Nukleofosmin

Nucleophosmin ( eng.  Nucleophosmin , også kendt som numatrin , NPM1 , NPM , NO38 , nukleolært phosphoprotein B23 ) er et nukleolært protein , hos mennesker er det kodet af NPM1 -genet , lokaliseret på det 5. kromosom . Nukleophosmin bevæger sig mellem kernen og cytoplasmaet og fungerer som en multifunktionel nukleinsyrechaperon involveret i processer som ribosombiogenese , kromatin - ombygning , regulering af mitose , opretholdelse af genomstabilitet , DNA -reparation og transkription . Krænkelser i arbejdet med nukleophosmin kan føre til udvikling af ondartede neoplasmer og andre sygdomme; især mutationer , der påvirker dets gen, fører til udvikling af akut myeloid leukæmi [1] [2] .

Nukleophosmin blev først beskrevet sammen med nukleolin (C23) af Busch og kolleger i 1973 [3] .

Struktur

Gen og isoformer

Hos mennesker er NPM1 -genet placeret på det 5. kromosom på 5q35.1- locuset og indeholder 12 exoner . Mere end et dusin pseudogener af dette gen er kendt [2] . Humant nukleophosmin ( hovedisoformen ) består af en enkelt polypeptidkæde med en længde på 294 aminosyrerester og har en masse på 32.575 dalton [ 4] . Nukleophosmin er meget konserveret blandt organismer som mennesker, gnavere , høns og fisk . Tre isoformer af nukleophosmin er kendt: fuldlængde NPM1.1, NPM1.2 som følge af alternativ splejsning og NPM1.3. mRNA NPM1.2 og NPM1.1 adskiller sig i det 3'-terminale exon, og NPM1.2 er kortere end hovedisoformen (består af 259 aminosyrerester). Lidt er kendt om funktionerne og ekspressionsegenskaberne af den nyligt beskrevne NPM1.3 isoform, men det har vist sig, at den mangler en intern region i det C-terminale domæne [1] .

Domæneorganisation

Nukleophosmin tilhører familien af ​​histonchaperoner af nukleoplasmin -typen (NPM-proteiner), som ud over det tilhører yderligere to proteiner (NPM2 og NPM3 ). Disse proteiner findes i pattedyr , fisk, fugle , fluer , men ikke i bakterier og gær . Et kendetegn ved NPM-proteiner er tilstedeværelsen af ​​et konserveret N - terminalt oligomeriseringsdomæne . Disse proteiner fungerer som pentamerer og kan samles til decamere, når to pentamerer stables oven på hinanden for at danne en sandwich-lignende struktur. Det menes, at de i denne form er i stand til at binde sig til histoner . Det har vist sig, at disulfidbindinger dannet af cysteinrester ikke spiller en væsentlig rolle i samlingen af ​​pentamerer [1] . I 2014 blev det også vist, at det N-terminale oligomeriseringsdomæne udviser strukturel polymorfi, da det skifter mellem forskellige konformationelle tilstande af NPM1: fra højt ordnet pentamer til uordnet monomer . Balancen mellem de monomere og pentamere former af NPM1 reguleres af dets phosphorylering og binding til andre proteiner . Fosforylering flytter således ligevægten mod monomerer [5] .

NPM1 indeholder steder, der kræves til oligomerisering, chaperonaktivitet, nukleinsyrebinding og nuklear lokalisering. Funktionen af ​​NPM1 som en chaperone er fuldt ud i overensstemmelse med den ekstreme termiske og kemiske stabilitet af dets N-terminale domæne [6] . De første 15 aminosyrer udgør den methioninrige region , men den funktionelle betydning af denne region er ukendt. Måske er det nødvendigt for at øge translationsinitieringen , eftersom methioninkodoner er inkluderet i gode Kozak-sekvenser . Selvom denne methioninrige region ikke er en nødvendig del af hydrofobe kerne af proteinet, kan den påvirke dets konformation. NPM1 indeholder tre regioner beriget med negativt ladede (sure) aminosyrerester (A1, A2 og A3). Muligvis spiller de sure steder en rolle i at neutralisere ladningen af ​​proteinet. Kerne NPM1 indeholdende A1 alene kan svagt binde til histonerne H3 og H4 , men binding til histonerne H2A og H2B kræver sure steder A2 og A3 (deres negative ladning efterligner den negative ladning sukkerfosfat rygraden af ​​DNA og RNA ). Det C-terminale domæne af NPM1 indeholder grupper af positivt ladede (basiske) aminosyrer efterfulgt af en region beriget med aminosyrer med aromatiske radikaler. Dette sted er involveret i nukleinsyrebinding, ATP -binding , histonoverførsel, har ribonukleaseaktivitet og indeholder det nukleolære lokaliseringssignal (NoLS) [1] . Derudover er det C-terminale domæne af nukleophosmin i stand til specifikt at genkende G-quadruplexes i DNA [7] [8] .

I 2015 blev det vist, at H2 α-helixen (resterne 264-277) fra det C-terminale domæne af nukleophosmin kan danne toksiske amyloidlignende aggregater med en fibrillær β-lagstruktur under fysiologiske forhold [9] .

Nedenstående figur viser strukturen af ​​NPM1.

Post-translationelle ændringer

Nucleophosmin gennemgår post-translationelle modifikationer såsom phosphorylering, acetylering , ubiquitinering og sumoylering . NPM1 betragtes som et nukleolært phosphoprotein og kan phosphoryleres af adskillige kinaser,  såsom caseinkinase 2 (CKII), polo-lignende kinase 2 (Plk2), CDK1 og cyclin E / CDK2 komplekset . Fosforylering af nukleophosmin påvirker dets aktivitet, oligomerisering, evne til at bevæge sig inden for kernen og cellen som helhed, såvel som lokalisering i cellen; især kan fosforylering øge dets affinitet til ribosomkomponenter og dermed påvirke ribosombiogenese. CKII phosphorylerer således NPM1 ved rest S 125, som er placeret i en af ​​de sure regioner. Dette sted er påkrævet for at NPM1 kan fungere som en chaperon, og phosphorylering ved S125 forårsager dissociation af substratet fra NPM1 [10] . Fosforylering ved denne rest reducerer desuden NPM1's evne til intracellulære og intranukleære bevægelser. Fosforylering med kaseinkinase II øger NPM1-binding til de nukleare lokaliseringssignaler (NLS) af SV40-virusset store T-antigen og HIV Rev -proteinet . De nøjagtige steder for NPM1-sumoylering er ikke blevet klart identificeret, men NPM1-sumoylering kan påvirke dens lokalisering og stabilitet. SENP3 kan fjerne SUMO "label" fra NPM1. Ubiquitin "tags" fra NPM1 fjernes af USP36 enzymet , der stabiliserer NPM1, mens fraværet af USP36 fører til defekter i ribosombiogenese. Interessant nok kan NPM1 selv levere USP36 til nukleolus ved direkte binding [1] . Acetylering af NPM1 med p300 har en dobbelt effekt: den stimulerer bevægelsen af ​​NPM1 fra nukleolus til nukleoplasma og er desuden nødvendig for stimulering af RNA-polymerase II- afhængig transkription af NPM1. Ved HIV-infektion forårsaget af HIV-1 øges niveauet af NPM1-acetylering [11] .

Intracellulær lokalisering

NPM1 pendler mellem kernen og cytoplasmaet og indeholder både nuklear import (NLS) og nuklear eksport (NES) signaler. Bevægelsen af ​​NPM1 mellem kernen og cytoplasmaet er nødvendig for implementeringen af ​​nogle af dens funktioner, især for eksporten af ​​det ribosomale protein L5 fra kernen og kontrollen af ​​centrosomduplikation . NPM1 kan levere små kerneproteiner til nukleolus. Det kan især binde til de virale og nukleolære proteiner Rev, Rex, Tat og p120 og fremme deres lokalisering i nucleolus. I kernen er NPM1 hovedsageligt placeret i nukleolus, selvom noget af det er til stede i nukleoplasmaet. Under mitose findes det i resterne af nukleolus i det perichromosomale lag og i området af den mitotiske spindel . I nukleolen er NPM1 hovedsageligt placeret i den granulære komponent, hvor præribosomale partikler modnes, og også ved grænsen af ​​den tætte fibrillære komponent [10] .

De sekvenser og molekylære mekanismer, der er ansvarlige for den nukleolære lokalisering af NPM1, er ikke helt klare, men en række nøglepunkter er kendte. For eksempel reducerer mutationer, der ødelægger strukturen af ​​monomerer og oligomerer, signifikant akkumuleringen af ​​dette protein i nukleolus. Derudover har to tryptophanrester W288 og W290 vist sig at være uundværlige for nukleolær lokalisering af NPM1, som formentlig giver den korrekte sekundære struktur til binding til nukleinsyrer og derved letter binding. Det blev vist, at to lysinrester K263 og K267 også er nødvendige for den nukleolære lokalisering og stabilitet af NPM1. NMP1 indeholder bestemt et nukleart lokaliseringssignal, men der er uenighed om, hvilket motiv i den centrale region, der spiller denne rolle. NPM1.2 isoformen findes i celler i små mængder, desuden i cytoplasma og nukleoplasma, hvilket indikerer til fordel for behovet for C-terminalen til nukleolær lokalisering [1] . Det menes i øjeblikket, at det mekaniske grundlag for tilbageholdelse af nukleophosmin i nukleolus er den stærke binding af dens C-terminale ende til G-quadruplexes i rDNA-regionen [12] .

Flere mulige kandidater til rollen som det nukleare eksportsignal, som i NPM1 er placeret i oligomeriseringsdomænet, overvejes. Den første af disse er sekvensen 42 - L S L RTV SL-49, hvor mutationer i positionerne L42A og L44A blokerer for den nukleare eksport af NPM1. Det andet motiv er 94-IT P PVVLRL -102, hvor L102A- mutationen blokerer ikke kun nuklear eksport, men også den generelle bevægelse af NPM1 mellem kernen og cytoplasmaet [1] .

Den lille GTPase Rac1 har stor indflydelse på den intracellulære lokalisering af NPM1 . I celler, der udtrykker aktiv Rac1, bevæger NPM1 sig fra kernen til cytoplasmaet. Imidlertid er NPM1 i stand til negativt at regulere Rac1 [13] .

Handling på celleniveau

Nucleophosmin har mange forskellige cellulære funktioner, som er beskrevet detaljeret nedenfor.

Histon og ribosom chaperone

NPM1 har kendetegnende for proteinchaperoner: det binder til denaturerede proteinsubstrater. Under in vitro- betingelser forhindrer det aggregering og termisk denaturering af nogle proteiner. NPM1 kan binde til præribosomale partikler (især 60S ) og kan derfor fungere som en ribosomsamlingsfaktor. Under in vitro -betingelser fremmer det spaltningen af ​​pre - rRNA og fungerer som en endoribonuklease , der sikrer modningen af ​​rRNA-transkriptet. NPM1 er også involveret i kvalitetskontrollen af ​​modne rRNA'er [10] . Knockdown af NPM1 med små interfererende RNA'er forstyrrer præ-RNA- behandling (især i 28S rRNA ), og blokering af dets bevægelse mellem kernen og cytoplasmaet hæmmer eksporten af ​​ribosomale underenheder, hvilket fører til et fald i cellevæksthastigheden. NPM1 kan interagere direkte med en række ribosomale proteiner, især RPL5, RPS9 og RPL23 . NPM1 danner et kompleks med et andet protein af dets familie, NPM3, og NPM3 regulerer negativt NPM1-aktivitet under ribosombiogenese. Interessant nok undertrykker NPM1-varianter, der mangler et nukleinsyrebindende domæne, også ribosombiogenese på samme måde som NPM3. Således fremmer NPM1 cellevækst og -proliferation ved at deltage i flere stadier af ribosombiogenese [1] .

Under in vitro -betingelser kan NPM1 samle nukleosomer og dekondensere sæd -DNA . Der er beviser for funktionen af ​​NPM1 i nukleolus som en histonchaperon. Mærkeligt nok undertrykker in vitro NPM3 evnen af ​​NPM1 til nukleosomsamling [1] .

Den nukleolære tumorsuppressor p14ARF (herefter ARF) er et af de vigtigste proteiner, som NPM1 binder til. En stigning i mængden af ​​ARF i cellen forhindrer bevægelsen af ​​NPM1 mellem kernen og cytoplasmaet, fremmer dens nedbrydning og bremser modningen af ​​28S rRNA. Under normale forhold fremmer NPM1 nukleolær lokalisering og stabilitet af ARF [1] .

DNA-replikation, transkription og reparation

NPM1 er involveret i processerne af DNA- replikation , transkription, rekombination og reparation. Det kan være involveret i kromatin-omdannelse ved at påvirke nukleosomsamling eller ved at regulere histonmodifikationer ved at rekruttere passende enzymer [1] .

NPM1 binder til retinoblastomprotein (pRB) og stimulerer DNA-polymerase α in vitro , så det kan påvirke DNA-replikation. Derudover stimulerer NPM1 adenovirus DNA-replikation in vitro [1] .

NPM1 er direkte involveret i reguleringen af ​​DNA-transkription på flere niveauer. For det første binder det til promotorer , at c - Myc -proteinet interagerer med og stimulerer RNA-polymerase II-medieret transkription. NPM1 er involveret i reguleringen af ​​c-Myc-omsætningen og kan derfor påvirke væksten og malign transformation af celler. For det andet interagerer NPM1 med HEXIM1  , en negativ regulator af RNA-polymerase II, og letter transkription. For det tredje øger NPM1, under betingelse af acetylering af kernehistoner, transskriptionshastigheden. Acetylering af NPM1 (med dannelsen af ​​den acetylerede form af Ac-NPM1) fører til ødelæggelse af nukleosomer og aktivering af transkription. Ac-NPM1 forekommer hovedsageligt i nukleoplasmaet i form forbundet med RNA-polymerase II. Men under mitose binder NPM1 til GCN5 og hæmmer GCN5-medieret acetylering af frie og mononukleosomale histoner. For det fjerde kan NPM1 fungere som en transkriptionel corepressor eller coactivator ved at binde til YY1 , IRF1 , p53 , NF-KB og andre transkriptionsfaktorer . For eksempel har NPM1 vist sig at være involveret i det transkriptionelle respons på retinsyre i myeloidceller . Under retinsyre-drevet differentiering danner NPM1 et kompleks med den aktiverende transkriptionsfaktor 2α og fungerer som en corepressor, der rekrutterer histon-deacetylaser . For det femte er NPM1 involveret i reguleringen af ​​gentranskription af RNA-polymerase I i nukleolus og aktiverer transkriptionsfaktoren TAF(I)48, som styrer transkriptionen af ​​rRNA-gener. RNA-polymerase I-aktivitet er stramt reguleret af adskillige tumorsuppressorer (p53) og onkogener (c-Myc). Da både c-Myc og NPM1 binder til nukleolært kromatin i rDNA-regionen og kan aktivere RNA-polymerase I-medieret transkription, kan det meget vel være, at NPM1-overekspression øger rRNA-syntese udløst af c-Myc (svarende til hvordan disse to proteiner aktiverer transkription fra promotorer, som RNA-polymerase II arbejder med). Dette fænomen er vigtigt i forbindelse med cellevækstregulering og malign transformation. Binding af NPM1 til nukleolært kromatin kræver RNA-bindingsevnen af ​​NPM1 og den nukleolære transkriptionsfaktor UBTF . Desuden fremmer NPM1 nukleolær lokalisering af den TTF-1 RNA-polymeraseterminerende faktor I . NPM1 spiller således en vigtig rolle i transkription medieret af RNA-polymeraser I og II [1] .

Det har vist sig, at phosphoryleret NPM1 tiltrækkes af DNA beskadiget af stråling. Undertrykkelse af rDNA-transskription og rRNA-behandling i fravær af DNA-skade forårsager hurtig translokation af det nukleolære NPM1-protein ind i nukleoplasmaet. NPM1 mRNA og proteinniveauer (såvel som dets RNA-bindingskapacitet) blev bemærket at være signifikant forhøjet i UV - induceret DNA-skade . Øget ekspression af NPM1 gør celler mere modstandsdygtige over for UV-induceret død. Tilsyneladende fungerer NPM1 som en histonchaperon under eller efter reparationen af ​​DNA-dobbeltstrengsbrud [1] . Derudover regulerer NPM1 stabiliteten, aktiviteten og akkumuleringen i nukleolus af proteiner involveret i baseudskæringsreparation [14] .

Sumoiling

Sumoylering er en post-translationel modifikation, der involverer den kovalente binding af små SUMO proteiner til andre proteiner, hvilket ændrer deres funktion i en række cellulære processer, herunder apoptose , intracellulær transport , regulering af transkription, proteinstabilitet, og DNA-reparation. SUMO-"mærket" fjernes fra proteinet ved virkningen af ​​SUMO-dekonjugerende protease (SENP). SENP3 og SENP5 er placeret i nucleolus og binder til NPM1, så NPM1 kan være involveret i reguleringen af ​​sumoylering. Knockdown af NPM1 og knockdown af nukleolære SENP'er resulterer i lignende defekter i ribosombiogenese [1] .

Mitose

I mus heterozygote for Npm1 blev adskillige mitotiske abnormiteter observeret, nemlig ubegrænset centrosomreplikation og genomisk ustabilitet. Det er blevet fastslået, at en vis mængde af NPM1-proteinet findes i området af fissionsspindlen under metafasen . I spindlen er NPM1 placeret sammen med NuMA proteinet . NPM1 placeret i spindlen er modificeret (især phosphoryleret). NPM1 kan være direkte involveret i centrosomduplikation i nogle celler. Dette understøttes af det faktum, at NPM1 binder til ikke-doblede centrosomer under interfase og efterlader dem, når de phosphoryleres af cdk2/cyclin E-komplekset ved rest T199, hvilket udløser centrosomfordobling. Hos mus forekommer imidlertid NPM1-phosphorylering ved T198 gennem hele cellecyklussen [1] . Fosforylering ved T199 øger affiniteten af ​​NPM1 til ROCK II -proteinkinasen , hvilket igen øger ROCK II-aktiviteten. Knockdown af ROCK II forhindrer centrosomduplikation, og konstant ekspression af den aktive form af enzymet fremmer det. Derudover er NPM1 placeret nær og mellem to centrioler af et udeblevet centrosom støder op til Crm1 -proteinet , som er involveret i reguleringen af ​​centrosomduplikation og spindelsamling. Undertrykkelse af Crm1- aktivitet fører til en stigning i indholdet af cyclin E i centrosomet, dissociation af NPM1 og begyndelsen af ​​centrosomduplikation. Det er også blevet vist, at NPM1 binder til mitotiske centrosomer og, tilsyneladende, gennem interaktion med Ran /Crm1-komplekset, hæmmer deres reduplicering. Efter cdk2-phosphorylering forlader NPM1 det mitotiske centrosom [10] .

Det er blevet vist, at NPM1 binder til det centromere protein CENPA , som erstatter histon H3 i centromerområdet. Derfor kan NPM1 spille en rolle i at opretholde centromerstabilitet. I hurtigt voksende HeLa-celler førte manglen på NPM1 til mitotisk standsning på grund af svigt af spindelkontrolpunktet [en] og aktivering af p53 I disse celler blev der observeret forstyrrelser i dannelsen af ​​den mitotiske spindel og duplikering af centrosomer [1] .

Apoptose

NPM1 fremmer celleoverlevelse ved at være forbundet med PI3K/Akt og MAPK/ERK signalvejene . Antallet af NPM1 falder under apoptose og celledifferentiering . Det interagerer med mange vigtige regulatorer af apoptose - proteinerne Bax , PARP1 og PARP2 , GAGE ​​og phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PI(3,4,5) P3) [1] . Efter UV-bestråling interagerer NPM1 kortvarigt med Mdm2 proteinet , som et resultat af hvilket sidstnævnte mister sin evne til at ubiquitinere p53 og forhindre apoptose [15] . NPM1 kan interagere med CAD - en caspase -  aktiveret DNase , der introducerer dobbeltstrengede brud i DNA og fører til dets fragmentering under apoptose - i fravær af en inhibitor af dette protein, ICAD , og ​​dermed forhindrer DNA-fragmentering . Den antiapoptotiske virkning af NPM1 afhænger dog af binding til PI(3,4,5)P3 og ATP: i fravær af binding til disse forbindelser, under apoptose, flytter NPM1 til nukleoplasmaet, hvor det bliver ustabilt og efterfølgende kan spaltes af caspase 3 og ødelagt i proteasomet [10] .

I 2015 blev det fundet, at NPM1 (såvel som PARP1) kan interagere med det lange ikke-kodende RNA Lnc_bc060912, og gennem interaktion med disse proteiner undertrykker Lnc_bc060912 apoptose [16] .

Andre funktioner

Det har vist sig, at NPM1 kan spille en rolle i reguleringen af ​​mRNA -stabilitet og splejsning . Det kan fungere som en nuklear PIP3-receptor, og PIP3-NPM1-komplekset medierer den anti-apoptotiske virkning af neural vækstfaktor (NGF) ved at hæmme caspase-aktiveret DNase. En liste over proteiner, som NPM1 interagerer med, og deres respektive funktioner er givet i tabellen nedenfor [1] .

Fysiologiske funktioner

Knockout af Npm1 i mus resulterer i ubegrænset centrosomduplikation, genomisk ustabilitet og forstyrrelser i ribosombiogenese. Mus Npm1 −/− er karakteriseret ved nedsat organogenese ; især udvikler forhjernen sig ikke ordentligt. Sådanne mus dør på fosterstadiet som følge af anæmi , som er en konsekvens af betydelig svækkelse af hæmatopoiesen . Imidlertid er museembryonale fibroblaster , der mangler både p53 og Npm1 , levedygtige og i stand til at proliferere in vitro , hvorfor NPM1 ikke er et protein, der er strengt nødvendigt for cellevækst og -proliferation. Interessant nok dør embryoner af Npm1 -/− mus senere end embryoner med tab af ribosomale proteinfunktioner, hvilket indikerer en vigtig, men ikke nødvendig, rolle for NPM1 i ribosomdannelse [1] .

Inden for immunsystemet kan NPM1 fungere som skadesassocierede molekylære mønstre ( DAMP'er  ) eller alarminer. NPM1's rolle i at opretholde levedygtigheden af ​​neurale og hæmatopoietiske stamceller [1] er blevet vist . NPM1 er afgørende for funktionen og levedygtigheden af ​​modne ikke-delende neuroner . Men på trods af den rigelige ekspression af NPM1 i hjernen , er lidt kendt om dens specifikke funktioner i ikke-delende neuroner [10] .

Klinisk betydning

NPM1 spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​forskellige typer af ondartede tumorer, og det kan både stimulere og undertrykke tumorvækst. Overekspression af NPM1 øger cellevækst og -deling , sandsynligvis ved at stimulere rDNA-transkription, eksport af ribosomale underenheder og S-fase DNA-replikation. NPM1 kan fremme tumorigenese ved at interferere med p53 gennem ARF. Som regel er niveauet af NPM1 i tumorceller signifikant højere end i normale celler. Dette er især karakteristisk for humane tumorer, såsom skjoldbruskkirtelkræft , glioblastom , hepatocellulært karcinom oralt pladecellekarcinom , ikke-småcellet , tyktarmskræft , ovariecancer , endometriekarcinom , blærekræft og cancer prostata [19] . En vigtig rolle i tumorudvikling kan spilles af NPM1's evne til at undertrykke apoptose og stimulere DNA-reparation [1] .

Inaktivering af NPM1 -genet ved translokationer eller heterozygote deletioner hos mennesker resulterer i maligne hæmatopoietiske ændringer såsom akut myeloid leukæmi (AML), anaplastisk storcellet lymfom ALCL) og præmalignt myelodysplastisk syndrom (MDS). Under translokationer "syes" det N-terminale domæne af NPM1 til andre proteiner, såsom ALK kinase , retinsyrereceptor α (RARα) og MLF1 i ALCL, AML og MDS, henholdsvis [1] . I AML indeholder mutantformen af ​​NPM1, betegnet NPMc+, en mutation i exon 12, der resulterer i udskiftning af tryptophanrest 288 med et cystein. Som et resultat mister NPMc+ sin evne til nukleolær lokalisering og bevægelse mellem kernen og cytoplasmaet [10] .

I blodceller virker NPM1 som en haploinsufficient tumorundertrykker. Dette betyder, at tabet af en af ​​NPM1- allelerne bringer celler et skridt tættere på malignitet; NPM1 har dog ikke vist sig at nedregulere cellecyklusaktiverende gener, inducere apoptose eller cellecyklusstop ved DNA-skade, så det kan ikke kaldes en klassisk tumorundertrykker. Det kan snarere kaldes en miljøafhængig tumorundertrykker, det vil sige ekspressionsniveauet, lokaliseringen og andre nedstrømsproteiner, der regulerer cellecyklussen, er af central betydning i dets arbejde [1] .

Som nævnt ovenfor er NPM1 ekstremt vigtig for den normale funktion af modne neuroner, så det kan være involveret i udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme [10] .

Der er vist en sammenhæng mellem hårtab hos mennesker og ekspressionsniveauet af nukleophosmin [20] .

Nukleophosmin kan være involveret i nogle virusinfektioner . For eksempel binder capsidproteinet fra neuronale nekrosevirus ( Nervøs nekrosevirus ) til nukleophosmin helt i begyndelsen af ​​en virusinfektion og akkumuleres i kernen, især i nukleolus. Knockdown af B23 førte til et fald i de cytopatiske virkninger af virussen og hæmning af dets replikation, så nukleophosmin fremmer virusreplikation og leverer capsidproteinet til kernen [21] .  

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Lindström MS NPM1/B23: A Multifunctional Chaperone in Ribosome Bioingenesis and Ribosome Bioingenesis.  (engelsk)  // Biokemisk forskning international. - 2011. - Bd. 2011. - P. 195209. - doi : 10.1155/2011/195209 . — PMID 21152184 .
2. ↑ 1 2 NPM1 nukleophosmin (nukleolært phosphoprotein B23, numatrin) [ Homo sapiens (menneske) ] . Hentet 3. oktober 2017. Arkiveret fra originalen 2. oktober 2016. (ubestemt)
3. ↑ Scott DD , Oeffinger M.  Nucleolin and nucleophosmin: nucleolar proteins with multiple functions in DNA repair  // Biochemistry and Cell Biology. - 2016. - Bd. 94, nr. 5. - S. 419-432. - doi : 10.1139/bcb-2016-0068 . — PMID 27673355 .
4. ↑ UniProtKB - P06748 (NPM_HUMAN) . Dato for adgang: 31. marts 2016. Arkiveret fra originalen 2. april 2016. (ubestemt)
5. ↑ Mitrea DM , Grace CR , Buljan M. , Yun MK , Pytel NJ , Satumba J. , Nourse A. , Park CG , Madan Babu M. , White SW , Kriwacki RW Strukturel polymorfi i det N-terminale oligomeriseringsdomæne af NPM1.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Bd. 111, nr. 12 . - P. 4466-4471. - doi : 10.1073/pnas.1321007111 . — PMID 24616519 .
6. ↑ Marasco D. , Ruggiero A. , Vascotto C. , Poletto M. , Scognamiglio PL , Tell G. , Vitagliano L. Rolle af gensidige interaktioner i den kemiske og termiske stabilitet af nukleophosmin NPM1-domæner.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 2013. - Bd. 430, nr. 2 . - S. 523-528. - doi : 10.1016/j.bbrc.2012.12.002 . — PMID 23232117 .
7. ↑ Scognamiglio PL , Di Natale C. , Leone M. , Poletto M. , Vitagliano L. , Tell G. , Marasco D. G-quadruplex DNA-genkendelse af nukleophosmin: ny indsigt fra proteindissektion.  (engelsk)  // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - Bd. 1840, Nr. 6 . - S. 2050-2059. - doi : 10.1016/j.bbagen.2014.02.017 . — PMID 24576674 .
8. ↑ Bañuelos S. , Lectez B. , Taneva SG , Ormaza G. , Alonso-Mariño M. , Calle X. , Urbaneja MA Genkendelse af intermolekylære G-quadruplexes af nucleophosmin i fuld længde. Virkning af en leukæmi-associeret mutation.  (engelsk)  // FEBS bogstaver. - 2013. - Bd. 587, nr. 14 . - S. 2254-2259. - doi : 10.1016/j.febslet.2013.05.055 . — PMID 23742937 .
9. ↑ Di Natale C. , Scognamiglio PL , Cascella R. , Cecchi C. , Russo A. , Leone M. , Penco A. , Relini A. , Federici L. , Di Matteo A. , Chiti F. , Vitagliano L .. Marasco D. Nucleophosmin indeholder amyloidogene områder, der er i stand til at danne giftige aggregater under fysiologiske forhold.  (engelsk)  // FASEB-tidsskrift: officiel udgivelse af Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2015. - Bd. 29, nr. 9 . - P. 3689-3701. - doi : 10.1096/fj.14-269522 . — PMID 25977257 .
10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Pfister JA , D'Mello SR Indsigt i reguleringen af ​​neuronal levedygtighed med nukleophosmin/B23.  (engelsk)  // Eksperimentel biologi og medicin (Maywood, NJ). - 2015. - Bd. 240, nr. 6 . - s. 774-786. - doi : 10.1177/1535370215579168 . — PMID 25908633 .
11. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013 , s. 159.
12. ↑ Chiarella S. , De Cola A. , Scaglione GL , Carletti E. , Graziano V. , Barcaroli D. , Lo Sterzo C. , Di Matteo A. , Di Ilio C. , Falini B. , Arcovito A. , De Laurenzi V. , Federici L. Nucleophosmin-mutationer ændrer dets nukleolære lokalisering ved at forringe G-quadruplex-binding ved ribosomalt DNA.  (engelsk)  // Nukleinsyreforskning. - 2013. - Bd. 41, nr. 5 . - s. 3228-3239. - doi : 10.1093/nar/gkt001 . — PMID 23328624 .
13. ↑ Zoughlami Y. , van Stalborgh AM , van Hennik PB , Hordijk PL  Nucleophosmin1 er en negativ regulator af den lille GTPase Rac1  // PLoS One . - 2013. - Bd. 8, nr. 7. - P. e68477. - doi : 10.1371/journal.pone.0068477 . — PMID 23874639 .
14. ↑ Poletto M. , Lirussi L. , Wilson DM 3rd , Tell G. Nucleophosmin modulerer stabilitet, aktivitet og nukleolære akkumuleringer af baseudskæringsreparationsproteiner.  (engelsk)  // Cellens molekylære biologi. - 2014. - Bd. 25, nr. 10 . - P. 1641-1652. - doi : 10.1091/mbc.E13-12-0717 . — PMID 24648491 .
15. ↑ The Nucleolus, 2011 , s. 285.
16. ↑ Luo H. , Sun Y. , Wei G. , Luo J. , Yang X. , Liu W. , Guo M. , Chen R. Functional Characterization of Long Noncoding RNA Lnc_bc060912 in Human Lung Carcinoma Cells.  (engelsk)  // Biokemi. - 2015. - Bd. 54, nr. 18 . - P. 2895-2902. - doi : 10.1021/acs.biochem.5b00259 . — PMID 25848691 .
17. ↑ Duan Z. , Chen J. , Xu H. , Zhu J. , Li Q. , He L. , Liu H. , Hu S. , Liu X. Det nukleolære phosphoprotein B23 målretter Newcastle disease virus matrixprotein til nukleolerne og lette viral replikation.  (engelsk)  // Virologi. - 2014. - Bd. 452-453. - S. 212-222. - doi : 10.1016/j.virol.2014.01.011 . — PMID 24606698 .
18. ↑ Liu CD , Chen YL , Min YL , Zhao B. , Cheng CP , Kang MS , Chiu SJ , Kieff E. , Peng CW Den nukleare chaperon nucleophosmin eskorterer et Epstein-Barr Virus nukleart antigen for at etablere transkriptionel infektion i humane kaskader B-celler.  (engelsk)  // PLoS patogener. - 2012. - Bd. 8, nr. 12 . — P. e1003084. - doi : 10.1371/journal.ppat.1003084 . — PMID 23271972 .
19. ↑ Box JK , Paquet N. , Adams MN , Boucher D. , Bolderson E. , O'Byrne KJ , Richard DJ Nucleophosmin: fra struktur og funktion til sygdomsudvikling.  (engelsk)  // BMC molekylærbiologi. - 2016. - Bd. 17, nr. 1 . - S. 19. - doi : 10.1186/s12867-016-0073-9 . — PMID 27553022 .
20. ↑ Tasdemir S. , Eroz R. , Dogan H. , Erdem HB , Sahin I. , Kara M. , Engin RI , Turkez H. Association Between Human Hair Loss and the Expression Levels of Nucleolin, Nucleophosmin and UBTF geners.  (engelsk)  // Genetisk testning og molekylære biomarkører. - 2016. - Bd. 20, nr. 4 . - S. 197-202. - doi : 10.1089/gtmb.2015.0246 . — PMID 26866305 .
21. ↑ Mai W. , Huang F. , Chen H. , Zhou Y. , Chen Y. Nervøs nekrose virus capsidprotein udnytter nukleolært phosphoprotein Nucleophosmin (B23) funktion til viral replikation.  (engelsk)  // Virusforskning. - 2017. - Bd. 230. - S. 1-6. - doi : 10.1016/j.virusres.2016.12.015 . — PMID 28034778 .

Litteratur

• Chaperones and Multitasking Proteins in the Nucleolus // Proteins of the Nucleolus / O'Day, Danton H, Catalano, Andrew. — Holland: Springer, 2013. — ISBN 978-94-007-5818-6 . - doi : 10.1007/978-94-007-5818-6 . .
• Nukleolens rolle i stressreaktionen // Nukleolus / Mark OJ Olson. - New York: Springer, 2011. - ISBN 978-1-4614-0514-6 . - doi : 10.1007/978-1-4614-0514-6 . .