Daunorubicin

Daunorubicin ( lat.  Daunorubicinum , engelsk  Daunorubicin ) er et af de antracyklin-antibiotika , et cytostatisk lægemiddel kendt siden begyndelsen af ​​1960'erne.

Fremstillet af mikroorganismen Streptomyces coeruleorubidus eller Streptomyces peucetius . Det hæmmer væksten af ​​gram-positive bakterier og mykobakterier , men viser lav aktivitet mod gram-negative bakterier . Det bruges i cancerkemoterapi og som udgangsmateriale i fremstillingen af ​​en række andre antracyklin-antibiotika ( doxorubicin , epirubicin , idarubicin osv.). Daunorubicin- molekylet består af den tetracykliske anthraquinoid aglycone daunorubicinone , forbundet med en glykosidbinding til aminosukkeret daunosamin . Synonymer: rubomycin, rubidomycin, daunomycin [4] [5] .

Ifølge fysiske egenskaber er daunorubicin et rødt pulver eller en porøs masse. Lad os opløse i vand opløsninger af syrer , butanol . Kommercielt tilgængelig som daunorubicin hydrochlorid .

Daunorubicinhydrochlorid er et orangerødt eller rødt krystallinsk pulver , CAS-kode 23541-50-6, molekylformel C 27 H 29 NO 10 HCl , molekylvægt 563,98, smelter ved 177 °C med nedbrydning. Opløselig i vand og methanol , svagt opløselig i ethanol , praktisk talt uopløselig i acetone . Den vandige opløsnings pH er 4,5-6,5 (ved en koncentration på 5 mg/ml ). Daunorubicinhydrochlorid er blevet rapporteret at være hygroskopisk, men godt oprenset materiale er ikke hygroskopisk.

Daunorubicin er inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .

Farmakologisk virkning

Antitumoranthracyklin-antibiotikum produceret af Streptomyces coeruleorubidis eller Streptomyces peucetius , med cytostatisk virkning. Virker på S-fasen af ​​mitosen . Blokerer matrixfunktionen af ​​DNA , forstyrrer syntesen af ​​nukleinsyrer og proteiner. Antitumoraktivitet realiseres også gennem interaktion med membraner og dannelsen af ​​frie radikaler af semiquinon-typen.

Det er karakteriseret ved høj antimitotisk aktivitet og lav virkningsselektivitet.

Den terapeutiske effekt ved akut leukæmi udvikles efter 2-3 injektioner (reducerer markant antallet af blastceller i blodet og knoglemarven). Faldet i det samlede antal leukocytter fortsætter i 2 uger efter afslutningen af ​​forløbet. Toksiciteten er højest ved den intraperitoneale administrationsvej.

Farmakokinetik

Efter intravenøs administration cirkulerer det i blodet i flere minutter. Efter 30 min. efter injektion registreres de højeste koncentrationer i milten, lungerne, hjertemusklen og nyrerne. Passerer ikke blod-hjerne-barrieren . Det er ujævnt fordelt i cellens organeller, hoveddelen akkumuleres i kernen. Faldet i blodkoncentrationen har en to-fase karakter - med T 1/2 fra 35-45 minutter. op til 46-54 timer i gennemsnit - 26,7 timer.

Det metaboliseres hurtigt (inden for en time) i leveren ved reduktionsreaktioner og konjugering med glucuronsyre til dannelse af den aktive metabolit daunorubicinol. Udskilles af nyrerne: 10% - i 24 timer , 2 5% - i 5 dage ; med galde - 40% Det har udtalte kumulative egenskaber [1] .

Ansøgning

Akut lymfoblastisk og ikke-lymfoblastisk (myeloblastisk, monoblastisk, erytroblastisk) leukæmi , non-Hodgkins lymfomer , Ewings tumor, Wilms ' tumor [1] . Blast krise af kronisk myeloid leukæmi , lymfosarkom , uterin chorionepitheliom , malign histocytose (hos voksne og børn), bløddelssarkom , neuroblastom (hos børn). Det bruges i kombination med andre antitumormidler som en del af remissionsinduktionsprogrammer [2] .

Overfølsomhed (inklusive over for andre anthracykliner eller anthracendioner ), alvorlig hæmning af knoglemarvshæmatopoiese, alvorlig nyre-/leverinsufficiens, dekompenserede sygdomme i det kardiovaskulære system, tidligere kemoterapi med andre antracykliner eller anthracendioner i maksimale totale doser [1] . Kakeksi , terminale stadier af tumorprocessen, knoglemarvsmetastaser , leukopeni , trombocytopeni , organisk hjertesygdom, mavesår i maven og tolvfingertarmen i det akutte stadium [2] .

Kontraindiceret. Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende pålidelige præventionsmetoder under behandling med daunorubicin. I eksperimentelle undersøgelser er der påvist en teratogene, embryotoksiske virkning af daunorubicin.

Amning anbefales ikke på grund af mulige risici for spædbørn (uønskede virkninger, mutagenicitet og kræftfremkaldende egenskaber) [2] .

Hæmning af knoglemarvshæmatopoiesis (herunder på baggrund af samtidig stråling eller kemoterapi, infiltration af knoglemarven af ​​tumorceller), akutte infektionssygdomme af viral (herunder skoldkopper, herpes zoster), svampe- eller bakteriel natur (risiko for at udvikle alvorlige komplikationer og generalisering af processen ), tilstande med øget risiko for at udvikle hyperurikæmi (herunder gigt, urat nefrolithiasis), ældre patienter, børns alder [1] .

Doseringsregime

De indstilles individuelt afhængigt af indikationerne og sygdomsstadiet, tilstanden af ​​det hæmatopoietiske system og skemaet for antitumorterapi.

Kun intravenøst. Daglig dosis for voksne 30-60 mg/m² hver 2.-3. uge i 3 dage eller 20-40 mg/m² i 5 dage . Til børn - 25 mg/m² 1 gang på 5-7 dage . Overskriftsdosis for voksne - 600 mg/m² , i tilfælde af tidligere strålebehandling - 450 mg/m² , tidligere behandling med doxorubicin - 550 mg/m² ; for børn - 300 mg/m² . Det er muligt én gang i en dosis på 0,18 g/cm² med et interval på mindst en måned.

For patienter med nedsat nyrefunktion reduceres dosis - ved en serumkreatininkoncentration over 0,3 mmol/l anbefales det at bruge halvdelen af ​​den sædvanlige dosis.

I tilfælde af nedsat leverfunktion og en serumbilirubinkoncentration på 20,5-51,3 µmol/l skal der anvendes 3/4 af den sædvanlige dosis, og med en bilirubinkoncentration over 51,3 µmol/l  halvdelen af ​​den sædvanlige dosis af lægemidlet [1] ] .

Bivirkning

På de hæmatopoietiske organers side: undertrykkelse af knoglemarvshæmatopoiesis (anæmi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni). Det laveste antal leukocytter observeres på den 10-14. dag efter administration; helbredelse sker normalt inden for 21 dage efter administration.

Fra siden af ​​det kardiovaskulære system: udvikling eller forværring af hjertesvigt (arytmi, åndenød, hævelse i ankelleddene) - sædvanligvis observeret med en samlet dosis på mere end 550 mg/m² , 450 mg/m²  – med tidligere stråling terapi, hos ældre, med sygdomme hjerter; myokarditis, perikarditis.

Fra fordøjelsessystemet: kvalme , appetitløshed, opkastning , diarré, ulceration af mave -tarmslimhinden (ulcerøs stomatitis, esophagitis ).

Fra det genitourinære system: hyperurikæmi (smertefuld eller vanskelig vandladning, blærebetændelse), rødlig urin, amenoré, azoospermi.

Lokale reaktioner: på injektionsstedet - flebitis; med ekstravasation - ømhed, betændelse i det subkutane fedt, nekrose af omgivende væv.

Andet: allergiske reaktioner, hovedpine, alopeci, misfarvning af huden (hyperpigmentering eller hyperæmi af tidligere bestrålede hudområder), udvikling af opportunistiske infektioner , feber, smerter i lænden eller siden [1] .

Interaktion

Kompatibel med vincristin, cyclophosphamid, 6-mercaptopurin, prednisolon, L-asparaginase, methotrexat.

Hepatotoksiske lægemidler (herunder methotrexat) øger risikoen for leverdysfunktion.

Farmaceutisk inkompatibel med heparin og dexamethasonphosphat - sediment; stærkt alkaliske opløsninger (pH mere end 8) - ødelæggelse af daunorubicinmolekylet; Lægemidler, der indeholder bakteriostatiske midler (benzylalkohol) - for tidlig frigivelse af det aktive lægemiddel.

Dr. kræftlægemidler forstærker virkningen og hæmmer additivt knoglemarvens funktion.

Cyclophosphamid eller mediastinal bestråling øger kardiotoksiciteten.

Med introduktionen af ​​levende virale vacciner er replikation af vaccinevirus og øgede bivirkninger mulig, inaktiverede vacciner - et fald i produktionen af ​​antivirale antistoffer [1] .

Reducerer anti-gigt-effekten af ​​allopurinol, colchicin og sulfinpyrazon.

Den liposomale form af daunorubicincitrat kan kun blandes med 5 % glucoseopløsning. Må ikke blandes med saltvand, bakteriostatiske midler (benzylalkohol) eller andre opløsninger. Opløsningen bør ikke anvendes, hvis den bliver uigennemsigtig, eller hvis der er sediment eller fremmedpartikler i den. Der er ingen data om undersøgelse af interaktionen af ​​den liposomale form af daunorubicincitrat med andre lægemidler [2] .

Særlige instruktioner

Behandlingen bør udføres på en specialiseret afdeling af en specialist med erfaring i antitumor kemoterapi. Kun frisklavet opløsning af lægemidlet anvendes.

Før påbegyndelse og under behandling er det nødvendigt at kontrollere billedet af perifert blod, den funktionelle tilstand af nyrerne, leveren, CCC (EchoCG, EKG).

I de første par dage efter brug af lægemidlet kan der forekomme en rødlig farve af urin, som forsvinder inden for 48 timer.

Under behandlingen kan de fleste patienter opleve alopeci, som forsvinder 5 uger eller mere efter endt behandling.

Hvis der opstår tegn på ekstravasation (forbrænding eller ømhed på injektionsstedet), skal administrationen af ​​lægemidlet stoppes øjeblikkeligt. Det resterende lægemiddel injiceres i en anden vene.

Et sus af blod til huden i ansigtet eller udseendet af erytematøse striber på huden langs venen indikerer en høj administrationshastighed.

Til forebyggelse af hyperurikæmi anbefales det at drikke masser af vand, om nødvendigt - allopurinol, alkalinisering af urin.

Under behandlingen af ​​en af ​​de seksuelle partnere anbefales det at bruge pålidelige præventionsmetoder.

Krænkelse af myokardiekontraktilitet, symptomer på CHF og andre kardiotoksiske virkninger kan forekomme flere måneder og år efter afslutningen af ​​behandlingen (især hos børn), så kontrollen af ​​det kardiovaskulære system bør udføres i lang tid.

I behandlingsperioden anbefales det ikke at vaccinere med virusvacciner, det er også nødvendigt at undgå kontakt med bakterieinfektioner og kontaktsport, hvor blødninger og skader er mulige (især ved knoglemarvsdepression) [1] .

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Søg i lægemiddeldatabasen, søgemuligheder: INN - Daunorubicin , flag "Søg i registeret over registrerede lægemidler" , "Søg TKFS" , "Vis lekforms" (utilgængeligt link) . Cirkulation af lægemidler . Føderal statsinstitution "Videnskabeligt center for ekspertise i lægemidler" i Roszdravnadzor i Den Russiske Føderation (27. marts 2008). - En typisk klinisk og farmakologisk artikel er en vedtægt og er ikke beskyttet af ophavsret i overensstemmelse med del fire af den russiske føderations civile lov nr. 230-FZ af 18. december 2006. Hentet 20. maj 2008. Arkiveret fra originalen 3. september 2011. (ubestemt) 
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Daunorubicin . Lægemiddelregister . ReLeS.ru (24. april 2002). Hentet 20. maj 2008. Arkiveret fra originalen 25. august 2011. (ubestemt)
3. ↑ Daunorubicin . Encyclopedia of Medicines and Pharmaceutical Products . Radar patent. — Instruktion, anvendelse og formel. (Russisk)
4. ↑ Arcamone, F. Doxorubicin = Doxorubicin. - London: Academic Press, 1981. - ISBN 0-12-059280-0 .
5. ↑ Daunorubicin hydrochlorid  = Daunorubicin hydrochlorid // European Pharmacopoeia. Femte udgave: monografi. - 2005. - S. 1389-1390 .  (utilgængeligt link)

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)