Proteasehæmmere (farmakologi)

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 5. december 2021; checks kræver 2 redigeringer .

Proteasehæmmere (PI'er) er en klasse af antivirale lægemidler , der i vid udstrækning anvendes til behandling af HIV/AIDS og hepatitis C. Proteaseinhibitorer forhindrer viral replikation ved selektivt at binde til virale proteaser (f.eks. HIV-1-proteasen ) og blokere den proteolytiske spaltning af precursorproteiner, som er nødvendige for produktionen af ​​infektiøse virale partikler.

Proteasehæmmere, der er udviklet og i øjeblikket anvendes i klinisk praksis omfatter:

I betragtning af specificiteten af ​​målet for disse lægemidler er der, ligesom med antibiotika, en risiko for udvikling af lægemiddelresistente muterede vira. For at reducere denne risiko er det almindeligt at bruge flere forskellige lægemidler sammen, der hver er rettet mod forskellige mål.

Antiretrovirale lægemidler

Proteasehæmmere var den anden klasse af antiretrovirale lægemidler udviklet. De første lægemidler i denne klasse, saquinavir , ritonavir og indinavir , blev godkendt i slutningen af ​​1995-1996. Inden for 2 år faldt den årlige dødelighed af AIDS i USA fra over 50.000 til omkring 18.000 [2] . Før dette steg den årlige dødsrate med omkring 20% ​​hvert år.

Navn Handelsnavn Selskab Patent Dato for FDA-godkendelse Noter
Saquinavir Invirase, Fortovase Hoffmann-La Roche U.S. patent 5.196.438 6. december 1995 Den første proteasehæmmer godkendt af US Food and Drug Administration (FDA).
Ritonavir Norvir AbbVie U.S. patent 5.541.206 1. marts 1996 På tidspunktet for udstedelsen af ​​patentet var AbbVie en del af Abbott Laboratories.
indinavir Crixivan Merck & Co. U.S. patent 5.413.999 13. marts 1996 —
Nelfinavir Viracept Hoffmann-La Roche U.S. patent 5.484.926 14. marts 1997 —
Amprenavir Agenerase GlaxoSmithKline U.S. patent 5.585.397 15. april 1999 16. antiretroviralt lægemiddel godkendt af FDA. Det var den første proteasehæmmer, der blev godkendt til at blive taget to gange om dagen i stedet for hver ottende time. Der var en pris at betale for bekvem dosering, da den nødvendige dosis er 1200 mg i 8 meget store softgels. Produktionen blev indstillet af producenten den 31. december 2004, da den blev erstattet af fosamprenavir.
Lopinavir Kaletra AbbVie U.S. patent 5.914.332 15. september 2000 Sælges kun som en fast dosiskombination med ritonavir (se Lopinavir/Ritonavir ). På tidspunktet for udstedelsen af ​​patentet var AbbVie en del af Abbott Laboratories.
Atazanavir Reyataz Bristol-Myers Squibb U.S. patent 5.849.911 20. juni 2003 Atazanavir var den første proteasehæmmer godkendt til administration én gang dagligt. Det ser ud til at være mindre tilbøjelige til at forårsage lipodystrofi og højt kolesteroltal som bivirkninger. Det er muligvis heller ikke krydsresistent med andre proteasehæmmere.
Fosamprenavir Lexiva, Telzir GlaxoSmithKline — 20. oktober 2003 Amprenavir prodrug . Den menneskelige krop metaboliserer fosamprenavir til dannelse af den aktive ingrediens, amprenavir. Denne metabolisering øger varigheden af ​​tilgængeligheden af ​​amprenavir, hvilket gør fosamprenavir til en udgave af amprenavir med langsom frigivelse og reducerer dermed antallet af nødvendige tabletter sammenlignet med standard amprenavir.
Tipranavir Aptivus Boehringer Ingelheim — 22. juni 2005 —
Darunavir Formand Janssen Therapeutics U.S. patent 6.248.775 23. juni 2006 Fra 2016 er darunavir den OARAC anbefalede behandlingsmulighed for tidligere ubehandlede og ubehandlede voksne og unge [3] . Igangværende fase III-forsøg viser, at darunavir/ritonavir-kombinationen er overlegen i forhold til lopinavir/ritonavir-kombinationen til førstelinjebehandling [4] . Darunavir er det første lægemiddel i lang tid, hvis pris ikke er steget. Det klarede sig bedre end de to andre godkendte lægemidler af denne type og matcher prisen på en tredje. [5] [6] [7]

Andre aktiviteter

Antiprotozoal aktivitet

Forskere undersøger brugen af ​​proteasehæmmere udviklet til behandling af HIV som antiprotozoale midler til brug mod malaria og protozoale gastrointestinale infektioner:

Anticancer aktivitet

Forskere undersøger, om proteasehæmmere kan bruges til at behandle kræft. For eksempel er nelfinavir og atazanavir i stand til at dræbe tumorceller i kultur (i en petriskål ) [11] . Denne effekt er endnu ikke undersøgt hos mennesker; men undersøgelser i laboratoriemus har vist, at nelfinavir er i stand til at undertrykke væksten af ​​tumorer i disse dyr, hvilket også er en lovende retning for at teste dette lægemiddel på mennesker [12] .

Proteasomhæmmere , såsom bortezomib , er i øjeblikket de første lægemidler til behandling af myelomatose .

Tanomastat er en af ​​de matrixmetalloproteinasehæmmere, der kan bruges til at behandle kræft. Batimastat var også kendt fra Lednikers bog.

Bivirkninger

Proteasehæmmere kan forårsage lipodystrofisyndrom , hyperlipidæmi , type 2 diabetes mellitus og nyresten [13] . Denne lipodystrofi er i daglig tale kendt som "Crix's abdomen" efter indinavir (Crixivan) [14] .

Se også

Noter

  1. ↑ 1 2 "Brugen af ​​stammer i udvælgelsen af ​​internationale ikke-proprietære navne (INN) for farmaceutiske stoffer" (PDF) . Verdenssundhedsorganisationen (2013). Hentet 26. april 2021. Arkiveret fra originalen 9. august 2017.
  2. ↑ "HIV-overvågning --- USA, 1981--2008" . cdc.gov (3. juni 2011). Hentet 26. april 2021. Arkiveret fra originalen 9. november 2013.
  3. ↑ Retningslinjer for brug af antiretrovirale midler hos HIV-1-inficerede voksne og unge . Udviklet af DHHS-panelet om antiretrovirale retningslinjer for voksne og unge - en arbejdsgruppe fra Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) (14. juli 2016). Hentet 5. november 2016. Arkiveret fra originalen 23. maj 2013.
  4. ↑ Madruga JV; Berger D; McMurchie M; et al. (juli 2007). "Effektivitet og sikkerhed af darunavir-ritonavir sammenlignet med lopinavir-ritonavirs ved 48 uger hos behandlingserfarne, HIV-inficerede patienter i TITAN: et randomiseret kontrolleret fase III forsøg." Lancet . 370 (9581): 49-58. DOI : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . PMID  17617272 .
  5. ↑ Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Arkiveret 26. april 2021 på Wayback Machine
  6. ↑ Darunavir - det første molekyle til behandling af lægemiddelresistent HIV . Hentet 26. april 2021. Arkiveret fra originalen 31. marts 2009.
  7. ↑ Borman S (2006). "Bevarelse af effektivitet mod undvigende HIV: Darunavir-analog til AIDS-virus-formskiftere: Resistens kan være forgæves" . Kemi- og tekniknyheder . 84 (34): 9. doi : 10.1021/cen- v084n034.p009 . Arkiveret fra originalen 2007-12-05 . Hentet 2021-04-26 . Forældet parameter brugt |deadlink=( hjælp )
  8. ↑ Dunn L.A.; Andrews KT; McCarthy JS; et al. (2007). Aktiviteten af ​​proteasehæmmere mod Giardia duodenalis og metronidazol-resistente Trichomonas vaginalis. Int. J. Antimikrob. Agenter . 29 (1): 98-102. DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID  17137752 .
  9. ↑ Andrews KT; Fairlie D.P.; Madala PK; et al. (2006). "Potenser af human immundefektvirus proteasehæmmere in vitro mod Plasmodium falciparum og in vivo mod murin malaria" . Antimikrob. Agenter Chemother . 50 (2): 639-48. DOI : 10.1128/AAC.50.2.639-648.2006 . PMC  1366900 . PMID  16436721 .
  10. ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). "En cysteinproteasehæmmer helbreder Chagas' sygdom i en infektionsmodel med immundefekt mus" . Antimikrobielle midler og kemoterapi . 51 (11): 3932-9. DOI : 10.1128/AAC.00436-07 . PMC2151429  . _ PMID  17698625 .
  11. ↑ JJ Gills; et al. (2007). "Nelfinavir, en ledende HIV-proteasehæmmer, er et bredspektret anticancermiddel, der inducerer endoplasmatisk retikulumstress, autofagi og apoptose in vitro og in vivo" . Klinisk kræftforskning . 13 (17): 5183-94. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . PMID  17785575 . Arkiveret fra originalen 2009-03-05 . Hentet 2021-04-26 . Forældet parameter brugt |deadlink=( hjælp )
  12. ↑ Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schonthal, A.H.; Chen, T. C. (2007). "HIV-1-proteasehæmmere nelfinavir og atazanavir inducerer malignt gliomdød ved at udløse endoplasmatisk retikulumstress". kræftforskning . 67 (22): 10920-8. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . PMID  18006837 .
  13. ↑ Fantry, LE (2003). "Proteasehæmmer-associeret diabetes mellitus: En potentiel årsag til morbiditet og dødelighed." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes . 32 (3): 243-4. DOI : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID  12626882 .
  14. ↑ Capaldini, L. (1997). "Proteasehæmmeres metaboliske bivirkninger: kolesterol, triglycerider, blodsukker og "Crix mave " . AIDS Treatment News (277): 1&ndash, 4. PMID  11364559 .