Fluoroquinoloner

Fluoroquinoloner  - i bredeste forstand, en gruppe kemikalier i snæver forstand - medicinske stoffer med udtalt antimikrobiel aktivitet in vitro og in vivo, og er meget udbredt i medicin som bredspektrede antibakterielle lægemidler (det vil sige som antibiotika ). Fluoroquinoloner forekommer ikke naturligt og er fuldsyntetiske antibiotika, i modsætning til de fleste andre klasser af antibiotika og deres semisyntetiske derivater. Med hensyn til bredden af ​​spektret af antimikrobiel aktivitet, aktivitet og indikationer for brug er de tæt på naturlige antibiotika , men adskiller sig fra dem i kemisk struktur og virkningsmekanisme.

Historie

I 1960'erne blev den høje antimikrobielle aktivitet af nalidixinsyre opdaget . Derefter blev oxolinsyre syntetiseret med samme virkningsspektrum, men mere aktiv (2-4 gange in vitro ). I forlængelse af disse værker blev en række 4-quinolonderivater syntetiseret, blandt hvilke forbindelser indeholdende et fluoratom i position 6 (markeret med rødt i figuren) og en piperazinring i position 7 (markeret med blåt) viste sig at være især aktive , med eller uden yderligere substitutioner. Disse forbindelser er blevet kaldt fluorquinoloner ; de kan også omtales som anden generations quinoloner .

Klassifikation

1. Ved antallet af fluoratomer i molekylet: monofluorquinoloner, difluorquinoloner og trifluorquinoloner;
2. Klassificering efter generation - omfatter quinoloner med og uden et fluoratom (første generation): [1] [2]

• Første generation: nalidixinsyre , oxolinsyre , pipemidinsyre (indeholder ikke et fluoratom, er ikke strengt taget fluorquinoloner).
• Anden generation: ciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , lomefloxacin .
• Tredje generation: sparfloxacin , levofloxacin , marbofloxacin .
• Fjerde generation: moxifloxacin , gemifloxacin , gatifloxacin , sitafloxacin , trovafloxacin , delafloxacin .

Af fluorquinolonerne er lomefloxacin , ofloxacin , ciprofloxacin , levofloxacin , sparfloxacin og moxifloxacin inkluderet i listen over vitale og essentielle lægemidler .

Virkningsmekanisme

Ved at hæmme to vitale enzymer i den mikrobielle celle - DNA-gyrase og topoisomerase-4 , forstyrrer fluorquinoloner DNA -syntesen , hvilket fører til bakteriers død (det vil sige, at fluorquinoloner har en bakteriedræbende effekt) [3] [4] . Derudover skyldes antibakteriel aktivitet virkningen på bakteriers RNA , stabiliteten af ​​deres membraner og virkningen på andre vitale processer i bakterieceller [4] .

Spektrum af antimikrobiel aktivitet

Sammenlignet med nalidixin og oxolinsyre har fluorquinoloner et bredere aktivitetsspektrum. Førstegenerationslægemidler er aktive mod de fleste gramnegative bakterier : Pseudomonas aeruginosa , Haemophilus influenzae , Escherichia coli , Vibrio cholerae , Shigella , Salmonella , Meningococcus , Gonococcus ) De er også aktive mod Campylobacter , Mycopositer , Gralamdia , Gralamdia og Myr . bakterier : nogle sorter pneumokokker og mange stammer af stafylokokker . De virker ikke på anaerobe bakterier.

Mange fluoroquinoloner ( ofloxacin [5] , ciprofloxacin og senere [6] ) er effektive mod Mycobacterium tuberculosis .

Fluoroquinolonernes høje bakteriedræbende aktivitet har gjort det muligt at udvikle doseringsformer til topisk brug i form af øjen- og øredråber til mange af dem .

Farmakokinetik

Fluoroquinoloner absorberes hurtigt og godt fra mave-tarmkanalen . Maksimal blodkoncentration nås i gennemsnit 1-3 timer efter indtagelse . De har ringe kontakt med blodplasmaproteiner og trænger relativt let ind i alle organer og væv, hvilket skaber høje koncentrationer i dem [3] ; trænge ind i kroppens celler og påvirke intracellulære bakterier ( klamydia , mykobakterier osv.) [4]

Mad kan forsinke absorptionen af ​​quinoloner , men påvirker ikke biotilgængeligheden signifikant . Fluoroquinoloner krydser den hæmatoplacentale barriere og passerer også over i modermælken i små mængder , så de er ikke ordineret til gravide og ammende kvinder. De udskilles fra kroppen af ​​nyrerne, hovedsagelig uændret, og skaber høje koncentrationer i urinen . [fire]

Ved nedsat nyrefunktion bremses udskillelsen af ​​quinoloner betydeligt.

Bivirkning

• Fra mave-tarmkanalen  - halsbrand , smerter i den epigastriske region , tab af appetit , kvalme, opkastning, diarré .
• Fra siden af ​​centralnervesystemet  - ototoksicitet (negativ virkning på hørelsen og funktion af det vestibulære apparat), døsighed, søvnløshed, hovedpine, svimmelhed, synsnedsættelse, paræstesi , tremor , kramper.
• Fra immunsystemets side  - forbigående (midlertidig, hurtigt forbigående) immundefekt .
• Allergiske reaktioner  - udslæt, kløe, angioødem ; lysfølsomhed (mest karakteristisk for lomefloxacin og sparfloxacin ).

• Fra bevægeapparatet  - artropati , artralgi , myalgi , tendinitis , seneskedehindebetændelse , seneruptur.
• Fra siden af ​​nyrerne  - krystalluri , forbigående nefritis .
• Fra siden af ​​hjertet - forlængelse af QT-intervallet på elektrokardiogrammet , i meget sjældne tilfælde: takykardi , hurtigt opståede og hurtigt forbigående smerter i hjertets område, arteriel trombose af ekstremiteterne (går sædvanligvis over af sig selv eller behandles med tager rutin ).
• Andre - candidiasis i mundslimhinden og/eller vaginal candidiasis , pseudomembranøs colitis .

Kontraindikationer

Alvorlig cerebral åreforkalkning , mangel på glucose-6-phosphat dehydrogenase , allergisk reaktion på lægemidler af fluoroquinolongruppen. Graviditet, amning , barndom.

Sikkerhed

Fluoroquinoloner har længe været betragtet som temmelig sikre lægemidler, men i 2016 udsendte FDA en advarsel om deres alvorlige bivirkninger, og opfordrede til deres brug ved ukomplicerede infektioner (akut bihulebetændelse, forværring af kronisk bronkitis, ukomplicerede urinvejsinfektioner) på grund af potentialet for mere udtalte negative virkninger af terapi på patientens helbred sammenlignet med en sådan effekt af den underliggende sygdom. [7] [8]

Børns alder (under 18 år) er en officiel kontraindikation for brugen af ​​fluorquinoloner. Denne kontraindikation er baseret på resultaterne af eksperimentelle undersøgelser, hvor alle quinoloner (ikke kun fluorerede) forårsagede artropati hos unge dyr.

En af de farligste bivirkninger ved alle fluoroquinoloner [9] er forlængelsen af ​​QT-intervallet, som i yderst sjældne tilfælde (enkeltrapporter) fører til livstruende former for arytmi. [9] Mekanismen er forbundet med hæmningen af ​​HERG-receptorer. Efter anvisning fra FDA undersøges alle nye fluorquinoloner grundigt for kardiotoksicitet og relaterede lægemiddelinteraktioner; Ciprofloxacin er den svageste hæmmer af HERG blandt fluorquinoloner og forårsager sjældent QTc-forlængelse [9] . Adskillige fluoroquinoloner er blevet trukket tilbage fra markedet på grund af alvorlige bivirkninger, såsom grepafloxacin på grund af mere udtalt forlængelse af QT-intervallet. [9]

For 2020 har en række lande forbudt eller begrænset brugen af ​​fluorquinoloner i veterinærmedicin, herunder til behandling af husdyr, da de har fundet fremkomsten af ​​resistente stammer af Campylobacter, Salmonella, E. Coli osv. og resistente bakterier gennem fødekæden kommer til en person og fører til alvorlige og vanskelige eller ikke altid helbredelige former for bakterielle infektioner; dyrene selv (for eksempel fugle) er det biologiske reservoir af resistente bakterier. [ti]

Noter

1. ↑ L.S. Strachunsky, S.N. Kozlov. QUINOLONER/FLUOROQUINOLONER // Moderne antimikrobiel behandling. Retningslinjer for læger  : [ arch. 2. september 2017 ]. – 2004.
2. ↑ CATHERINE M. OLIPHANT, GARY M. GREEN, MD Quinoloner: A Comprehensive Review  . Am Fam Læge. (1. februar 2002). Hentet 28. oktober 2017. Arkiveret fra originalen 24. oktober 2017.
3. ↑ 1 2 Lysenko N.V., kandidat for medicinske videnskaber, lektor ved afdelingen for indre sygdomme, Kharkiv National University. V.N. Karazin. Sammenlignende evaluering af fluorquinoloner. Sted for nye fluoroquinoloner i klinisk praksis . Essentielle lægemidler . Medicus Amicus® . Hentet 27. februar 2012. Arkiveret fra originalen 6. marts 2016. (ubestemt)
4. ↑ 1 2 3 4 Mashkovsky, 2005 , s. 842.
5. ↑ Padeyskaya E. N. Ofloxacin til behandling af mykobakteriose // Antibiotika og kemoterapi. - 1997. - Nr. 11 . - S. 26-31 .
6. ↑ Mashkovsky, 2005 , s. 847, passim .
7. ↑ Kommunikation om lægemiddelsikkerhed fra FDA: FDA anbefaler, at man begrænser brugen af ​​fluorquinolonantibiotika til visse ukomplicerede infektioner; advarer om invaliderende bivirkninger, der kan opstå sammen Arkiveret 25. august 2016 på Wayback Machine 
8. ↑ Fluoroquinoloner. FDA opfordrer til drastiske restriktioner for brugen af ​​. Hentet 3. august 2018. Arkiveret fra originalen 3. august 2018. (ubestemt)
9. ↑ 1 2 3 4 ISMAGILOV. Afhandling . Hentet 31. december 2020. Arkiveret fra originalen 20. februar 2022. (ubestemt)
10. ↑ [ https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/144695/e94889R.pdf WHO. Bekæmpelse af antibiotikaresistens fra et fødevaresikkerhedsperspektiv i Europa.] . Hentet 31. december 2020. Arkiveret fra originalen 19. juli 2020. (ubestemt)

Litteratur

• Mashkovsky M. D. Medicin. - 15. udg. - M . : New Wave, 2005. - S. 842-850. - 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
• Padeyskaya E. N., Yakovlev S. V. Fluoroquinolon-antimikrobielle midler i klinisk praksis. - M. , 1998.
• Yakovlev S.V. Ny generation af fluoroquinoloner — nye muligheder for behandling af samfundserhvervede luftvejsinfektioner // Antibiotika og kemoterapi. - 2001. - Nr. 6 . - S. 38-42 .

Links

• Quinoloner og det kliniske laboratorium // CDC, Healthcare-associated Infections  .

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)
I bibliografiske kataloger	BNF : 12111696k GND : 4217839-3 J9U : 987007534435805171 LCCN : sh88006460