| Efavirenz | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | ( 4S )-6-chlor-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluormethyl)-2,4-dihydro- 1H -3,1-benzoxazin-2-on |
| Brutto formel | C14H9ClF3NO2 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 154598-52-4 |
| PubChem | 64139 |
| medicin bank | DB00625 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | J05AG03 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 40-45% (på tom mave) |
| Plasma proteinbinding | 99,5-99,75 % |
| Metabolisme | Lever ( CYP2A6 og CYP2B6 - indirekte) |
| Halvt liv | 40-55 timer |
| Udskillelse | urin (14-34%) og afføring (16-61%) |
| Administrationsmetoder | |
| Oralt ( kapsler , tabletter ) | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Efavirenz (EFV) , der sælges under varemærkerne Sustiva , er et antiretroviralt lægemiddel , der bruges til at behandle og forebygge HIV/AIDS [1] . Det anbefales generelt at blive brugt sammen med andre antiretrovirale midler. Det kan bruges til profylakse efter et nålestik eller anden potentiel eksponering. Sælges alene og i kombination som efavirenz/emtricitabin/tenofovir. Det tages oralt [1] .
Almindelige bivirkninger omfatter udslæt , kvalme , hovedpine , træthed og søvnbesvær . Nogle af udslætene kan være alvorlige, såsom Stevens-Johnsons syndrom . Andre alvorlige bivirkninger omfatter depression , selvmordstanker , leverproblemer og et epileptisk anfald . Brugen af lægemidlet er usikker til brug under graviditet [1] .
Efavirenz er en ikke -nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI), der blokerer revers transkriptasefunktion [1] .
Efavirenz blev godkendt til medicinsk brug i USA i 1998 [1] og i EU i 1999 [2] . Det er inkluderet i WHO Model List of Essential Medicines [3] . Fra 2016 er den tilgængelig som en generisk [4] [5] .
Efavirenz blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) den 21. september 1998 [6] .
Den 17. februar 2016 godkendte FDA den generiske formulering af tabletterne, der skulle fremstilles af medicinalfirmaet Mylan [4] [5] .
I slutningen af 2018 annoncerede Thailands statslige farmaceutiske organisation (GPO), at den ville fremstille efavirenz efter at have modtaget godkendelse fra WHO [7] . Kodenavnet for efavirenz er DMP 266 og blev opdaget af Dupont Pharma . Europæiske lande modtog en licens til at fremstille efavirenz i maj 1999 [8] .
Til tidligere ubehandlet HIV-infektion anbefaler U.S. Department of Health and Human Services Antiretroviral Drug Expert Panel brugen af efavirenz i kombination med tenofovir/emtricitabin (Truvada) som en af de foretrukne NNRTI-baserede regimer til voksne, unge [9] og børn [10] .
Efavirenz anvendes også i kombination med andre antiretrovirale midler som en del af et udvidet post-eksponeringsprofylakseregime for at reducere risikoen for HIV-infektion hos personer med betydelig risiko (f.eks. nålestik, noget ubeskyttet sex osv.) [11] [12] .
Efavirenz er sikkert at bruge under graviditetens første trimester [13] . Efavirenz går over i modermælken, og ammede spædbørn kan blive udsat for efavirenz [14] .
Personer, der har taget denne medicin før og har en allergisk reaktion, bør undgå at tage yderligere doser efavirenz. Overfølsomhedsreaktioner omfatter Steven-Johnsons syndrom, giftige hududslæt og erythema multiforme [15] .
Psykoneurologiske virkninger er de mest almindelige bivirkninger og omfatter søvnforstyrrelser (herunder mareridt , søvnløshed , søvnforstyrrelser og træthed i dagtimerne ), svimmelhed , hovedpine , sløret syn, angst og kognitiv svækkelse (herunder træthed , forvirring, problemer med hukommelse og koncentration). og depression, herunder selvmordstanker [16] [17] . Nogle mennesker oplever eufori [16] .
Udslæt og kvalme kan forekomme [15] .
Brugen af efavirenz kan give et falsk positivt resultat i nogle urinprøver for marihuana [18] [19] .
Efavirenz kan forlænge QT-intervallet og bør derfor ikke gives til personer med risiko for torsades de pointes [20] .
Efavirenz kan forårsage kramper hos voksne og børn med en historie med anfald [15] .
Efavirenz spaltes i leveren af enzymer , der tilhører cytokrom P450-systemet , som omfatter både CYP2B6 og CYP3A4 . Efavirenz er et substrat for disse enzymer og kan nedsætte metabolismen af andre lægemidler, der kræver de samme enzymer. Efavirenz inducerer dog også disse enzymer, hvilket betyder øget enzymaktivitet og øget metabolisme af andre lægemidler spaltet af CYP2B6 og CYP3A4 [15] .
En gruppe lægemidler, der påvirkes af efavirenz, er proteasehæmmere , som bruges til HIV/AIDS. Efavirenz reducerer blodniveauet af de fleste proteasehæmmere, inklusive amprenavir , atazanavir og indinavir [15] . Ved lavere niveauer er proteasehæmmere muligvis ikke effektive hos personer, der tager begge lægemidler, hvilket betyder, at den virus, der forårsager HIV/AIDS, ikke vil blive stoppet i at replikere og kan blive resistent over for proteasehæmmeren.
Efavirenz påvirker også svampedræbende lægemidler, der bruges til svampeinfektioner såsom urinvejsinfektioner . I lighed med den effekt, der ses med proteasehæmmere, reducerer efavirenz blodniveauer af antifungale lægemidler såsom voriconazol , itraconazol , ketoconazol og posaconazol [15] . Som et resultat af de reducerede niveauer er svampedræbende lægemidler muligvis ikke effektive hos personer, der tager begge lægemidler, hvilket betyder, at de svampe, der forårsager infektionen, kan blive resistente over for de svampedræbende lægemidler.
Efavirenz tilhører NNRTI-klassen af antiretrovirale midler. Både nukleosid og ikke-nukleosid RTI'er hæmmer det samme mål, revers transkriptase -enzymet , et vigtigt viralt enzym, der transkriberer viralt RNA til DNA . I modsætning til nukleosid RTI'er, som binder til enzymets aktive sted, virker NNRTI'er allosterisk og binder til et separat sted fjernt fra det aktive sted, kendt som NNRTI-lommen.
Efavirenz er ikke effektivt mod HIV-2, fordi HIV-2 revers transkriptaselommen har en anden struktur, der giver iboende resistens til NNRTI-klassen [21] .
Da de fleste NNRTI'er binder i en enkelt lomme, er efavirenz-resistente virale stammer normalt også resistente over for andre NNRTI'er, nevirapin og delavirdin . Den mest almindelige mutation, der observeres efter behandling med efavirenz, er K103N-mutationen, som også observeres med andre NNRTI'er [15] . Nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er) og efavirenz har forskellige bindingsmål, så krydsresistens er usandsynlig; det samme gælder for efavirenz og proteasehæmmere [1] .
Fra 2016 var mekanismen for neuropsykiatriske bivirkninger af efavirenz ikke klar [16] [17] . Efavirenz ser ud til at have neurotoksicitet , muligvis på grund af nedsat mitokondriel funktion , som igen kan være forårsaget af kreatinkinaseinhibering og muligvis også af afbrydelse af mitokondrielle membraner eller svækket nitrogenoxid-signalering . Nogle neuropsykiatriske bivirkninger kan være medieret af cannabinoidreceptorer eller 5-HT2A- receptoraktivitet , men efavirenz interagerer med mange CNS -receptorer, så dette er ikke klart. Neuropsykiatriske bivirkninger er dosisafhængige [16] .
Efavirenz er kemisk beskrevet som ( S )-6-chlor-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H - 3,1-benzoxazin-2-on. Dens empiriske formel er C14H9ClF3NO2 . _ _ _
Efavirenz er et hvidt til let rosa krystallinsk pulver med en molekylvægt på 315,68 g/mol. Praktisk talt uopløselig i vand (<10 µg/ml).
I juli 2016 kostede en månedlig forsyning af 600 mg tabletter cirka 1010 $ [22] . I 2007 leverede medicinalfirmaet Merck & Co. efavirenz til nogle udviklingslande og lande, der var hårdt ramt af hiv til en pris på omkring 0,65 USD om dagen [23] . Nogle udviklingslande har valgt at købe indiske generiske lægemidler [24] .
Fra juni 2012 kostede en månedlig forsyning af Efavirenz + Truvada 2.900 baht ($90) i Thailand , og der var et socialt program for patienter, der ikke havde råd til medicinen. Siden 2018 har Thailand produceret efavirenz til hjemmemarkedet. Produktet fra State Pharmaceutical Organisation koster 180 baht for en flaske med tredive 600 mg tabletter. Den importerede version af stoffet i Thailand sælges for mere end 1.000 baht pr. hætteglas. I 2018 instruerede GPO 2,5 % af sin produktionskapacitet til at producere 42 millioner efavirenz-tabletter, hvilket gjorde det muligt at betjene både hjemme- og eksportmarkeder. Alene på Filippinerne blev der bestilt omkring 300.000 flasker efavirenz for 51 millioner baht [7] .
I Sydafrika har generikagiganten Aspen Pharmacare fået licens til at fremstille og distribuere et omkostningseffektivt antiretroviralt lægemiddel i Afrika syd for Sahara [25] .
Misbrug af efavirenz ved at knuse og ryge tabletter for påståede hallucinogene og dissociative virkninger er blevet rapporteret i Sydafrika, hvor det bruges i en blanding kendt som whoonga og nyaope [26] [27] [28] [29] .
Fra 2016 markedsføres efavirenz i forskellige jurisdiktioner under mærkenavnene: Adiva, Avifanz, Efamat, Efatec, Efavir, Efavirenz, Efcure, Eferven, Efrin, Erige, Estiva, Evirenz, Filginase, Stocrin, Sulfina V, Sustiva, Virorrever, og Zuletel.
Fra 2016 markedsføres kombinationen af efavirenz, tenofovir og emtricitabin i forskellige jurisdiktioner under varemærkerne Atripla, Atroiza, Citenvir, Oditec, Teevir, Trustiva, Viraday og Vonavir.
Siden 2016 er kombinationen af efavirenz, tenofovir og lamivudin blevet markedsført under mærkenavnet Eflaten [30] .
| Antivirale midler til systemisk brug - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I henhold til ATC- klassifikation | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Andre uklassificerede stoffer | ||||||||||||||||||||||||||