| Levofloxacin | |
|---|---|
| Levofloxacin | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | (-)-(S)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] 1,4-benzoxazin-6-carboxylsyrehemihydrat |
| Brutto formel | C18H20FN3O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 361,368 g/mol |
| CAS | 100986-85-4 |
| PubChem | 149096 |
| medicin bank | APRD00477 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | J01MA12 , S01AX19 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 99 % |
| Plasma proteinbinding | 24 til 38 % |
| Metabolisme | nyrer |
| Halvt liv | 6 til 8 timer |
| Udskillelse | Med urin |
| Doseringsformer | |
| opløsning til infusion, filmovertrukne tabletter, filmovertrukne tabletter , øjendråber | |
| Administrationsmetoder | |
| Oral , IV , oftalmisk | |
| Andre navne | |
| Glevo, Levocin-N, Levaquin, Levolet, Levofloxacin, Leflobact, Levofloxin FS, Lefokcin, L-Optik Rompharm, Maklevo, Oftaquix, Tavanic, Tigeron, Flexid, Floracid, Haileflox, Ecolevid, Eleflox | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Levofloxacin er et tredjegenerations fluoroquinolonantibiotikum . _ _ Det bruges til at behandle en række bakterielle infektioner, herunder akut bakteriel bihulebetændelse , lungebetændelse , H. pylori (i kombination med anden medicin), urinvejsinfektioner , kronisk prostatitis og nogle typer gastroenteritis [1] . Sammen med andre antibiotika kan det bruges til at behandle tuberkulose , meningitis eller bækkenbetændelse [1] . Det anbefales generelt kun at bruge, når ingen andre muligheder er tilgængelige [2] . Det er tilgængeligt til oral, intravenøs [1] og øjendråber [3] .
Almindelige bivirkninger omfatter kvalme , diarré og søvnbesvær [1] . Alvorlige bivirkninger kan omfatte seneruptur, senebetændelse, krampeanfald , psykose og potentielt permanent skade på perifere nerver [1] . Seneskade kan forekomme flere måneder efter endt behandling [1] . Folk kan også nemt blive solskoldede [1] . Mennesker med myasthenia gravis kan have øget muskelsvaghed og vejrtrækningsproblemer [1] . Selvom brug under graviditet ikke anbefales, ser risikoen ud til at være lav [4] . Brugen af andre lægemidler i denne klasse under amning ser ud til at være sikker; Imidlertid er sikkerheden ved levofloxacin uklar [4] . Det er L - enantiomeren af ofloxacin med antibakteriel aktivitet dobbelt så stor som ofloxacin , som er en racemisk blanding af L- og D-enantiomerer [5] .
Infektioner i de nedre luftveje ( kronisk bronkitis , lungebetændelse ), ØNH-organer ( bihulebetændelse , mellemørebetændelse ), urinveje og nyrer (inklusive akut pyelonefritis , kronisk prostatitis ), hud og blødt væv ( betennende atherom , byld , tuberkulose ) kompleks terapi af lægemiddelresistente former).
Det er det foretrukne lægemiddel til kronisk prostatitis (i en dosis på 500 mg pr. dag i 28 dage). Effektiviteten af en sådan behandling overstiger 77%. [6] [7]
Fra 2016 anbefalede U.S. Food and Drug Administration (FDA) , at "alvorlige bivirkninger forbundet med fluoroquinolon-antibiotika generelt opvejer fordelene for patienter med akut bihulebetændelse, akut bronkitis og ukomplicerede urinvejsinfektioner." som har andre behandlingsmuligheder. Til patienter med disse tilstande bør fluorokinoloner gives til dem, der ikke har alternative behandlingsmuligheder" [8] .
Levofloxacin bruges til at behandle lungebetændelse, urinvejsinfektioner og abdominale infektioner. Fra 2007 anbefalede Infectious Diseases Society of America (IDSA) og American Thoracic Society levofloxacin og andre respiratoriske fluoroquinoliner som førstelinjebehandling for samfundserhvervet lungebetændelse, når der er følgesygdomme, såsom hjerte-, lunge- eller leversygdomme, eller når medicinske tilstande er til stede. patienten skal behandles [9] . Levofloxacin spiller også en vigtig rolle i anbefalede behandlingsregimer for respirator-associeret og sundhedsrelateret lungebetændelse [10] .
Fra 2010 er det blevet anbefalet af IDSA som en førstelinjebehandlingsmulighed for kateter-associerede urinvejsinfektioner hos voksne [11] . I kombination med metronidazol anbefales det som en af flere førstelinjebehandlingsmuligheder til voksne patienter med milde til moderate samfundserhvervede intraabdominale infektioner [12] . IDSA anbefaler også det i kombination med rifampicin som en førstelinjebehandling for protetiske ledinfektioner [13] . Den amerikanske urologiske forening anbefaler levofloxacin som en førstelinjebehandling til forebyggelse af bakteriel prostatitis ved prostatabiopsi [14] . og siden 2004 har NIH-forskningsnetværket, der studerer tilstanden, anbefalet behandling for bakteriel prostatitis [15] .
Levofloxacin og andre fluoroquinoloner anvendes også i vid udstrækning til behandling af ukomplicerede samfundserhvervede luftvejs- og urinvejsinfektioner, indikationer for hvilke almindelige medicinske selskaber generelt anbefaler brugen af ældre lægemidler med snævrere spektrum for at undgå udvikling af fluorquinolonresistens. På grund af dens udbredte anvendelse har almindelige patogener som Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae udviklet resistens. I mange lande oversteg niveauet af resistens blandt sundhedsrelaterede infektioner over for disse patogener fra 2013 20% [16] [17] .
Levofloxacin bruges også som en antibiotisk øjendråbe for at forhindre bakteriel infektion. Brugen af levofloxacin øjendråber sammen med en injektion af antibiotikummet cefuroxim eller penicillin under operation for grå stær har vist sig at reducere risikoen for at udvikle endophthalmitis sammenlignet med øjendråber eller injektioner alene [18] [19] .
Ifølge FDA-godkendt ordinationsinformation er levofloxacin graviditetskategori C [20] . Denne betegnelse indikerer, at reproduktionsundersøgelser hos dyr har vist negative virkninger på fosteret, og der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede humane undersøgelser, men den potentielle fordel for moderen kan i nogle tilfælde være reduceret, idet risikoen for fosteret opvejer. Tilgængelige data indikerer en lav risiko for det ufødte barn [4] . Eksponering for quinoloner, herunder levofloxacin, i første trimester er ikke forbundet med en øget risiko for dødfødsel, for tidlig fødsel, fødselsdefekter eller lav fødselsvægt [21] .
Levofloxacin går over i modermælken, selvom koncentrationen af levofloxacin hos et spædbarn forventes at være lav [22] . På grund af potentielle risici for barnet, anbefaler producenten ikke, at ammende mødre tager levofloxacin [20] . Risikoen ser dog ud til at være meget lav, og levofloxacin kan anvendes til ammende mødre med korrekt opsyn af barnet, i kombination med at udskyde amningen i 4-6 timer efter indtagelse af levofloxacin [22] .
Levofloxacin er ikke godkendt i de fleste lande til behandling af børn, bortset fra unikke og livstruende infektioner, fordi det er forbundet med en øget risiko for muskuloskeletale skader i denne population, en egenskab det deler med andre fluoroquinoloner.
I USA er levofloxacin godkendt til behandling af miltbrand og pest hos børn ældre end seks måneder [20] .
Levofloxacin anbefales af Pediatric Infectious Diseases Society og Infectious Diseases Society of America som en førstelinjebehandling for børnelungebetændelse forårsaget af penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae og som en andenlinjebehandling til penicillinfølsomme tilfælde [23] .
I en undersøgelse [20] [24] blev 1534 unge patienter (i alderen 6 måneder til 16 år), som fik levofloxacin i tre effektundersøgelser, fulgt op for at evaluere alle muskel- og skeletlidelser, der opstod inden for 12 måneders behandling. Efter 12 måneders opfølgning var den kumulative forekomst af muskuloskeletale bivirkninger 3,4 % sammenlignet med 1,8 % hos 893 patienter behandlet med andre antibiotika. I den levafloxacin-behandlede gruppe forekom ca. to tredjedele af disse muskuloskeletale bivirkninger inden for de første 60 dage, 86 % var milde, 17 % var moderate, og alle forsvandt uden langtidsvirkninger.
Levofloxacin og senere generations fluoroquinoloner omtales samlet som "respiratoriske quinoloner" for at skelne dem fra tidligere fluoroquinoloner, som viste beskeden aktivitet mod det vigtige respiratoriske patogen Streptococcus pneumoniae [25] .
Lægemidlet viser øget aktivitet mod det vigtige respiratoriske patogen Streptococcus pneumoniae sammenlignet med tidligere fluoroquinolonderivater såsom ciprofloxacin . Af denne grund betragtes det som en "respiratorisk fluoroquinolon" sammen med mere nyligt udviklede fluoroquinoloner såsom moxifloxacin og gemifloxacin . Det er mindre aktivt end ciprofloxacin mod gram-negative bakterier, især Pseudomonas aeruginosa, og mangler aktiviteten af moxifloxacin og gemifloxacin mod methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) [26] [27] [28] [29] . Levofloxacin har vist moderat aktivitet mod anaerobe og er cirka dobbelt så effektiv som ofloxacin mod Mycobacterium tuberculosis og andre mykobakterier, herunder Mycobacterium avium-komplekset [30] .
Dets aktivitetsspektrum omfatter de fleste stammer af bakterielle patogener, der er ansvarlige for luftvejs-, urin-, gastrointestinale og abdominale infektioner, herunder gram-negative ( Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella catararusehalisa og P. P. catararusehalis ). Gram-positive (methicillin-modtagelige, men ikke methicillin-resistente Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis og Streptococcus pyogenes ) og atypiske bakterielle patogener ( Chlamydophila pneumoniae -klassen, såsom Lecoplasma pneumoniae pneumoniae og Mylproxia pneumacin ) mere aktiv mod Gram-positive bakterier [26] men mindre aktiv mod Gram-negative bakterier [31] , især Pseudomonas aeruginosa.
Resistens over for fluoroquinoloner er almindelig hos stafylokokker og Pseudomonas. Modstand kommer på forskellige måder. En af mekanismerne er en ændring i topoisomerase IV-enzymet. Den dobbelte mutantform af S. pneumoniae Gyr A + Par C, der bærer mutationerne Ser-81 -> Phe og Ser-79 -> Phe, er otte til seksten gange mindre følsom over for ciprofloxacin [32] .
Overfølsomhed , epilepsi , seneskader ved tidligere behandling med quinoloner , graviditet , amning , barndom og ungdom (op til 18 år).
Højere alder (høj sandsynlighed for samtidig nedsat nyrefunktion), mangel på glucose-6-phosphatdehydrogenase .
Øger T 1/2 af cyclosporin . Effekten mindskes af lægemidler, der sænker tarmmotiliteten , sucralfat , Al 3+ og Mg 2+ -holdige syreneutraliserende lægemidler og Fe-salte (en pause mellem doser på mindst 2 timer er påkrævet). NSAID'er , theophyllin øger konvulsiv beredskab, GCS øger risikoen for seneruptur. Cimetidin og lægemidler, der blokerer tubulær sekretion, bremser udskillelsen. Opløsning til intravenøs administration er kompatibel med 0,9% NaCl-opløsning , 5% dextroseopløsning , 2,5% Ringers opløsning med dextrose , kombinerede opløsninger til parenteral ernæring ( aminosyrer , kulhydrater , elektrolytter). Må ikke blandes med heparin og alkaliske opløsninger.
Fra fordøjelsessystemet: kvalme , opkastning , diarré (inklusive med blod ), fordøjelsesbesvær, appetitløshed , mavesmerter, pseudomembranøs enterocolitis ; øget aktivitet af "lever" transaminaser , hyperbilirubinæmi , hepatitis , dysbacteriosis .
Fra siden af det kardiovaskulære system: blodtrykssænkning , vaskulær kollaps , takykardi, forlængelse af QT-intervallet .
Fra siden af stofskiftet: hypoglykæmi (øget appetit, øget svedtendens, skælven).
Fra nervesystemet: hovedpine , svimmelhed , svaghed, døsighed, søvnløshed , tremor , angst, paræstesi , frygt, hallucinationer , forvirring, depression , bevægelsesforstyrrelser, epileptiske anfald (hos disponerede patienter).
Fra sanserne: synsnedsættelse, hørelse, lugt, smag og taktil følsomhed.
Fra bevægeapparatet : artralgi , muskelsvaghed, myalgi , seneruptur, senebetændelse .
Fra urinsystemet: hyperkreatininæmi , interstitiel nefritis , akut nyresvigt .
Fra de hæmatopoietiske organer: eosinofili , hæmolytisk anæmi , leukopeni , neutropeni , agranulocytose , trombocytopeni , pancytopeni , blødninger .
Allergiske reaktioner: lysfølsomhed , kløe og rødmen af huden, hævelse af hud og slimhinder, nældefeber , malignt ekssudativt erytem (Stevens-Johnsons syndrom) , toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) , allergisk dyspasme , allergisk dyspasme , bronchospasme . vaskulitis . Andre: asteni , forværring af porfyri , rabdomyolyse , vedvarende feber , udvikling af superinfektion .
Symptomer: kvalme, erosive læsioner af slimhinderne i mave-tarmkanalen , forlængelse af QT-intervallet, forvirring, svimmelhed , kramper .
Behandling: symptomatisk, dialyse er ineffektiv.
Fluoroquinolon er et bredspektret antimikrobielt bakteriedræbende middel. Det blokerer DNA-gyrase ( topoisomerase II) og topoisomerase IV, forstyrrer supercoiling og tværbinding af DNA -brud , hæmmer DNA-syntese , forårsager dybe morfologiske ændringer i cytoplasma , cellevæg og membraner af bakterier.
Effektiv mod:
Når det tages oralt, absorberes det hurtigt og næsten fuldstændigt (spisning har ringe effekt på hastigheden og fuldstændigheden af absorptionen ). Biotilgængelighed - 99%. TCmax - 1-2 timer; ved indtagelse af 250 og 500 mg er Cmax henholdsvis 2,8 og 5,2 μg/ml. Kommunikation med plasmaproteiner - 30-40%. Det trænger godt ind i organer og væv: lunger , bronchial slimhinde , sputum , organer i det genitourinære system , polymorfonukleære leukocytter , alveolære makrofager . I leveren er en lille del oxideret og/eller deacetyleret. Renal clearance er 70 % af den totale clearance. T ½ - 6-8 timer Udskilles fra kroppen hovedsageligt af nyrerne ved glomerulær filtration og tubulær sekretion . Mindre end 5 % af levofloxacin udskilles som metabolitter . I uændret form udskilles 70 % i urinen inden for 24 timer og 87 % inden for 48 timer; 4 % af den indtagne dosis findes i afføringen på 72 timer. Efter intravenøs infusion af 500 mg over 60 minutter er Cmax 6,2 μg/ml. Ved intravenøs enkelt- og multipel administration er det tilsyneladende fordelingsvolumen efter administration af den samme dosis 89-112 l, Cmax - 6,2 μg/ml, T 1/2 - 6,4 timer.
Indenfor, før måltiderne eller mellem måltiderne, uden at tygge, drikke masser af væske.
Det bruges også intravenøst, efter intravenøs administration, efter et par dage er det muligt at skifte til oral administration i samme dosis.
I tilfælde af nyresygdomme reduceres dosis i overensstemmelse med graden af dysfunktion: med kreatininclearance (CC) på 20-50 ml / min - 125-250 mg 1-2 gange om dagen, 10-19 ml / min - 125 mg 1 gang på 12 -48 timer, mindre end 10 ml/min (inklusive hæmodialyse) - 125 mg efter 24 eller 48 timer.
Efter normalisering af kropstemperaturen anbefales det at fortsætte behandlingen i mindst 48-78 timer Varigheden af intravenøs infusion på 500 mg (100 ml infusionsopløsning) bør være mindst 60 minutter. Under behandlingen er det nødvendigt at undgå sol og kunstig UV-stråling for at undgå skader på huden (lysfølsomhed). Med udseendet af tegn på senebetændelse, pseudomembranøs colitis, annulleres levofloxacin øjeblikkeligt. Det skal huskes, at hos patienter med en historie med hjerneskade ( slagtilfælde , alvorlige traumer), kan anfald udvikles med glucose-6-phosphat dehydrogenase-mangel - risikoen for hæmolyse . I løbet af behandlingsperioden skal der udvises forsigtighed, når du fører køretøjer og deltager i andre potentielt farlige aktiviteter, der kræver en øget koncentration af opmærksomhed og hastighed af psykomotoriske reaktioner.
Levofloxacin er den venstre isomer af racematet ofloxacin , et andet quinolon antimikrobielt middel [33] . Levofloxacin, en chiral fluoreret carboxyquinolon, er den rene (-)-(S)-enantiomer af racemisk ofloxacin [34] [35] . Visse funktionelle grupper i disse molekyler omfatter en hydroxylgruppe, en carbonylgruppe og en aromatisk ring [36] .
Levofloxacin er S-enantiomeren, og den binder sig mere effektivt til enzymet DNA-gyrase og topoisomerase IV end dets modstykke [37] [38] .
Stoffet anvendes som et hemihydrat , som har den empiriske formel C18H20FN3O4 ½ H2O og en molekylvægt på 370,38 g/mol. Levofloxacin er en lys gullig-hvid til gul-hvid krystaller eller krystallinsk pulver [20] . Hovedproblemet i syntesen af levofloxacin er bestemmelsen af de korrekte indgange i benzoxazinkernen for at opnå den korrekte chirale form [39] .
Levofloxacin er en tredje generation af fluorquinolon , en af isomererne af ofloxacin , som var en konformationelt låst analog af det bredere spektrum af norfloxacin ; både ofloxacin og levofloxaxin blev syntetiseret og udviklet af Daiichi Seiyaku [40] . Daiichi-forskere vidste, at ofloxacin var racemisk, men forsøgte uden held at adskille de to isomerer; i 1985 var de i stand til separat at syntetisere den rene levo-form og vise, at den er mindre giftig og mere aktiv end den anden form [41] [42] .
Det blev først godkendt til salg i Japan i 1993 til oral brug og markedsført af Daiichi der under mærkenavnet Cravit [42] . Daiichi, der arbejdede med Johnson & Johnson på samme måde som med ofloxacin, modtog FDA-godkendelse i 1996 under varemærket Levaquin [41] til behandling af bakteriel bihulebetændelse, forværring af bakteriel bronkitis, samfundserhvervet lungebetændelse, ukomplicerede hudinfektioner, komplicerede urinvejsinfektioner og akut pyelonefritis [20] .
Levofloxacin markedsføres af Sanofi-Aventis under en licensaftale underskrevet med Daiichi i 1993 under mærkenavnet Tavanic [43] .
På dette tidspunkt havde levofloxacin opnået blockbuster-status; Det samlede verdensomspændende salg af levofloxacin og ofloxacin for J&J alene var 1,6 milliarder USD i 2009 [43] .
Det amerikanske patent på levofloxacin er blevet forlænget af US Patent and Trademark Office med 810 dage i henhold til betingelserne i Hatch Waxman Amendment, således at patentet udløber i 2010 i stedet for 2008 [41] . som ikke anfægtede patentets gyldighed, kun gyldigheden af patentfornyelsen, idet de argumenterede for, at patentet ikke dækkede "produktet", og at Hatch-Waxman derfor ikke kunne fornyes [41] . Den føderale patentdomstol afgjorde til fordel for J&J og Daiichi, og generisk levofloxacin kom først ind på det amerikanske marked i 2009 [41] [43] .
| Organofluor-lægemidler | |
|---|---|
| Fenothiaziner | |
| Steroider |
|
| amfetamin | |
| Quinoloner | |
| uraciler |
|
| Midler til anæstesi |
|
| kunstigt blod | Perftoran |
| Antibakterielle midler, quinolonderivater ( J01M ) | |
|---|---|
| Fluoroquinoloner |
|
| Andre quinoloner |
|
| Fluoroquinoloner i veterinærmedicin |
|
| (* — lægemiddel taget ud af cirkulation) | |