Hippel–Lindau tumor suppressor  : ikke kun HIF's bøddel  // Trends : journal. - 2004. - April ( bind 10 , nr. 4 ). - S. 146-149 . - doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . — PMID 15162797 .
• Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH Dannelse af primære cilia i nyreepitelet reguleres af von Hippel-Lindau tumor suppressor protein  (engelsk)  // Journal of the American Society of Nephrology : journal. - 2006. - Juli ( bind 17 , nr. 7 ). - S. 1801-1806 . - doi : 10.1681/ASN.2006020181 . — PMID 16775032 .
• Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. The von Hippel –Lindau tumor suppressor genekspressionsniveau har prognostisk værdi i neuroblastom  // International Journal of  Cancer : journal. - 2006. - August ( bind 119 , nr. 3 ). - s. 624-629 . - doi : 10.1002/ijc.21888 . — PMID 16506218 .
• Kaelin WG von Hippel–Lindau tumorsuppressorgenet og nyrekræft  (engelsk)  // Klinisk kræftforskning : journal. - 2004. - September ( bind 10 , nr. 18 Pt 2 ). - S. 6290S-5S . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . — PMID 15448019 .
• Kaelin WG The von Hippel–Lindau tumor suppressor protein og klarcellet nyrecarcinom  (engelsk)  // Klinisk kræftforskning : journal. - 2007. - Januar ( bind 13 , nr. 2 Pt 2 ). - S. 680s-684s . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . — PMID 17255293 .
• Kamura T., Conaway JW, Conaway RC Roller af SCF og VHL ubiquitin-ligaser i regulering af cellevækst  //  Fremskridt i molekylær og subcellulær biologi: tidsskrift. - 2002. - Bd. 29 . - S. 1-15 . - doi : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . — PMID 11908068 .
• Kralovics R., Skoda RC Molekylær patogenese af Philadelphia kromosom negative  myeloproliferative lidelser  // Blodanmeldelser : journal. - 2005. - Januar ( bind 19 , nr. 1 ). - S. 1-13 . - doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . — PMID 15572213 .
• Lonser RR, Glenn GM, Walther M., Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH von Hippel-Lindaus sygdom  //  The Lancet . - Elsevier , 2003. - Juni ( vol. 361 , nr. 9374 ). - S. 2059-2067 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . — PMID 12814730 .
• Neumann HP, Wiestler OD Clustering af træk ved von Hippel-Lindau syndrom: bevis for et komplekst genetisk locus  (engelsk)  // The Lancet  : journal. - Elsevier , 1991. - Maj ( vol. 337 , nr. 8749 ). - S. 1052-1054 . - doi : 10.1016/0140-6736(91)91705-Y . — PMID 1673491 .
• Russell RC, Ohh M. VHL's rolle i reguleringen af ​​E-cadherin  : en ny forbindelse i en gammel vej  // Cellecyklus : journal. - 2007. - Januar ( bind 6 , nr. 1 ). - S. 56-9 . - doi : 10.4161/cc.6.1.3668 . — PMID 17245122 .
• Schipani E. Hypoxi og HIF-1 alfa i chondrogenese   // Seminarer i celle- og udviklingsbiologi : journal. - 2006. - Bd. 16 , nr. 4-5 . - S. 539-546 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . — PMID 16144691 .
• Takahashi K., Iida K., Okimura Y., Takahashi Y., Naito J., Nishikawa S., Kadowaki S., Iguchi G., Kaji H., Chihara K. En ny mutation i von Hippel-Lindau tumor suppressor gen identificeret i en japansk familie med fæokromocytom og hepatisk hæmangiom  (engelsk)  // Internal Medicine: journal. - 2006. - Bd. 45 , nr. 5 . - S. 265-269 . - doi : 10.2169/internmedicin.45.1547 . — PMID 16595991 .
• Graff JW VHL-håndbogen: Hvad du behøver at vide om VHL  (uspecificeret)  // VHL Family Alliance. - 2005. - T. 12 , nr. 1 . - S. 1-56 .

Links

• VHL Alliance
• VHL-mutationsdatabasen
• Gen VHL på ExPASy Proteomics- siden
• VHL -gen i Ensembl -databasen
• VHL - genet og dets homologer i HomoloGene- databasen