Nomifenzin

Nomifensin (andre navne: merital, alival) er et lægemiddel, et antidepressivt middel . Det er en katekolamingenoptagelseshæmmer .

Den første omtale af nomifensine i litteraturen går tilbage til 1973 [1] . Kliniske forsøg har vist, at lægemidlet har et minimum af bivirkninger, er ikke-sederende , ikke udviser antikolinerge egenskaber og ikke interagerer med alkohol. Dette gav grund til at overveje nomifensine som en ny generation af antidepressiva og åbnede op for brede muligheder for dets anvendelse i klinisk praksis.

Men i 1980 blev bivirkninger identificeret, især lægemidlets evne til at forårsage stofafhængighed og udvikling af hæmolytisk anæmi . Dette var årsagen til tilbagetrækningen af ​​lægemidlet fra produktionen og ophøret med dets brug i klinisk praksis. Hidtil er nomifensine kun blevet brugt lejlighedsvis til behandling af ADHD og i videnskabelige undersøgelser af dopamingenoptagelse og virkningsmekanismerne af narkotiske stoffer.

Nomifenzin som lægemiddel - det kliniske billede

Opfindelsen af ​​nomifensine var en slags revolution i behandlingen af ​​depression .

I modsætning til førstegenerations antidepressiva havde lægemidlet næsten ingen kardiotoksiske og antikolinerge virkninger . Videnskabelig gruppe prof. Garattini viste, at nomifensine er en ti gange svagere hæmmer af 3H-NA-genoptagelse i hjertet end desipramin . [2] I en mængde på 100 mg forårsager lægemidlet ikke væsentlige ændringer i hjertefrekvens , systolisk og diastolisk tryk . [3]

Signifikant var fraværet af somatiske , især antikolinerge virkninger , som vist ved dyreforsøg. Der var heller ikke noget fald i funktionen af ​​spytudskillelse . [fire]

En vigtig egenskab ved nomifensin var en mild antikonvulsiv virkning , som åbnede perspektiver for brugen af ​​lægemidlet til behandling af epileptiske depressive patienter. Den beroligende effekt blev også holdt på et minimum. [5]

Lægemidlet blev brugt med forsigtighed hos aggressive patienter (kun i kombination med beroligende midler ) og hos patienter med skizofreni , hvor niveauet af dopamin allerede var forhøjet (nomifensine blev kun ordineret sammen med antipsykotika )

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismen for nomifensin er at blokere genoptagelsen af ​​noradrenalin og dopamin , hvilket fører til en stigning i mængden af ​​disse neurotransmittere i det intersynaptiske rum . Samtidig har lægemidlet en stærkere effekt på noradrenalin- transportøren og en ekstremt svag effekt på serotonin- en . [6] Men i modsætning til klassiske tricykliske antidepressiva, hvis virkning var begrænset, har nomifensine etableret sig som et effektivt dopaminergt lægemiddel [7] . Det er denne egenskab, der førte videnskabsmænd til ideen om at bruge stoffet til behandling af forstyrrelser i de ekstrapyramidale , endokrine systemer og Parkinsons sygdom .

Brugen af ​​nomifensine til behandling af Parkinsons sygdom [8]

Dyreforsøg har vist, at optimale lægemidler til Parkinsonisme bør være både noradrenerge og dopaminerge agonister [ 9] . Derfor blev nomifensine automatisk et potentielt lægemiddel i kampen mod denne sygdom.

20 patienter deltog i kliniske forsøg . Undersøgelser har vist, at nomifensine er et effektivt lægemiddel til behandling af Parkinsonisme. Alle test viste signifikante forbedringer, især i vurderingen af ​​funktionen af ​​patienters bevægeapparat (påklædning, bevægelse, skrivning).

Bivirkninger lignede dem, der opleves ved behandling med L-dopa og bromocriptin . Oftest var disse dyskinesi (50 % af patienterne), opkastning (20 %); nogle gange nedsat tale, vestibulært system og hovedpine (5%). Alle bivirkninger afhang af dosis af lægemidlet og forsvandt umiddelbart efter ophør med brugen.

Bivirkninger. Ophør med brug i klinisk praksis

Siden 1980'erne er oplysninger om lægemidlets bivirkninger blevet hyppigere. Der har været tilfælde af hæmolytisk anæmi hos patienter behandlet med nomifensine [10] , [11] . Lægemidlets toksiske virkning på leveren er også blevet bevist [12] , [13] . Årsagen til denne toksicitet var dens kemiske struktur, nemlig tilstedeværelsen af ​​et tetrahydroquinolonfragment og en aromatisk aminogruppe. Som bekendt har forbindelser med anilinstruktur en toksisk effekt på lever og blod [14] . En artikel af amerikanske videnskabsmænd viser en af ​​de mulige veje for metabolisering af nomifensin til tetrahydroquinoloniumion under påvirkning af MAO eller et kompleks af hæmoglobin med hydrogenperoxid [15] .

Brugen af ​​nomifensine i lægepraksis blev afbrudt i 1985. I øjeblikket bruges merital kun som en modelforbindelse i studiet af dopamingenoptagelsesmekanismer.

Links

1. ↑ Hoffmann, I. 8-amino-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, et nyt antidepressivt middel. (engelsk)  // Arzneimittel-Forsch. : journal. - 1973. - Bd. 23 . - S. 45-50 .
2. ↑ Hoechst, AG {{{title}}}  (ubestemt)  // intern rapport.
3. ↑ Biamino, G. Wirkung von trizyklischen Antidepressiva und von Nomifensin auf die kontraktilen Eigenschaften des isolierten Papillarmuskels und auf den Tonus der glatten Gefaissmuskulatur  (tysk)  // Z. Kardiol : magazin. - 1975. - Bd. 64(2) . — S. 90 .
4. ↑ McClelland, TA En klinisk sammenligning af nomifensine og amitriptylin   // Br . J.clin. Pharmac. : journal. - 1977. - Bd. 4 . - S. 233S-236S .
5. ↑ Jaaskelainen, J. Virker tricykliske antidepressiva? (engelsk)  // The Lancet . - Elsevier , 1976. - Vol. 1 . - S. 424 .
6. ↑ Schacht, U. Effekt af nomifensine, et nyt antidepressivt middel på optagelse af noradrenalin og serotonin og på frigivelse af noradrenalin i rottehjernesynaptosomer   // Biochem . Pharmac. : journal. - 1974. - Bd. 23 . - P. 3413-3422 .
7. ↑ Hunt, P. Nomifensine: en ny potent hæmmer af dopaminoptagelse i synaptosomer fra rottehjerne corpus striatum. (engelsk)  // J. Pharm. Pharmac. : journal. - 1974. - Bd. 26 . - S. 370-371 .
8. ↑ Teychenne, P. F. Nomifensine in Parkinsonism  (uspecificeret)  // Journal of and Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. - 1976. - T. 39 . - S. 1219-1221 .
9. ↑ Hornykiewicz, O. Virkningsmekanisme af L-dopa ved parkinsonisme  (uspecificeret)  // Advances in Neurology. - 1973. - T. 2 . - S. 1-11 .
10. ↑ Salama, A. Rollen af ​​metabolit-specifikke antistoffer i nomifensin-afhængig immun hæmolytisk anæmi   // N Engl J Med :  journal. - 1975. - Bd. 313 . - S. 469-474 .
11. ↑ Stonier, PD Nomifensin og hæmolytisk anæmi  (neopr.)  // Pharmacovigilance (Mann RD og Andrews EB eds). - 2002. - S. 155-156 .
12. ↑ Nielsen, JL Lægemiddelfeber på grund af nomifensinebehandling hos patienter med endogen depression  (Eng.)  // Int Pharmacopsychiatry : journal. - 1981. - Bd. 16 . - S. 66-68 .
13. ↑ Kummer, H. Granulomatøs hepatitis forårsaget af nomifensine  (neopr.)  // J Suisse Med. - 1985. - T. 115 . - S. 1674-1678 .
14. ↑ Kalgutka, AS En omfattende liste over bioaktiveringsveje for organiske funktionelle grupper  (engelsk)  // Curr Drug Metab : journal. - 2005. - Bd. 6 . - S. 161-225 .
15. ↑ Obach, RS Metabolisme af nomifensine til en dihydroisoquinolinium-ionmetabolit af human myeloperoxidase, hæmoglobin, monoaminoxidase A og cytochrom EP450 enzymer  //  Farmakokinetik, farmakodynamik og lægemiddelmetabolisme: tidsskrift. - 2006. - Bd. 34 . - S. 1310-1316 .