X-kromosominaktivering ( eng. X-inaktivering, lyonisering ) er en epigenetisk proces, som følge af , at den ene af de to kopier af X-kromosomerne, der findes i hunpattedyrs celler, bliver transkriptionelt tavs under tidlig embryonal udvikling . I dette tilfælde danner DNA'et fra det inaktive X-kromosom fakultativt heterochromatin .
Inaktivering af X-kromosomet sker i cellerne hos hunpattedyr, således at to kopier af X-kromosomet ikke danner dobbelt så mange produkter af de tilsvarende gener som hos hanpattedyr. Denne proces kaldes dosiskompensation af gener . I placenta er valget af X-kromosomet, der skal inaktiveres, tilfældigt (som vist for muse- og menneskeceller). Et inaktiveret X-kromosom vil forblive inaktivt i alle efterfølgende datterceller som følge af deling.
I 1959 viste Susumu Ohno , at det ene af de to X-kromosomer hos kvinder opførte sig som et autosom, mens det andet var i en heterochromatin-tilstand. [2] To grupper af forskere foreslog uafhængigt, at et af de to X-kromosomer undergår inaktivering. I 1961 foreslog Mary Lyon , at inaktivering af et af X-kromosomerne hos hunner forårsager plettet pelsfarve hos mus, der er heterozygote for farvegener. [3] Lyons hypotese om enkelt X-inaktivering i pattedyrs hunceller forklarede også det faktum, at mus med kun ét X-kromosom har en hun - fænotype . Ernest Beutler , der studerede heterozygote hunner med mangel på enzymet glucose-6-phosphatase dehydrogenase, uafhængigt af Lyon, foreslog eksistensen af to typer erytrocytter i heterozygote organismer - mangelfulde på enzymet og normale. [fire]
På stadiet af et to- eller firecellet museembryo inaktiveres det faderlige X-kromosom af prægningsmekanismen . [5] [6] [7] På det tidlige blastocyststadium bliver begge X-kromosomer aktive i cellerne i den indre cellemasse . Derefter, i alle celler i blastocystens indre cellemasse, inaktiveres et af X-kromosomerne irreversibelt og uafhængigt af hinanden. Inaktiveret på dette tidlige stadie af embryonal udvikling, vil X-kromosomet derefter blive inaktiveret i alle somatiske afkomsceller i denne celle. Inaktivering af X-kromosomet vendes i cellerne i den kvindelige kimlinje, og derfor indeholder alle oocytter begge aktive X-kromosomer.
Det har vist sig, at normaltilstanden for X-kromosomet i pattedyrsceller er en inaktiveret tilstand, da i organismer eller celler, der indeholder mere end to X-kromosomer, er kun den ene aktiv, mens resten af X-kromosomerne er inaktive. Tilstedeværelsen på X-kromosomerne af stedet for X-kromosominaktiveringscentret - XIC (fra engelsk. X-inaktiveringscenter ) er vist. Tilstedeværelsen af et inaktiveringscenter er nødvendigt og tilstrækkeligt til inaktivering af X-kromosomet. Translokation af et kromosomområde indeholdende XIC til et autosom fører til inaktivering af det tilsvarende autosom, mens X-kromosomer, der mangler XIC, forbliver aktive.
XIC-regionen indeholder to ikke-kodende RNA-gener , der ikke er oversat til protein - Xist og Tsix , som er involveret i inaktiveringen af X-kromosomet. XIC indeholder også bindingssteder for de tilsvarende regulatoriske proteiner.
Xist er et gen, der koder for et langt ikke-kodende RNA- molekyle , der medierer specifik inaktivering af X-kromosomet, hvorfra det blev transskriberet. [8] Det inaktive X-kromosom er dækket af RNA transskriberet fra Xist-genet, [9] det aktive X-kromosom er ikke dækket af et sådant RNA. Xist-genet udtrykkes kun fra det inaktive X-kromosom; kromosomer, der ikke indeholder Xist-genet, kan ikke inaktiveres. [10] Kunstig overførsel af Xist-genet til andre kromosomer og dets ekspression fører til inaktivering af andre kromosomer. [11] [12]
Indtil inaktiveringsøjeblikket udtrykker begge X-kromosomer svagt RNA-produktet af Xist-genet; under inaktiveringsprocessen falder Xist-ekspression på det aktive kromosom, mens det på det inaktiverede kromosom stiger. Xist-genproduktet dækker gradvist det inaktiverede kromosom startende fra XIC-regionen; [11] Gendæmpning af et inaktiveret kromosom begynder kort efter, at kromosomet bliver dækket af Xist- gentranskriptet .
Tsix er et langt RNA-molekyle, der ikke koder for et protein. Tsix-transkriptet er antisense til Xist-gentranskriptet, det vil sige, det transskriberes fra den modsatte DNA-streng af det samme gen. [13] Tsix er Xists negative regulator; X-kromosomer, der ikke udtrykker Tsix og derfor har et øget niveau af Xist-ekspression, inaktiveres meget oftere end normale kromosomer.
Som i tilfældet med Xist-genet, før inaktivering, udtrykker begge X-kromosomer svagt Tsix-genets RNA fra det tilsvarende gen. Efter at inaktiveringen af X-kromosomet begynder, stopper det fremtidige inaktiverede kromosom med at udtrykke Tsix RNA, mens det aktive kromosom fortsætter med at udtrykke Tsix i flere dage.
Barr-legemet kaldes X-kromosomet, hvis DNA er i en tilstand af heterochromatin . [14] Barr-kroppen indeholder produktet af Xist -genet , er normalt placeret i periferien af kernen, DNA'et fra Barr-kroppen replikeres sent .