Immunologisk synapse er en kontakt mellem en antigen - præsenterende celle ( målcelle ) og en lymfocyt , såsom en T/B-lymfocyt (T-celle) eller naturlig dræber (NK-celle). Denne kontakt har fået sit navn fra synapsen i nervesystemet , som den strukturelt ligner [1] . Den immunologiske synapse består af molekyler involveret i T-celleaktivering [2] . Nogle gange kaldes en immunologisk synapse en supramolekylær aktiveringsklynge ( SMAC ) [3] .
Den immunologiske synapse er sammensat af koncentriske ringe, som hver er sammensat af klynger af proteiner adskilt fra hinanden . Den har tre zoner:
Det er blevet vist, at den beskrevne model af koncentriske ringe ikke forekommer i alle immunologiske synapser. For eksempel er synapsen mellem en T-celle og en dendritisk celle organiseret forskelligt [8] [9] .
Hovedfunktionerne af den immunologiske synapse omfatter regulering af lymfocytaktivering [10] , overførsel af det store histokompatibilitetskompleks (MHC) og et antigenfragment fra en antigenpræsenterende celle til en lymfocyt [10] samt tilvejebringelse af styret sekretion af cytokiner eller indholdet af lytiske granula [10] . Det har vist sig, at den immunologiske synapse og det primære cilium har meget lignende organiseringsmønstre af actincytoskelettet , desuden er centrosomet i begge tilfælde rettet mod strukturen (immunologisk synapse eller primært cilium), og deres arbejde er baseret på brugen af de samme transportmolekyler, herunder IFT20 , Rab8, Rab11. Grundlæggende for strukturel og funktionel homologi af den immunologiske synapse og det primære cilium studeres aktivt [11] [12] .
Når der dannes en kontakt mellem en antigenpræsenterende celle og en T-celle, er LFA-1 fra T-cellens p-SMAC-region og ikke-specifikke adhæsionsmolekyler såsom ICAM-1 eller ICAM-2 på den antigenpræsenterende celle de første til at interagere. Når der først er etableret kontakt mellem den antigen-præsenterende celle og T-cellen, kan T-cellen begynde at rage frem pseudopodia og bruge dem til at "scanne" overfladen af den antigen-præsenterende celle på jagt efter et specifikt MHC:antigen kompleks [13 ] [14] .
Dannelsen af den egentlige immunologiske synapse begynder, når T-cellereceptoren (TCR) binder til MHC:antigenkomplekset på overfladen af den antigenpræsenterende celle, hvorefter aktiverende signalveje udløses i T-cellen . Under indflydelse af disse signalveje polariserer T-cellen på grund af reorienteringen af centrosomet til den fremtidige immunologiske synapse. Symmetriske aktinstrømme skynder sig til den dannende p-SNAP-ring. Aktinakkumulering og polarisering lettes af interaktioner mellem TCR/ CD3 med integriner og små GTPaser såsom Rac1 og Cdc42 . Disse interaktioner aktiverer store multimolekylære komplekser indeholdende WAVE (Scar), HSP300, ABL2 , SRA1 , NAP1 og andre proteiner, så de begynder at interagere med Arp2/3-komplekset , som direkte stimulerer actinpolymerisation . Akkumuleret og omarrangeret actin fremmer klyngedannelse af T-cellereceptorer og integriner. Således er dannelsen af en immunologisk synapse selvunderstøttende af en positiv feedback -mekanisme [1] .
CD4+ ( T-hjælpere ) og CD8 + T-celler ( T-dræbere ) kan have nogle forskelle i dannelsen af immunologiske synapser. Således danner CD8+ T-celler synapser hurtigere, fordi deres formål er hurtigt at ødelægge patogene celler. Dog kan dannelsen af en immunologisk synapse tage op til 6 timer i alt [13] [1] .
Dannelsen af en synapse af CD8+ T-celler fører til ødelæggelse af deres partnere i den immunologiske synapse på grund af udskillelsen af cytolytiske enzymer . CD8+ T-celler indeholder specifikke lytiske granula fyldt med perforiner , granzymer , lysosomale hydrolaser såsom cathepsin B , D og β-hexosaminidase og andre cytolytiske effektorproteiner. Efter indtræden i målcellen inducerer disse proteiner apoptose i den [15] . Effektiviteten af at dræbe målcellen afhænger af styrken af signalet fra TCR. Selv efter et svagt eller kortvarigt signal fra TCR'en polariserer mikrotubulusorganiseringscentret (MTOC) mod den immunologiske synapse, men indholdet af de lytiske granula frigives ikke, så målcellen ødelægges ikke [16] .
Udover CD8+ T-celler danner immunologiske synapser med cytolytiske egenskaber NK-celler. For det første genkender CD2-proteinet på overfladen af NK-cellen CD15 - kulhydratfragmentet på overfladen af målcellen. Hvis inhiberende receptor NK-celler genkender deres antigen på målcellen, undertrykkes yderligere trin i immunologisk synapsedannelse [17] . Hvis der ikke er nogen hæmmende signaler, bidrager yderligere interaktioner (for eksempel CD96 og CD155 ) mellem NK-celler og målceller til dannelsen af stærke bindinger mellem LFA-1 og MAC1 [18] . Efter kontakt mellem to celler er etableret, bevæger lytiske granula af NK-celler, der indeholder perforiner, granzymer og andre lytiske enzymer, sig langs mikrotubuli til centrosomet, som også bevæger sig til den immunologiske synapse. Yderligere frigives indholdet af granulerne, og som en del af vesikler , der indeholder SNARE -proteiner , leveres de til målcellen [19] .
Den immunologiske synapse i T-celler blev opdaget af Abraham Kupfer på National Jewish Health Center i Denver i 1990'erne. Udtrykket "immunologisk synapse" blev opfundet af Michael Dustin, som beskrev de nye strukturer i detaljer. Daniel Davis og Jack Strominger beskrev immunologiske synapser i NK-celler omkring samme tid [20] .