Damage Associated Molecular Fragment (DAMP)

Damage-associated molecular fragment (DAMPs), også kendt som hazard-associated molecular fragment, er et molekyle, der er i stand til at igangsætte et ikke-infektiøst inflammatorisk respons . I modsætning hertil initierer patogen-associerede molekylære fragmentmolekyler (PAMP'er) en inflammatorisk reaktion på et infektiøst agens [1] . Mange DAMP'er findes i cellekernen og intracellulær væske. Hvis de er uden for cellen eller på dens overflade som følge af vævsskade, vil de bevæge sig fra et reducerende til et oxiderende miljø, hvilket fører til deres denaturering [2] . Derudover frigives tumor-DNA efter nekrose (en form for celledød) fra kernen og bliver DAMP uden for cellen [3] .

Historie

To artikler, der udkom i samme år, gav en dyb forståelse af medfødt immunreaktivitet, der beskrev den sekventielle karakter af det adaptive immunrespons. Den første [4] dukkede op fra feltet kirurgi og transplantologi, hvor en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev udført. Administration af rekombinant human superoxiddismutase (rh-SOD) i nyre-allotransplantat-recipienter har vist langtidspatient- og graftoverlevelse med forbedring af både akut og kronisk hændelsesafstødning. De antog, at virkningen skyldtes dets antioxidantvirkning i det indledende stadium af iskæmi/reperfusionsskade af nyre - allotransplantatet , hvorved allotransplantatets immunogenicitet og cellestress reduceres. Således er fri radikal -medieret reperfusionsskade blevet set at fremme processen med medfødte og efterfølgende adaptive immunresponser. For det andet [5] foreslog muligheden for, at immunsystemet opdagede "fare", gennem en række af, hvad vi nu vil kalde skadesassocierede molekylære mønstre af molekyler (i fugt), der arbejder sammen med både positive og negative signaler modtaget fra andre stoffer. Derfor indvarslede disse to artikler sammen den nuværende forståelse af rollen af ​​absorbere og redoxanmeldelser her, tilsyneladende vigtige for både plante- og dyrresistens over for patogener og respons på cellulær skade eller beskadigelse. Selvom mange immunologer har bemærket, at et andet "faresignal" kan igangsætte en medfødt immunreaktion, blev "fugtighed" beskrevet af søvn og Matzinger i 2004 for første gang. [6]

Eksempler i DAMPs

DAMP'er adskiller sig væsentligt i celletype (føtalt epitel eller bindevæv) og beskadiget væv. DAMPs-familien af ​​proteiner indbefatter intracellulære proteiner såsom varmechokproteiner [7] eller HMGB1 [8] og proteiner afledt af den ekstracellulære matrix som følge af vævsskade, såsom hyaluronan-fragmenter. [9] Eksempler på ikke-protein DAMP'er inkluderer ATP, [10] [11] urinsyre [12] heparinsulfat og DNA. [3]

HMGB1

De kromatin -associerede proteiner af højmobilitetsgruppeboks 1 (HMGB1) er et prototypisk nedbrudt udskilt protein [3OS] udskilt af hæmatopoietiske celler via en lysosom - medieret vej. [13] Det er den vigtigste mediator for endotoksinchok [ 14] og virker på flere immunceller for at inducere en inflammatorisk respons, fugtig. [8] Kendte receptorer for HMGB1 inkluderer TLR2, TLR4 og Rage (en receptor for avancerede glycation slutprodukter). HMGB1 kan inducere dendritiske cellemodning gennem øget aktivitet af CD80, CD83, cd86 som i CD11c, stimulere produktionen af ​​andre pro-inflammatoriske cytokiner i myeloide celler (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) og aktiverer også ekspressionen af ​​molekylers celleadhæsion (med icam-1, VCAM-1) på endotelceller.

DNA og RNA

Tilstedeværelsen af ​​DNA et hvilket som helst andet sted end kernen eller mitokondrierne opfattes som en DAMP og fremkalder en respons medieret af TLR9 og DAI, der styrer cellulær aktivering og immunreaktivitet. Beskadiget RNA frigivet fra UV-beskadigede keratinocytter inducerer TLR3-aktivering på intakte keratinocytter. Aktivering af TLR3 stimulerer produktionen af ​​TNF-alfa og IL-6, som initierer hudbetændelse forbundet med solskoldning. [femten]

S100 molekyler

S100 er en multigenfamilie af calciummodulerede proteiner involveret i intracellulær og ekstracellulær regulering, muligvis forbundet med cancer såvel som neuronal skade [16] [17] [18] [19] [20] .

Purinmetabolitter - ATP, adenosin, urinsyre

Nukleotider (såsom ATP ) og nukleosider (såsom adenosin ), der har nået det ekstracellulære rum, kan også tjene som faresignaler ved at signalere gennem purinerge receptorer. [21] ATP og adenosin frigives i høje koncentrationer efter katastrofale forstyrrelser i celler, som det sker ved nekrotisk celledød. [22] Ekstracellulær ATP driver mastcelledegranulering ved at signalere gennem P2X7-receptorer. [23] [24] [21] Tilsvarende driver adenosin degranulering via P1-receptorer. Urinsyre er også et endogent faresignal frigivet af beskadigede celler [25]

Fragmenter af hyaluronan

Immunsystemets evne til at genkende fragmenter af hyaluronan er et eksempel på, hvordan DAMP kan være en glycan eller et glycokonjugat. [26]

Kliniske mål i forskellige lidelser

Teoretisk kan terapeutiske anvendelser inden for dette område til behandling af sygdomme som arthritis, cancer, iskæmi-reperfusion, myokardieinfarkt og slagtilfælde eventuelt omfatte:

  1. Forebyggelse af DAMP-frigivelse [pro-apoptotisk terapi; platin; ethylpyruvat];
  2. Neutralisering eller blokering af DAMP ekstracellulært [anti-HMGB1; rasburikase; sRAGE og andre];
  3. Blokering af DAMP-receptorer eller signalering [lille molekyle RAGE-antagonist; TLR4-antagonister; antistoffer mod DAMP-R].

Noter

  1. ↑ Janeway C. Immunogenicitetssignaler 1,2,3 ... og 0   // Immunol . I dag : journal. - 1989. - September ( bind 10 , nr. 9 ). - S. 283-286 . - doi : 10.1016/0167-5699(89)90081-9 . — PMID 2590379 .
  2. ↑ Rubartelli A., Lotze MT Inde, udvendigt, på hovedet: skadesassocierede molekylære mønstermolekyler (DAMP'er) og redox  //  Trends Immunol. : journal. - 2007. - Oktober ( bind 28 , nr. 10 ). - S. 429-436 . - doi : 10.1016/j.it.2007.08.004 . — PMID 17845865 .
  3. ↑ 1 2 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT Detecting DNA: get and begeting cancer  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2007. - December ( bind 8 , nr. 12 ). - S. 981-986 . — PMID 18058568 .
  4. ↑ Land W., Schneeberger H., Schleibner S. et al. Den gavnlige virkning af human rekombinant superoxiddismutase på akutte og kroniske afstødningsbegivenheder hos modtagere af dødelige nyretransplantationer  (engelsk)  // Transplantation : journal. - 1994. - Januar ( bind 57 , nr. 2 ). - S. 211-217 . - doi : 10.1097/00007890-199401001-00010 . — PMID 8310510 .
  5. ↑ Matzinger P. Tolerance, fare og den udvidede familie  (neopr.)  // Annu. Rev. Immunol. . - 1994. - T. 12 . - S. 991-1045 . - doi : 10.1146/annurev.iy.12.040194.005015 . — PMID 8011301 .
  6. ↑ Seong SY, Matzinger P. Hydrofobicitet: et gammelt skadesassocieret molekylært mønster, der initierer medfødte immunresponser  // Nature Reviews Immunology  : journal  . - Nature Publishing Group , 2004. - Vol. 4 , nr. 6 . - S. 469-478 . - doi : 10.1038/nri1372 . — PMID 15173835 .
  7. ↑ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B. Stresscytokiner : pivotale proteiner i immunregulerende netværk; Opinion  (engelsk)  // Curr. Opin. Immunol. : journal. - 2004. - August ( bind 16 , nr. 4 ). - S. 531-534 . - doi : 10.1016/j.coi.2004.05.017 . — PMID 15245751 .
  8. ↑ 1 2 Scaffidi P., Misteli T., Bianchi ME Frigivelse af kromatinprotein HMGB1 af nekrotiske celler udløser inflammation  (engelsk)  // Nature : journal. - 2002. - Juli ( bd. 418 , nr. 6894 ). - S. 191-195 . - doi : 10.1038/nature00858 . — PMID 12110890 .
  9. ↑ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S., Fenton MJ, Powell JD, Horton MR Hyaluronan-fragmenter fungerer som et endogent faresignal ved at engagere TLR2  //  J. Immunol. : journal. - 2006. - Juli ( bd. 177 , nr. 2 ). - S. 1272-1281 . - doi : 10.4049/jimmunol.177.2.1272 . — PMID 16818787 .
  10. ↑ Boeynaems JM, Communi D. Modulation af inflammation ved ekstracellulære nukleotider  //  J. Invest. Dermatol. : journal. - 2006. - Maj ( bind 126 , nr. 5 ). - S. 943-944 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700233 . — PMID 16619009 .
  11. ↑ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F., Cronstein BN, Dagnelie PC Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogene signaling molecules in immunity and inflammation   // Pharmacol . Ther.  : journal. - 2006. - November ( bind 112 , nr. 2 ). - S. 358-404 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.04.013 . — PMID 16784779 .
  12. ↑ Shi Y., Evans JE, Rock KL Molekylær identifikation af et faresignal, der advarer immunsystemet om døende celler  //  Nature: journal. - 2003. - Oktober ( bind 425 , nr. 6957 ). - s. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  13. ↑ Gardella S., Andrei C., Ferrera D. et al. Det nukleare protein HMGB1 udskilles af monocytter via en ikke-klassisk, vesikel-medieret sekretorisk vej  // EMBO Rep  . : journal. - 2002. - Oktober ( bind 3 , nr. 10 ). - S. 995-1001 . - doi : 10.1093/embo-reports/kvf198 . — PMID 12231511 .
  14. ↑ Wang H., Bloom O., Zhang M. et al. HMG-1 som en sen mediator af endotoksindødelighed hos mus  (engelsk)  // Science : journal. - 1999. - Juli ( vol. 285 , nr. 5425 ). - S. 248-251 . - doi : 10.1126/science.285.5425.248 . — PMID 10398600 .
  15. ↑ Bernard JJ, Cowing-Zitron C., Nakatsuji T., Muehleisen B., Muto J., Borkowski AW, Martinez L., Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL. Ultraviolet stråling beskadiger selv ikke-kodende RNA og detekteres af TLR3  // Nature Medicine  : journal  . - 2012. - Bd. 18 . - S. 1286-1290 . - doi : 10.1038/nm.2861 .
  16. ↑ Diederichs S., Bulk E., Steffen B. et al. S100-familiemedlemmer og trypsinogener er forudsigere for fjernmetastaser og overlevelse i tidligt stadie af ikke-småcellet lungekræft  //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2004. - August ( bind 64 , nr. 16 ). - P. 5564-5569 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2004 . — PMID 15313892 .
  17. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100A7 og udviklingen af ​​brystkræft  // Breast Cancer Res  . : journal. - 2004. - Bd. 6 , nr. 4 . - S. 153-159 . - doi : 10.1186/bcr816 . — PMID 15217486 .
  18. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100 proteiner og deres indflydelse på pro-overlevelsesveje i cancer   // Biochem . Celle biol. : journal. - 2004. - August ( bind 82 , nr. 4 ). - S. 508-515 . - doi : 10.1139/o04-052 . — PMID 15284904 .
  19. ↑ Lin J., Yang Q., Yan Z. et al. Hæmning af S100B genopretter p53-niveauer i primære maligne melanomkræftceller  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - August ( bind 279 , nr. 32 ). - P. 34071-34077 . - doi : 10.1074/jbc.M405419200 . — PMID 15178678 .
  20. ↑ Marenholz I., Heizmann CW, Fritz G. S100-proteiner i mus og mennesker: fra evolution til funktion og patologi (herunder en opdatering af nomenklaturen  )  // Biochem. Biofys. Res. commun. : journal. - 2004. - Oktober ( bind 322 , nr. 4 ). - S. 1111-1122 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.07.096 . — PMID 15336958 .
  21. ↑ 1 2 Russo MV, McGavern DB Immunovervågning af CNS efter infektion og skade  // Trends Immunol  . : journal. - 2015. - Bd. 36 , nr. 10 . - S. 637-650 . - doi : 10.1016/j.it.2015.08.002 . — PMID 26431941 .
  22. ↑ Zeh HJ, Lotze MT Addicted to death: invasiv cancer og immunresponset på ikke-planlagt celledød  //  J. Immunother. : journal. - 2005. - Bd. 28 , nr. 1 . - S. 1-9 . - doi : 10.1097/00002371-200501000-00001 . — PMID 15614039 .
  23. ↑ Kurashima Y., Kiyono H. Ny æra for slimhindemastceller: deres roller i inflammation, allergiske immunresponser og udvikling af adjuvans  (engelsk)  // Exp. Mol. Med.  : journal. - 2014. - Bd. 46 . —P.e83 . _ - doi : 10.1038/emm.2014.7 . — PMID 24626169 .
  24. ↑ Kurashima Y., Amiya T., Nochi T., et al. Ekstracellulær ATP medierer mastcelleafhængig tarmbetændelse gennem P2X7 purinoceptorer  (engelsk)  // Nature Communications  : journal. - Nature Publishing Group , 2012. - Vol. 3 . - S. 1034 . - doi : 10.1038/ncomms2023 . — PMID 22948816 .
  25. ↑ Shi Y., Evans JE et al. Molekylær identifikation af et faresignal, der advarer immunsystemet om døende celler  (engelsk)  // Nature : journal. - 2003. - Bd. 425 , nr. 6957 . - s. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  26. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015).

Links