Naturlige dræbere

Naturlige dræbere [1] , også naturlige dræbere [2] , NK-celler [1] ( engelsk  Natural killer celler, NK-celler ), er en type cytotoksiske lymfocytter , der er involveret i funktionen af ​​medfødt immunitet . Funktionelt er NK-celler analoge med de cytotoksiske T-lymfocytter ( T-dræbere ) af adaptiv immunitet hos hvirveldyr . NK-celler giver et svar på infektion med intracellulære bakterier og vira , ødelægger inficerede celler og deltager også i arbejdet med antitumorimmunitet . I modsætning til andre immunceller genkender NK-celler inficerede celler uden deltagelse af det store histokompatibilitetskompleks (MHC) på deres membran , såvel som antistoffer , således at responsen medieret af NK-celler er meget hurtig [3] [4] .

Generelle karakteristika

NK-celler er en af ​​tre cellelinjer, sammen med T- og B-celler , der er afledt af den fælles stamcelle af lymfoide celler . NK-celler differentierer og modnes i knoglemarv , lymfeknuder , milt , mandler og thymus , hvorfra de kommer ind i blodbanen [5] . NK-celler tegner sig for 5% til 15% af mononukleære celler i blodbanen og milten. Der er få modne NK-celler i andre lymfoide organer , men de er til stede i stort antal i leveren og endometriet i livmoderen . NK-celler i blodbanen er store (10-12 μm i diameter ) lymfocytter med talrige azurofile granula i cytoplasmaet . Som andre medfødte immunceller udtrykker NK-celler ikke de mange antigenreceptorer, som T- og B-celler gør . I stedet er der receptorer på overfladen af ​​NK-celler, som gør det muligt for dem at genkende inficerede celler uden deltagelse af MHC, og NK-cellereceptorgenerne gennemgår ikke omlejringer under celledifferentiering. Blandt blodceller kan NK-celler skelnes ved ekspressionen af ​​CD56 - glykoproteinet og fraværet af CD3 T-cellemarkøren . Hos mennesker udtrykker de fleste NK-celler i blodet også CD16 , hvilket gør det muligt for dem at genkende antistof-coatede celler [4] [1] .

Der er to populationer af NK-celler, der adskiller sig i funktioner og forhold mellem membranmarkører: CD56 hi CD16 - og CD56 lo CD16 + celler, hvor hi og lo betegner henholdsvis høje og lave niveauer af markørekspression. NK-celler med lav CD56-ekspression dominerer i kredsløbet (der tegner sig for 90% til 95% af blod-NK-celler), mens NK-celler med høj CD56-ekspression dominerer i leveren, lymfeknuderne, livmoderens endometrium og decidua føtal membran . Cellerne i CD56 lo CD16 + populationen har en udtalt cytotoksicitet og udskiller små cytokiner , mens cellerne i CD56 hi CD16 - populationen tværtimod aktivt udskiller interferon γ (INF-γ) og andre cytokiner [6] . Lever NK-celler har vist sig at være involveret i kontrollen af ​​leverfibrose [7] [8] .

Funktioner

NK-cellernes hovedfunktioner er at ødelægge celler inficeret med vira eller intracellulære bakterier samt at producere INF-γ, som aktiverer makrofager og udløser ødelæggelsen af ​​fagocyterede mikroorganismeceller . Mekanismen for NK-celles cytotoksicitet ligner den for dræber-T-celler. Ligesom dræber-T-celler indeholder NK-celler cytoplasmatiske granula, der indeholder proteiner , der dræber målceller. Ved aktivering af NK-celler gennemgår disse granula exocytose og frigiver deres indhold i det ekstracellulære rum nær målcellerne. Et af de proteiner, der udgør granulatet af NK-celler, perforin , letter adgangen til målcellen af ​​andre proteiner fra granulerne, som kaldes granzymer . Granzymer er enzymer fra gruppen af ​​serinproteaser, der udløser en kaskade af signalveje i målcellen, hvilket i sidste ende fører til den inficerede celles død ved apoptose . Perforin er en analog af den terminale komponent i komplementsystemet C9 og polymeriserer i målcellens membran og danner porer. Ud over perforin og granzymer indeholder NK-cellegranulat aminer ( histamin , serotonin ), proteoglycaner ( chondroitinsulfat , heparin ), katekolaminer ( epinephrin , norepinephrin ), enzymer ( cathepsiner , chymotrypsin -lignende proteser , peptider, peptider og phosphatasin- lignende hormon ) Modne granulat indeholder lipid - bundne granulosiner [9] [1] .

Ved at dræbe inficerede celler ødelægger NK-celler reservoirer af infektion i kroppen. I de tidlige stadier af en viral infektion sker der ekspansion (multiplikation) af NK-celler, deres aktivering under påvirkning af interleukinerne IL-12 og IL-15 , på grund af hvilke NK-celler hurtigt begynder at ødelægge inficerede celler selv før T -dræbere er aktiveret. NK-celler spiller også en vigtig rolle i de sene stadier af en viral infektion og dræber de inficerede celler, der er undsluppet dræber T-celler ved at nedregulere MHC klasse I (MHC-I). NK-celler kan også dræbe maligne celler , som ofte ikke udtrykker MHC-I på et tilstrækkeligt niveau til at blive genkendt af andre lymfocytter [9] .

I processen med cytolyse forårsaget af NK-celler er der flere stadier. I første fase genkender NK-cellen målcellen og danner kontakt med den. I andet trin aktiveres NK-cellen, og i tredje trin begynder den at signalere kaskader, der fører til målcellens død i fjerde trin. Kontakten mellem målcellen og NK-cellen er en immunologisk synapse , og magnesiumioner er nødvendige for at etablere kontakt . Under dannelsen af ​​en immunologisk synapse interagerer adhæsionsmolekyler , og aktiverende og hæmmende receptorer af NK-celler interagerer derefter med deres ligander på overfladen af ​​målcellen. Når receptorer interagerer med ligander, aktiveres NK-celler, som et resultat af, at indholdet af NK-cellegranulat kommer ind i målcellen. Efter dette stadie er det ikke længere muligt at forhindre apoptose af målcellen, selvom dens kontakt med NK-cellen er brudt [10] .

INF-γ, produceret af NK-celler, øger makrofagernes evne til at dræbe bakterier, som de har opslugt. Den samme rolle spilles af INF-y udskilt af T-celler. Takket være samspillet mellem NK-celler og makrofager er immunsystemet i stand til at dæmme op for infektionen forårsaget af intracellulære bakterier (for eksempel Listeria monocytogenes ) i flere dage eller uger, indtil T-celler slutter sig til kampen. INF-γ produceret af NK-celler placeret i lymfeknuderne udløser differentieringen af ​​naive T-celler til T - hjælper- TH 1-celler. Et lavt antal NK-celler øger kroppens sårbarhed over for infektioner forårsaget af vira eller intracellulære bakterier. Hos mus , der mangler T-celler, kan NK-celler holde sådanne infektioner i skak i nogen tid, men uden T-celler dør dyrene stadig [9] .

Selvom NK-celler anses for at være en komponent i medfødt immunitet, har de en række egenskaber, som er karakteristiske for adaptive immunitetsceller - T- og B-celler. Således kan individuelle populationer af NK-celler gennemgå hurtig ekspansion eller reduktion i antal, derudover danner NK-celler en særlig form for immunologisk hukommelse , på grund af hvilken deres respons på en gentagen invasion af et patogen bliver hurtigere end under den første kontakt [11 ] [12] . Hos mus er der beskrevet hukommelses-NK-celler, der opstod efter infektion med muse- cytomegalovirus , på grund af hvilket en adaptiv respons af NK-celler udvikler sig [13] . Hukommelse NK-celler findes i leveren, milten, lungerne , nyrerne , lymfoide organer og blodbanen [2] . Hos mennesker, i tilfælde af infektioner forårsaget af vira såsom human cytomegalovirus, Orthohantavirus , Chikungunya virus , HIV , samt viral hepatitis , var det muligt at påvise udvidelsen af ​​populationen af ​​NK-celler, der bærer den aktiverende receptor NKG2C (KLRC2) [14] . Adaptive NK-celler der besidder denne receptor, kan bruge den direkte til at binde sig til peptidantigener fra humant cytomegalovirus og derefter gennemgå aktivering, ekspansion og differentiering, som tidligere kun blev beskrevet i T-celler [15] .

Receptorer

NK-cellernes funktion reguleres af balancen mellem signaler fra aktiverende receptorer og hæmmende receptorer. Disse receptorer genkender visse molekyler på overfladen af ​​andre celler og udløser aktiverende eller hæmmende signaler, der henholdsvis aktiverer eller undertrykker NK-celler. Aktiverende receptorer stimulerer proteinkinaser , som phosphorylerer yderligere deltagere i den aktiverende signaleringskaskade, mens hæmmende receptorer tværtimod udløser fosfataser , der antagoniserer kinaser . Aktiverende receptorer genkender ligander på inficerede celler, der skal ødelægges, mens hæmmende receptorer genkender ligander på overfladen af ​​normale celler, som ikke bør ødelægges. Det endelige resultat af en NK-celles interaktion med en anden celle bestemmes af hvilket signal, der opvejer - aktiverende eller hæmmende. De aktiverende og inhiberende receptorer udtrykt af NK-celler er meget forskellige selv inden for den samme organisme, på grund af hvilke NK-celler kan genkende celler inficeret med forskellige patogener. De gener, der koder for NK-cellereceptorer, viser udtalt polymorfi , så repertoiret af receptorer i en organisme er meget forskelligt fra det i en anden organisme [9] .

De cytoplasmatiske "haler" af aktiverende og inhiberende receptorer indeholder strukturelle motiver , der er forbundet med aktivering eller undertrykkelse af signalveje, der fører til henholdsvis cytokinsekretion og aktivering eller undertrykkelse af cytotoksicitet. Aktiverende receptorer indeholder motiver kendt som ITAMs (fra den engelske immunoreceptor tyrosin-baserede aktiveringsmotiver ). ITAM'er indeholder tyrosinrester , der phosphoryleres af kinaser ved binding af en ligand til en aktiverende receptor. Fosforylerede ITAM'er tiltrækker andre kinaser, som derved aktiveres og phosphorylerer andre proteiner, hvilket i sidste ende fører til lanceringen af ​​det cytotoksiske program og udskillelsen af ​​cytokiner. ITAM'er findes i cytoplasmatiske "haler" og andre immuncellereceptorer. For nogle aktiverende receptorer er både den ekstracellulære ligandbindende del og ITAM'erne en del af den samme polypeptidkæde , mens ITAM'erne for andre er en del af en separat polypeptidkæde. Hæmmende receptorer indeholder ITIMs motiver (fra det engelske immunoreceptor tyrosin-baserede hæmningsmotiver ) i den cytoplasmatiske del. Disse motiver aktiverer molekyler, der blokerer signalveje udløst af aktiverende receptorer. Når en hæmmende receptor binder til en ligand, fosforyleres tyrosinrester i ITIM'er, hvilket aktiverer fosfataser, der dephosphorylerer nogle af signalproteinerne og lipider, der fosforyleres under aktiveringskaskaden. Som følge heraf er aktiveringssignalet blokeret. Ligesom ITAM'er forekommer ITIM'er, udover hæmmende NK-cellereceptorer, i andre immuncellereceptorer [16] .   

Aktivering af receptorer

Aktiverende receptorer genkender en lang række ligander, hvoraf nogle er til stede på overfladen af ​​normale celler, men hvoraf de fleste er unikke for inficerede og ondartede celler. En af de mange grupper af NK-celleaktiverende receptorer kaldes KIRs fra engelsk.  dræbercelle-immunoglobulinlignende receptorer , da de indeholder et immunglobulindomæne . En anden vigtig gruppe af aktiverende receptorer er type C-lektiner og har, som alle lectiner , evnen til at binde kulhydratdele . Nogle aktiverende receptorer kan binde til MHC-I-molekyler, hvilket er mere karakteristisk for hæmmende receptorer, og den funktionelle betydning af interaktionen af ​​aktiverende receptorer med MHC-I er ukendt. Den aktiverende receptor NKG2D binder proteiner svarende til MHC-I, som kun findes i inficerede og ondartede celler, men ikke i normale celler. En anden NK-celleaktiverende receptor, CD16 (også kendt som FcγRIIIA), har svag affinitet for IgG-antistoffer . Gennem denne receptor kan NK-celler interagere med antistof-coatede celler (denne vej for NK-cellevirkning omtales som antistof-medieret cytotoksicitet) [17] .

Hæmmende receptorer

De fleste NK-celler udtrykker hæmmende receptorer, der genkender MHC-I-molekyler, der er til stede på overfladen af ​​alle normale sunde celler, der har en kerne . Oftest stopper celler inficeret med vira eller intracellulære patogener med at udtrykke MHC-I. NK-cellereceptorerne, der genkender MHC-I, er fundamentalt forskellige fra de T-cellereceptorer, der interagerer med MHC-I. De mest talrige hæmmende receptorer på NK-celler tilhører gruppen af ​​KIR'er og genkender en bred vifte af MHC klasse I-molekyler. Mange inhiberende receptorer er lectiner (f.eks. den heterodimere CD94 /NKG2A-receptor) . Den tredjestørste familie af hæmmende NK-cellereceptorer er LIR'er (fra de engelske  leukocyt-immunoglobulin-lignende receptorer ). Disse receptorer har ligesom KIR'er et immunglobulindomæne og binder til MHC-I-molekyler, men med lavere affinitet end KIR'er. LIR'er udtrykkes mere af B-celler end af NK-celler [18] .

Studiehistorie

NK-celler var de først beskrevne og bedst undersøgte lymfoide celler med medfødt immunitet. Opdagelsen af ​​en unik gruppe lymfocytter med "naturlig" eller "spontan" cytotoksicitet (deraf navnet "naturlige dræbere") i mus blev gjort af Rolf Kiessling og  Hugh Pross i 1975  [ 19] , og hos mennesker blev de opdaget af Hugh Pross og Mikael Jondal i samme år [20] [21] I 1980 blev NK-celler isoleret ved gradientcentrifugering og først undersøgt ved hjælp af mikroskopi [22] .  

Klinisk betydning

NK-celler er attraktive mål til brug i cancerimmunterapi . Nogle funktioner ved NK-celler gør dem mere lovende i cancerimmunterapi end T-celler. Med introduktionen af ​​NK-celler er udviklingen af ​​" graft versus host " reaktionen næsten udelukket , desuden har NK-celler praktisk talt ingen cytotoksisk effekt på normale celler, hvilket reducerer sandsynligheden for bivirkninger af immunterapi. Det er dog meget vanskeligt at få NK-celler i tilstrækkelige mængder til terapi, hvilket i høj grad komplicerer deres anvendelse til medicinske formål [2] .

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 Yarilin, 2010 , s. 149.
2. ↑ 1 2 3 Borobova E. A., Zheravin A. A. Natural killers in cancer immunotherapy  // Siberian journal of oncology. - 2018. - T. 17 , nr. 6 . - S. 97-104 . - doi : 10.21294/1814-4861-2018-17-6-97-104 .
3. ↑ Vivier E. , Raulet DH , Moretta A. , Caligiuri MA , Zitvogel L. , Lanier LL , Yokoyama WM , Ugolini S. Medfødt eller adaptiv immunitet? Eksemplet med naturlige dræberceller.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2011. - 7. januar ( bd. 331 , nr. 6013 ). - S. 44-49 . - doi : 10.1126/science.1198687 . — PMID 21212348 .
4. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 65.
5. ↑ Iannello A. , Debbeche O. , Samarani S. , Ahmad A. Antivirale NK-celleresponser ved HIV-infektion: I. NK-cellereceptorgener som determinanter for HIV-resistens og progression til AIDS.  (engelsk)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2008. - Juli ( bd. 84 , nr. 1 ). - S. 1-26 . - doi : 10.1189/jlb.0907650 . — PMID 18388298 .
6. ↑ Yarilin, 2010 , s. 150.
7. ↑ Hudspeth K. , Donadon M. , Cimino M. , Pontarini E. , Tentorio P. , Preti M. , Hong M. , Bertoletti A. , Bicciato S. , Invernizzi P. , Lugli E. , Torzilli G. , Gershwin ME , Mavilio D. Humane lever-residente CD56(lys)/CD16(neg) NK-celler tilbageholdes i hepatiske sinusoider via engagementet af CCR5- og CXCR6-veje.  (engelsk)  // Journal of Autoimmunity. - 2016. - Januar ( bind 66 ). - S. 40-50 . - doi : 10.1016/j.jaut.2015.08.011 . — PMID 26330348 .
8. ↑ Fasbender F. , Widera A. , Hengstler JG , Watzl C. Natural Killer Cells and Liver Fibrosis.  (engelsk)  // Frontiers In Immunology. - 2016. - Bd. 7 . - S. 19-19 . - doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . — PMID 26858722 .
9. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 66.
10. ↑ Yarilin, 2010 , s. 160.
11. ↑ Rölle A. , Pollmann J. , Cerwenka A. Hukommelse af infektioner: en ny rolle for naturlige dræberceller.  (engelsk)  // PLoS Patogener. - 2013. - Bd. 9 , nr. 9 . - P. e1003548-1003548 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . — PMID 24086127 .
12. ↑ Pyzik M. , Vidal SM Naturlige dræberceller: NK-celler slentrer ned ad hukommelsesbanen.  (engelsk)  // Immunologi og cellebiologi. - 2009. - Maj ( bd. 87 , nr. 4 ). - S. 261-263 . - doi : 10.1038/icb.2009.10 . — PMID 19290015 .
13. ↑ Sun JC , Beilke JN , Lanier LL Adaptive immunfunktioner i naturlige dræberceller.  (engelsk)  // Nature. - 2009. - 29. januar ( bd. 457 , nr. 7229 ). - s. 557-561 . - doi : 10.1038/nature07665 . — PMID 19136945 .
14. ↑ Gumá M. , Angulo A. , Vilches C. , Gómez-Lozano N. , Malats N. , López-Botet M. Aftryk af human cytomegalovirusinfektion på NK-cellereceptorrepertoiret.  (engelsk)  // Blood. - 2004. - 1. december ( bd. 104 , nr. 12 ). - P. 3664-3671 . - doi : 10.1182/blood-2004-05-2058 . — PMID 15304389 .
15. ↑ Hammer Q. , Rückert T. , Borst EM , Dunst J. , Haubner A. , ​​Durek P. , Heinrich F. , Gasparoni G. , Babic M. , Tomic A. , Pietra G. , Nienen M. , Blau IW , Hofmann J. , Na IK , Prinz I. , Koenecke C. , Hemmati P. , Babel N. , Arnold R. , Walter J. , Thurley K. , Mashreghi MF , Messerle  Romagnani C.,M. (engelsk)  // Nature Immunology. - 2018. - Maj ( bind 19 , nr. 5 ). - S. 453-463 . - doi : 10.1038/s41590-018-0082-6 . — PMID 29632329 .
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 68-69.
17. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 66-67.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 67.
19. ↑ Kiessling R. , Klein E. , Pross H. , Wigzell H. "Naturlige" dræberceller i musen. II. Cytotoksiske celler med specificitet for muse Moloney leukæmiceller. Karakteristika for dræbercellen.  (engelsk)  // European Journal Of Immunology. - 1975. - Februar ( bind 5 , nr. 2 ). - S. 117-121 . - doi : 10.1002/eji.1830050209 . — PMID 1086218 .
20. ↑ Pross HF , Jondal M. Cytotoksiske lymfocytter fra normale donorer. En funktionel markør for humane non-T-lymfocytter.  (engelsk)  // Klinisk og eksperimentel immunologi. - 1975. - August ( bind 21 , nr. 2 ). - S. 226-235 . — PMID 810282 .
21. ↑ Jondal M. , Pross H. Overflademarkører på humane b- og t-lymfocytter. VI. Cytotoksicitet mod cellelinjer som en funktionel markør for lymfocytsubpopulationer.  (engelsk)  // International Journal Of Cancer. - 1975. - 15. april ( bind 15 , nr. 4 ). - S. 596-605 . - doi : 10.1002/ijc.2910150409 . — PMID 806545 .
22. ↑ Timonen T. , Saksela E. Isolering af humane NK-celler ved tæthedsgradientcentrifugering.  (engelsk)  // Journal Of Immunological Methods. - 1980. - Bd. 36 , nr. 3-4 . - S. 285-291 . - doi : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 . — PMID 7430655 .

Litteratur

• Yarilin A.A. Immunology. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 s. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellulær og molekylær immunologi  . - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .

Tematiske steder	FMA
Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)
I bibliografiske kataloger	J9U : 987007543572105171 LCCN : sh85072328