Creutzfeldt-Jakobs sygdom

Creutzfeldt-Jakobs sygdom , (eller Creutzfeldt-Jakobs sygdom , opkaldt efter de tyske læger Hans-Gerhard Creutzfeldt og Alfons Jakob ; synonymer: spastisk pseudosklerose , cortico-striospinal degenerationssyndrom , overførbar spongioform encefalopati dybtgående sygdom ) er en gal sygdom med progredierende cowstrophic sygdom . hjernebarken , basalganglierne og rygmarven . Det betragtes som den vigtigste manifestation af spongiform encefalopati ( prionsygdom ). Død forekommer i 100 % af tilfældene [3] .

Historie

Sygdommen blev første gang beskrevet i 1920 af Hans Gerhard Creutzfeldt . I 1921 bemærkede Alphonse Jakob kombinationen af ​​psykiske lidelser i denne patologi med symptomer på beskadigelse af de forreste horn i rygmarven , ekstrapyramidale og pyramidale systemer , og definerede sygdommen som spastisk pseudosklerose eller encefalopati med spredte læsioner af hjernevævet. Spielmeier foreslog, at sygdommen blev opkaldt efter de forfattere, der først beskrev den [4] .

Epidemiologi

Creutzfeldt-Jakobs sygdom tegner sig for omkring 85 % af alle menneskelige prionencefalopatier , der påvirker mennesker af alle nationaliteter og racer, mænd og kvinder, voksne og børn. Der er en lille overvægt af hyppigheden af ​​tilfælde af kuru -sygdom hos aboriginske kvinder på øen New Guinea , som er forbundet med de særlige nationale traditioner (rituel kannibalisme ), når kvinder spiser de dødes hjerner og modtager en høj dosis af PrPSc . Sygdommens begyndelse opstår som regel i middel eller sen alder, i typiske tilfælde i det femte årti af livet, men i princippet kan det forekomme i enhver alder. Debutalderen for den klassiske form er fra 17 til 87 år (gennemsnitsalder er 64 år), gennemsnitsalderen for den nye form er 29 år.

Ætiologi, patogenese og smitteveje

En gang i kroppen sætter prionen sig på celleoverfladen, interagerer med normale proteiner og ændrer deres struktur til en patologisk.

Patologiske proteiner, der akkumuleres på celleoverfladen, blokerer de processer, der sker på membranen, hvilket fører til celledød.

Proteiner, der akkumuleres på celleoverfladen, udløser apoptose (den programmerede proces med celledød).

Cellen, der forsøger at slippe af med proteiner på overfladen, begynder at producere aktive iltforbindelser, men proteinet på overfladen tillader dem ikke at forlade cellen. Aktive stoffer ødelægger selve cellen.

Omkring de berørte celler begynder inflammation med deltagelse af højaktive enzymer, der påvirker naboceller.

Former for Creutzfeldt-Jakobs sygdom

Spontan - klassisk (sCJD)

Ifølge moderne begreber (prionteori) opstår prioner i denne form for sygdommen spontant i hjernen uden nogen tilsyneladende ydre årsag. Sygdommen rammer normalt mennesker over 50 år og viser sig med en sandsynlighed på 1-2 tilfælde per million indbyggere. Oprindeligt manifesteret i form af kortvarigt hukommelsestab, humørsvingninger, tab af interesse for, hvad der sker omkring. Patienten holder gradvist op med at mestre de aktuelle aktiviteter, der er forbundet med hverdagen. I slutfasen opstår synsforstyrrelser, hallucinationer og taleforstyrrelser (især langsom tale).

Hovedkarakteristika:

• omkring 40 % af patienterne med den sporadiske form har et subakut forløb med progressiv kognitiv svækkelse, cerebellare lidelser forekommer i 40 % af tilfældene, og en kombination af dem i 20 %.
• det kliniske billede omfatter adfærdsforstyrrelser, forstyrrelser i højere kortikale funktioner, kortikal synsnedsættelse (op til kortikal blindhed), cerebellar dysfunktion, en kombination af pyramidale og ekstrapyramidale symptomer.
• epileptiske anfald  - næsten alle patienter udvikler fokal, herunder øjenlågsmyoklonus, læbemyoklonus og/eller sekundære generaliserede myokloniske anfald, som kan fremkaldes af fono- og fotostimulering, taktil stimulering (berøring). Hos størstedelen af ​​patienterne under EEG -undersøgelsen afsløres karakteristiske periodiske eller pseudo-periodiske paroxysmer af skarpe bølger og/eller pigge mod en generel langsom baggrund med lav amplitude af hjernens bioelektriske aktivitet.

I terminalstadiet - global udtalt kognitiv svækkelse, død i 8 måneder fra sygdommens begyndelse.

Arvelig (fCJD)

Sygdommen opstår i familier, hvor skader på genet for prionproteinet nedarves. Et defekt prionprotein er meget mere modtageligt for spontan omdannelse til en prion. Sygdommens tegn og forløb ligner den klassiske form.

Iatrogen (iCJD)

Sygdommen er forårsaget af utilsigtet introduktion af prioner i patientens krop under medicinsk intervention. Prioner blev tidligere hentet fra visse lægemidler, instrumenter eller hjernehinder, der blev taget fra døde mennesker og brugt til at lukke sår under hjernekirurgi. I dag er denne smittekilde fuldstændig elimineret. Sygdommens tegn og forløb ligner den klassiske form.

Ny variant (nvCJD)

Sygdommen blev første gang identificeret i 1986 i Storbritannien [5] , og fra det øjeblik og frem til 2009 døde mindst 200 mennesker af den. Det er højst sandsynligt, at de syge mennesker er blevet smittet med kødprodukter indeholdende kvægprioner fra hjernen på " gale køer ". I modsætning til den "klassiske" form rammer sygdommen også unge omkring 20 år. Først og fremmest viser det sig i en personlighedsændring. Folk mister interessen for deres hobbyer, skyr deres nærmeste og bukker under for depression. Dette efterfølges af vægttab, nedsat koordination af bevægelser. Patienten er ikke i stand til at tage sig af sig selv, følger ikke de grundlæggende hygiejneregler, kan ikke spise uden en andens hjælp. Hjerneskader forstyrrer i stigende grad grundlæggende livsfunktioner, og til sidst dør patienten. I modsætning til den klassiske form, med en ny variant af Creutzfeldt-Jakobs sygdom, forsinkes starten af ​​demens, og patienten er opmærksom på sin forværrede tilstand i meget lang tid.

Hovedkarakteristika:

• psykiske og sensoriske lidelser;
• karakteriseret ved global kognitiv svækkelse og ataksi ;
• flere tilfælde af en sygdom, der debuterede med kortikal blindhed (Heidenhain variant) er beskrevet;
• episyndromet er også repræsenteret af myokloniske anfald;
• cerebellare symptomer påvises i 100 %.

Klinik

Kliniske kriterier for demens ved Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) er:

• hurtigt fremadskridende - inden for 2 år - ("ødelæggende") demens med disintegration af alle højere corticale funktioner; pyramidale lidelser (spastisk [6] parese (nedsat muskelstyrke));
• ekstrapyramidale lidelser ( choreoathetosis );
• myoklonus (ufrivillige muskelsammentrækninger);
• ataksi (forringet koordination af bevægelser af forskellige muskler), akinetisk mutisme (tab af evnen til at tale og bevæge sig);
• dysartri (forringet udtale);
• epileptiske anfald ;
• synsforstyrrelser ( diplopi )

Sygdomsstadier:

1. Prodromal periode  - symptomer er uspecifikke og forekommer hos omkring 30 % af patienterne. De optræder uger og måneder før de første tegn på demens og omfatter asteni, forstyrrelser i søvn og appetit, opmærksomhed, hukommelse og tænkning, vægttab, tab af libido, adfærdsændringer.
2. Den indledende periode  - de første tegn på sygdommen er normalt karakteriseret ved synsforstyrrelser, hovedpine, svimmelhed, ustabilitet og paræstesier. I hovedparten af ​​patienter udvikler sygdommen sig gradvist, sjældnere - akut eller subakut indtræden. I nogle tilfælde, som i de såkaldte amyotrofe former, kan neurologiske tegn gå forud for indtræden af ​​demens.
3. Forlænget periode  - normalt er der en progressiv spastisk lammelse af lemmerne med samtidige ekstrapyramidale tegn, tremor, stivhed og karakteristiske bevægelser. I andre tilfælde kan der være ataksi, synstab eller muskelflimmer og atrofi af det øvre motorneuron.

Sporadisk CJD er karakteriseret ved:

1. Den terminale periode  er svær demens op til sindssyge. Alle prionoser er hurtigt fremadskridende sygdomme. Forløbet kan være subakut, men fører normalt ikke til døden mere end 1-2 år fra tidspunktet for en veldefineret klinisk manifestation. Den gennemsnitlige varighed af den sporadiske form af sygdommen er omkring 8 måneder. Varigheden af ​​den nye formular er længere og når i gennemsnit 16 måneder. Den gennemsnitlige varighed af den arvelige form er 26 måneder.

Diagnostik

CJD bør overvejes i alle tilfælde af demens, der udvikler sig hurtigt over måneder eller 1-2 år og ledsages af flere neurologiske symptomer.

Defineret CJD :

• Karakteristiske neurologiske og morfologiske, herunder patologiske, anatomiske og neuroradiologiske symptomer.
• Protease-resistent PrP (ifølge Western blotting ).
• Identifikation af scrapie-associerede fibriller.

Sandsynlig CJD :

• progressiv demens.
• Karakteristisk EEG-mønster (for sporadisk CJD).
• Mindst 2 af følgende:

• • myoklonus ;
  • sløret syn;
  • cerebellare symptomer;
  • pyramidale eller ekstrapyramidale symptomer;
  • akinetisk mutisme .

Mulig CJD :

• progressiv demens.
• Atypiske ændringer på EEG (eller et EEG kan ikke udføres).
• Mindst 2 af følgende:

• • myoklonus;
  • sløret syn;
  • cerebellare symptomer;
  • pyramidale eller ekstrapyramidale symptomer;
  • akinetisk mutisme.
  • Sygdommens varighed er mindre end 2 år.

Af de parakliniske metoder til diagnosticering af CJD er de mest informative:

• karakteristiske data for magnetisk resonansbilleddannelse ( MRI ) af hjernen (især i de sene stadier af udviklingen af ​​sygdommen) i form af bilaterale hyperintense signaler på T2-vægtede billeder (symptom på "honningkager"), hovedsageligt i regionen caudate kerner (i området af hovedet), puder hovedsagelig vej af thalamus ; det har vist sig, at symptomet på "honeycomb" er mest karakteristisk for nvCJD; tegn på atrofi af cerebral cortex og cerebellum kan påvises;
• positron emission tomografi ( Positron emission tomography ) er mindre informativ, flere zoner af glucose hypometabolisme afsløres på niveauet af de subcorticale kerner og cortex af de cerebrale hemisfærer og cerebellar hemisfærer;
• sporadisk CJD er karakteriseret ved påvisning af tre-fase aktivitet på EEG, tidlig paroxysmal aktivitet diagnosticeres normalt efter 12 uger. og mere fra debuten af ​​sporadisk CJD (hos 80-88 % af patienterne); fokal, bilateral og generaliseret myoklon paroxysmal aktivitet diagnosticeres i 15 %, 53 % og 100 % af tilfældene i henholdsvis prodromal, initial og terminal stadie af CJD; forskellige typer af periodisk paroxysmal aktivitet kan registreres: to-fase eller tre-fase periodiske komplekser, der forekommer hvert 1-2 sekund; periodiske komplekser med flerfasekonfiguration; periodiske polyspike-udladninger. Burst-suppression EEG-mønsteret er karakteristisk for sygdommens terminale stadium med dekortationsfænomener;
• for den nye form er de ovenfor beskrevne EEG-ændringer ikke typiske, EEG-mønsteret ændrer sig muligvis ikke væsentligt sammenlignet med aldersnormen;
• testresultater på kognitive funktioner (for eksempel mindre end 24 point på den korte skala MMSE);
• cerebrospinalvæskeanalyse ( lumbalpunktur bør udføres i alle tilfælde af sygdommen), cerebrospinalvæsketryk, sukkerniveau, cytose , tilstedeværelsen af ​​bakterielle og virale kulturer, kryptokokantigen , etc. tages i betragtning; der kan være en let stigning i proteinniveauer (men ikke mere end 100 mg/dL); et vigtigt diagnostisk kriterium er niveauet af markøren i cerebrospinalvæsken - følsomheden og specificiteten af ​​denne test overstiger 90%;
• hvis diagnosen er uklar, er en intravital hjernebiopsi mulig (med informeret samtykke fra pårørende eller værger i tilfælde af inhabilitet hos patienten);
• morfologisk og histologisk undersøgelse af hjernevæv (cortex, subkortikale kerner) under obduktion (post mortem diagnose).

Tilfælde af iatropopati

I Frankrig var mange tilfælde af Creutzfeldt-Jakobs sygdom forårsaget af børn på grund af medicinske fejl (mindst 200 tilfælde blev registreret [7] ). Læger administrerede præparater af hypofysen hos dyr, der led af bovin spongiform encephalopati til forkrøblede børn . Efterfølgende blev lægerne fuldstændigt frifundet af retten [7] .

Behandling

Der er ingen etiotropisk behandling . Symptomatisk behandling udføres . Når CJD påvises, er det nødvendigt at annullere alle lægemidler, der kan påvirke patientens hukommelsesfunktioner og adfærd negativt. Mange potentielle terapeutiske interventioner for CJD er i øjeblikket under diskussion. Traditionelle antivirale midler: amantadin, interferoner, passiv immunisering, vaccination af mennesker og dyr har vist sig at være ineffektive.

Der er intet lægemiddel med dokumenteret klinisk effekt. Blandt de lægemidler, der positivt påvirker processen ifølge resultaterne af laboratorieforsøg:

• Brefeldin A , der ødelægger Golgi-apparatet , forhindrer syntesen af ​​PrPSc i en inficeret cellekultur.
• Calciumkanalblokkere, især NMDA-receptorer , fremmer længere overlevelse af inficerede neuronale kulturer.
• Tiloron  - et syntetisk stof, der bruges som immunmodulator - forårsager ved længere tids brug ophobning af glycosaminoglycaner i celler ( mucopolysaccharidosis ) og kan bremse ophobningen af ​​prionproteiner. Men samtidig kan dette stof forstyrre metabolismen af ​​fosfolipider og derved forringe stabiliteten af ​​cellemembraner. Der er dog ingen overbevisende information om effektiviteten af ​​dette lægemiddel [8] .
• Det menes, at polysulfatpentosanatrium (PPS) er i stand til at bremse spredningen af ​​sygdommen og kan forlænge livet for de syv undersøgte patienter [9] . En undersøgelse fra 2007 om et forsøg på behandling af 26 patienter fandt ingen beviser for effekt på grund af mangel på accepterede objektive kriterier, men forfatterne tvivlede på, at den manglende effekt skyldtes selve lægemidlet [10] . I 2012 blev det foreslået, at lægemidlets lave virkning skyldtes den meget sene start af dets brug [11] .
• Den oligomere modulator anle138b viste sig at interferere stærkt med dannelsen af ​​patologiske oligomerer af prionprotein og α-synuclein in vitro og in vivo [12] [13] [14] . Ved hjælp af sery433 prodrug kan lægemidlet krydse blod-hjerne-barrieren , selv når det tages oralt. MODAG , en tysk bioteknologivirksomhed, har med succes afsluttet et fase I klinisk forsøg med lægemidlet, og viser ingen alvorlige bivirkninger og plasma-lægemiddelkoncentrationer over fuldt effektive niveauer i en musemodel for Parkinsons sygdom . Fase II begyndte den 22. december 2020 og forventes afsluttet i juni 2022.

Se også

• Kronisk traumatisk encefalopati

Noter

1. ↑ Disease ontology database  (engelsk) - 2016.
2. ↑ 1 2 Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
3. ↑ Kranthi K. Sitammagari, Wajeed Masood. [ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29939637/ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507860/ Creutzfeldt Jakobs sygdom] // StatPearls. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020. Arkiveret fra originalen den 29. maj 2022.
4. ↑ Creutzfeldt - Jacobs sygdom // Big Medical Encyclopedia . - 3. udg. - M . : Soviet Encyclopedia, 1979. - T. 11. - S. 519.
5. ↑ Kogalskab, NIFP, Kiev . www.ifp.kiev.ua _ Hentet 20. november 2021. Arkiveret fra originalen 20. november 2021. (ubestemt)
6. ↑ Spasticitet arkiveret 12. juni 2021 på Wayback Machine på webstedet National Society for the Study of Parkinsons Disease and Movement Disorders
7. ↑ 1 2 Zhmurov V. A. Yatropatiya // Big Encyclopedia of Psychiatry. - 2. udg.
8. ↑ Karen Shahinyan . Hvorfor du ikke bør behandle en forkølelse . Immunstimulerende midler som et russisk sociokulturelt fænomen . Radio Liberty (5. december 2012) . Hentet 20. august 2019. Arkiveret fra originalen 20. oktober 2016. (Russisk)
9. ↑ Belfast-mand med vCJD dør efter lang kamp , BBC News  (7. marts 2011). Arkiveret 11. maj 2022. Hentet 11. maj 2022.
10. ↑ NG Rainov, Y Tsuboi, P Krolak-Salmon, A Vighetto, K Doh-ura. Eksperimentelle behandlinger for human overførbare spongiforme encephalopatier: er der en rolle for pentosan polysulfat?  // Ekspertudtalelse om biologisk terapi. - 2007-05-01. - T. 7 , nej. 5 . — S. 713–726 . — ISSN 1471-2598 . - doi : 10.1517/14712598.7.5.713 .
11. ↑ Stigningen og faldet af pentosanpolysulfat ved prionsygdom . www.cureffi.org . Hentet 11. maj 2022. Arkiveret fra originalen 7. marts 2022. (ubestemt)
12. ↑ Jens Wagner, Sergey Ryazanov, Andrei Leonov, Johannes Levin, Song Shi. Anle138b: en ny oligomer modulator til sygdomsmodificerende behandling af neurodegenerative sygdomme som prion og Parkinsons sygdom  //  Acta Neuropathologica. — 2013-06-01. — Bd. 125 , udg. 6 . — S. 795–813 . — ISSN 1432-0533 . - doi : 10.1007/s00401-013-1114-9 .
13. ↑ Miguel Lemos, Serena Venezia, Violetta Refolo, Antonio Heras-Garvin, Sabine Schmidhuber. Målretning af α-synuclein med PD03 AFFITOPE® og Anle138b redder neurodegenerativ patologi i en model af multipel systematrofi: klinisk relevans  // Translationel neurodegeneration. – 24-09-2020. - T. 9 , nej. 1 . - S. 38 . — ISSN 2047-9158 . - doi : 10.1186/s40035-020-00217-y .
14. ↑ Sergey Ryazanov. Oligomer modulator anle138b og relaterede forbindelser i neurodegeneration og videre . — 2020-12-10. - doi : 10.53846/goediss-8353 . Arkiveret 1. maj 2022.

Litteratur

• Peresedova A. V. et al. Sporadisk Creutzfeldt-Jakob sygdom: en klinisk observation / Peresedova A. V., Stoyda N. I., Gnezditsky V. V., Konovalov R. N., Korepina O. S., Zavalishin I. BUT. // Annals of Clinical and Experimental Neurology. - 2011. - V. 5, nr. 4. - S. 52-56. [en]
• Peresedova A. V., Zavalishin I. A. Creutzfeldt-Jakobs sygdom: moderne aspekter af problemet (litteraturgennemgang) // Annals of Clinical and Experimental Neurology. - 2012. - V. 6, nr. 1. - S. 57-63. [2]
• Shuleshova N.V. og andre. Overførbar spongiform encephalopati (med en beskrivelse af tilfældet) / Shuleshova N.V., Lovitsky S.V., Platonova I.S., Dvorakovskaya I.V., Baikov V.V. // Videnskabelige noter fra St. Petersburg State Medical University. acad. I.P. Pavlova. - 2014. - V. 21, nr. 2. - S. 40-43 [3]
• Zinovieva O. E. et al. Creutzfeldt-Jakob sygdom / Zinovieva O. E., Isaev R. I., Nodel M. R., Zakharov V. V., Solokha O. A., Khromenko N. P., Perepelova E.M., Yakhno N.N. // Neurologisk tidsskrift. - 2016. - V. 21, nr. 4. [4]
• Mazurenko E. V., Solovey N. V., Danilkovich L. S. Creutzfeldt-Jakobs sygdom: moderne undersøgelsesmetoders rolle i livstidsdiagnostik af sygdommen // Medical News. - 2019. - Nr. 4. - S. 35–41.
• Grigoriev Ya. A. Human prionsygdomme: symptomer og udsigter til behandling // Ung videnskabsmand. - 2019. - Nr. 42 (280). — S. 39-44.