Aromatase mangel

Aromatase-mangel er en meget sjælden tilstand karakteriseret ved ekstremt lav eller ingen aktivitet af aromatase -enzymet i kroppen [1] . Det er en autosomal recessiv sygdom forårsaget af forskellige mutationer i CPY19 (P450arom) genet, der kan føre til forsinket pubertet hos kvinder, osteoporose hos mænd og virilisering hos gravide kvinder. Til dato er der kun beskrevet 35 tilfælde i litteraturen [2] .

Symptomer

Aromatase mangel forårsager virilisering af XX frugter. Begyndelsen af ​​symptomer begynder normalt i teenageårene eller tidlig voksenalder. Mangel på østrogen fører til primær amenoré og høj statur. Højde over gennemsnittet er en konsekvens af, at østrogen normalt forårsager sammensmeltning af epifysepladerne , og i fraværet vil patienten fortsætte med at vokse længere. Gonadotropiner LH og FSH er forhøjede, og patienter vil have polycystiske ovarier . Desuden disponerer lave østrogenniveauer for osteoporose [1] .

Kvinder

• Hos kvindelige spædbørn er kønsorganer med ubestemt udseende almindeligvis observeret, herunder labioscrotal fusion , klitoromegali og falliske kønsorganer [3] . Andre præsenterede symptomer hjælper med korrekt diagnose.
• I puberteten kan der være progressive tegn på virilisering, såsom kropshårvækst, samt svigt af puberteten på grund af manglende virkning af østradiol [1] . Krænkelse af aksen af ​​gonadotrope hormoner til køn fører til en opbremsning i forbening af epifysepladerne i fravær af en vækstspurt.
• I voksenalderen inkluderer symptomer virilisering, manglende brystudvikling, primær amenoré og infertilitet og polycystiske ovarier [2] [3] .

Mænd

Symptomer opstår normalt i voksenalderen:

• Høj statur, osteopeni , osteoporose , type II diabetes mellitus , hyperinsulinemia , acanthosis nigricans , lipidmetabolismeforstyrrelser og leverdysfunktion [3] .

Under graviditeten

Under graviditeten kan en baby med aromatase-mangel virilisere moderen, hvilket forårsager en uddybning af stemmen, acne, kliteromegali og hirsutisme [2] . Moderen har også forhøjet cirkulerende testosteron [4] . Symptomerne går dog normalt tilbage efter fødslen [1] .

Komorbiditet

Aromatase-mangel kan eksistere side om side med autisme på grund af deres fælles sammenhæng med RORA-mangel. Det påvirker både mænd og kvinder, men virkningen på mænd er mere almindelig. RORA-mangel er forbundet med aromatase-mangel, som igen kan føre til øgede testosteronniveauer, en formodet risikofaktor for autisme [5] .

Årsager

Genmutation

Aromatase-mangel er en autosomal recessiv lidelse, hvor de fleste mutationer forekommer i meget konserverede områder af genet. Både homozygote og heterozygote mutationer er blevet fundet langs forskellige exonpositioner på P450-aroma (CYP19) genet placeret på kromosom 15p21.1 [6] .

Komplikationer

Kvinder

En kvinde med aromatase-mangel kan ikke syntetisere østron eller østradiol i fravær af aromatase. Mængden af ​​androgener vil akkumulere i blodet med en meget høj hastighed, hvilket forstyrrer LHRH-LH/FSH-aksen, hvilket potentielt kan føre til polycystiske ovarier i voksenalderen [3] . I fravær af østrogen kan høje niveauer af cirkulerende LH og FSH føre til hypergonadotrop hypogonadisme [7] .

Kvinder begynder virilisering, de kan ikke menstruere på grund af manglen på østradiol, som efterfølgende forårsager primær amenoré, klitormegali og manglende udvikling af mælkekirtlerne [1] . Fordi puberteten ikke opstår, er der ingen vækstspurt, og vækstzonelukningen er forsinket [3] . Uden behandling kan en overskydende mængde androgen i blodet føre til udvikling af polycystiske æggestokke [1] .

Mænd

Mænd med aromatase-mangel vokser og udvikler sig normalt indtil voksenalderen. Meget lave niveauer af cirkulerende østrogen (<7 pg/mL), hvilket resulterer i øgede niveauer af FSH og LH i blodet [1] . Forhøjede niveauer af androgener bidrager ikke til den harmoniske vækst af skeletmuskler, som østrogen, så patienter udviser en eunuchoid kropsform [3] .

Patienter har tendens til at være høje og er karakteriseret ved vedvarende lineær knoglevækst i voksenalderen [1] [8] . Uden østrogen kan epifysepladerne ikke smelte ordentligt sammen, hvilket resulterer i permanent vækst. Lavt østrogen fører også til osteopeni og osteoporose i lændehvirvelsøjlen og kortikal knogle [1] [3] . Østrogen menes også at være forbundet med unormale lipidprofiler og hyperinsulinemi hos mænd, men detaljeringsmekanismen er ukendt [1] .

Under graviditeten

Under graviditeten syntetiserer placenta, som er fosterets væv, et stort antal mellemprodukter i biosyntesen af ​​østrogener, androstenedion og testosteron, men kan ikke omdanne dem til østrogener på grund af manglen på aromatase [8] . Moderens lagrede androgenniveauer kan stige op til 100 gange normale niveauer, hvilket efterfølgende viriliserer både mor og foster. Moderen vil have acne, en uddybning af stemmen og hirsutisme [1] . Disse symptomer forsvinder dog normalt efter fødslen [1] .

Hvis fosteret er et mandligt, vil det udvikle normale mandlige kønsorganer og vokse normalt og udvise sekundære mandlige kønskarakteristika [6] . Hvis fosteret er kvinde, vil det blive født med tvetydige kønsorganer, herunder labial fusion og en stærkt forstørret klitoris [8] .

Diagnostik

Det kan antages, at et foster har en aromatase-mangel, hvis dets gravide mor viser tegn på virilisering. Hos et kvindeligt spædbarn kan aromatase-mangel diagnosticeres ved fødslen på grund af unormale kønsorganer sammen med en hormonblodprøve [3] . For lave østrogenniveauer og forhøjede androgenniveauer er diagnostiske markører for aromatase-mangel hos både mænd og kvinder [7] . Testosteronniveauet i urinen kan være normalt eller forhøjet [3] .

Behandling

Hos mænd giver transdermal østradiol-erstatning lukning af epifysepladerne, øger knogletætheden, fremmer skeletmodning, sænker FSH- og LH-niveauer til normale og sænker blodinsulinkoncentrationer [3] .

Hos kvinder resulterer hormonsubstitutionsterapi , såsom cyklisk oral konjugeret østrogenterapi, i brystudvikling, menstruation, vækstspring i puberteten, undertrykkelse af forhøjede blodniveauer af FSH og LH og korrekt knoglevækst [3] .

Historie

Aromatase-mangel blev første gang rapporteret i litteraturen i 1991 [9] . Den gravide mor havde lavt østrogen og høje androgenniveauer i tredje trimester, samt tegn på progressiv virilisering. Efter fødslen viste det kvindelige spædbarn tegn på pseudohermafroditisme . Aromataseaktiviteten af ​​placenta var omkring ti gange mindre end normalt.

Se også

• Aromatase overskydende syndrom
• intersex

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A. Morishima, MM Grumbach, ER Simpson, C. Fisher, K. Qin. Aromatase-mangel hos mandlige og kvindelige søskende forårsaget af en ny mutation og østrogeners fysiologiske rolle  // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1995-12. - T. 80 , nej. 12 . — S. 3689–3698 . — ISSN 0021-972X . - doi : 10.1210/jcem.80.12.8530621 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2019.
2. ↑ 1 2 3 Sema Akçurin, Doğa Türkkahraman, Woo Young Kim, Erdem Durmaz, Jae Gook Shin. En ny nulmutation i P450-aromatasegen (CYP19A1) forbundet med udvikling af hypoplastiske æggestokke hos mennesker  // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. — 2016-06-05. - T. 8 , nej. 2 . — S. 205–210 . — ISSN 1308-5735 . doi : 10.4274 /jcrpe.2761 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2019.
3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Lucia Zirilli, Vincenzo Rochira, Chiara Diazzi, Giovanni Caffagni, Cesare Carani. Menneskelige modeller for aromatase-mangel  // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2008-4. - T. 109 , no. 3-5 . — S. 212–218 . — ISSN 0960-0760 . - doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.026 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2019.
4. ↑ Margaret EE Jones, Wah Chin Boon, Kerry McInnes, Laura Maffei, Cesare Carani. Genkender sjældne lidelser: aromatase-mangel  // Nature Clinical Practice. Endokrinologi og stofskifte. - 2007-5. - T. 3 , nej. 5 . — S. 414–421 . — ISSN 1745-8374 . doi : 10.1038 / ncpendmet0477 . Arkiveret fra originalen den 17. februar 2019.
5. ↑ Valerie W Hu et al. Undersøgelse af kønsforskelle i udtrykket af RORA og dets transskriptionelle mål i hjernen som en potentiel bidragyder til kønsbias i autisme. Molekylær autisme, maj 2015 DOI: 10.1186/2040-2392-6-7
6. ↑ 1 2 Serdar E. Bulun. Aromatase og østrogen receptor α mangel  (engelsk)  // Fertilitet og Sterilitet. — 2014-02-01. - T. 101 , nr. 2 . — S. 323–329 . — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653 . - doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.12.022 .
7. ↑ 1 2 Mohamed S. Abdel-Hamid, Alaa K. Kamel, Aya Elaidy, Ken McElreavey, Inas Mazen. Aromatase-mangel på grund af en homozygot CYP19A1-mutation hos en 46,XX egyptisk patient med tvetydige kønsorganer (engelsk) // Seksuel udvikling. - 2017. - T. 11 , no. 5-6 . — S. 275–279 . — ISSN 1661-5433 1661-5425, 1661-5433 . - doi : 10.1159/000485278 .
8. ↑ 1 2 3 Blakemore J, Naftolin F (juli 2016). "Aromatase: Bidrag til fysiologi og sygdom hos kvinder og mænd". fysiologi. 31(4): 258-269 . (ubestemt)
9. ↑ M. Shozu, K. Akasofu, T. Harada, Y. Kubota. En ny årsag til kvindelig pseudohermafroditisme: placenta aromatase-mangel  // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1991-3. - T. 72 , no. 3 . — S. 560–566 . — ISSN 0021-972X . - doi : 10.1210/jcem-72-3-560 . Arkiveret fra originalen den 12. juni 2018.