Komplementsystem

Komplementsystemet  er et kompleks af beskyttende proteiner , der konstant er til stede i blodet . Dette er et kaskadesystem af proteolytiske enzymer , designet til humoral beskyttelse af kroppen mod virkningen af ​​fremmede stoffer, det er involveret i implementeringen af ​​kroppens immunrespons . Det er en vigtig komponent i både medfødt og erhvervet immunitet . Der er tre hovedmåder at aktivere komplementsystemet på: klassisk , alternativ og lektin . Opsonisering af en fremmed celle er påkrævet for at udløse den klassiske komplementvejantistoffer , og de alternative og lectin-veje kan aktiveres i fravær af antistoffer. De sene stadier af alle tre veje for komplementsystemaktivering er de samme og omfatter dannelsen af ​​et membranangrebskompleks , som forstyrrer integriteten af ​​patogencellemembranen og fører til dens død .

Komplementsystemet er en evolutionært gammel forsvarsmekanisme, og nogle af dets komponenter er til stede selv i lavere dyr som f.eks. cnidarians . Mange patogener har udviklet evnen til at unddrage sig komplementsystemets virkning og blive resistente over for det. Mangel på mange komplementkomponenter eller omvendt overdreven aktivitet af komplementsystemet ligger til grund for mange menneskelige sygdomme.

Komplementsystemet blev først beskrevet i slutningen af ​​det 19. århundrede, og selve udtrykket "komplement" blev introduceret af Paul Ehrlich .

Generelle karakteristika

Komplementsystemet består af overflade- og plasmaproteiner , der interagerer med hinanden og med andre immunsystemmolekyler på en meget reguleret måde for at producere produkter, der dræber patogene celler . Komplementproteiner er plasmaproteiner, der er inaktive i hvile og kun aktiveres under visse betingelser. Komplementsystemet aktiveres af mikroorganismer og antistoffer knyttet til patogenceller og andre antigener . Under komplementaktivering forekommer adskillige proteolysehandlinger , hvilket resulterer i dannelsen af ​​enzymatiske komplekser med proteolytisk aktivitet. Proteiner, der først opnår proteolytisk aktivitet efter at være blevet skåret af andre proteaser, kaldes zymogener . Proteolytiske kaskader gør det muligt gradvist at øge startsignalet, da enzymmolekyler aktiveret på et trin kan aktivere flere enzymmolekyler på et efterfølgende trin. Aktiveringsprodukter af komplementsystemet er kovalent bundet til overfladen af ​​mikrobielle celler, mikrobielt associerede antistoffer, andre antitags og apoptotiske legemer. Mens de er i et flydende medium, forbliver komplementproteiner inaktive eller aktiveres kun i kort tid. Når de først er knyttet til antigener, bliver de permanent aktive. Således aktiveres komplementsystemet og bliver kun fuldt funktionelt på overfladen af ​​patogene celler eller på steder, hvor antigenbundne antistoffer er til stede. På normale celler (men ikke mikrobielle celler) er der regulatoriske proteiner, der undertrykker aktiveringen af ​​komplementsystemet, hvilket sikrer beskyttelsen af ​​normale celler i organismer mod dets virkning. Apoptotiske legemer har ikke membranbundne komplementhæmmerproteiner og kan derfor ødelægges af komplementsystemet, men de er i stand til at optage hæmmerproteiner fra blodet [ 1] .

Tabellen nedenfor viser hovedfunktionerne af nøglekomplementkomponenter [2] [3] .

Aktivering

Der er tre hovedveje til aktivering af komplementsystemet: den klassiske vej, hvor antistoffer af nogle isotyper forbundet med antigener aktiverer komplement; en alternativ vej, hvor komplementproteiner aktiveres på overfladen af ​​mikrobielle celler i fravær af antistoffer; lectin pathway, hvor komplement aktiveres af plasmalectiner forbundet med mannoserester i sammensætningen af ​​polysaccharider på overfladen af ​​mikroorganismer. Den klassiske vej var den allerførste, der blev beskrevet, men den alternative vej er mere gammel fylogenetisk og dukkede op tidligere i evolutionens forløb . Selvom komplementaktiveringsveje er forskellige i deres indledende trin, fører de alle til dannelsen af ​​enzymatiske komplekser, der er i stand til at spalte det mest talrige komplementprotein, C3 . De alternative og lectin-veje er effektormekanismer for medfødt immunitet, og den klassiske vej anses for at være en af ​​de humorale mekanismer for erhvervet (adaptiv) immunitet [1] .

Nøglebegivenheden for komplementaktivering er proteolysen af ​​C3-komplementproteinet til dannelse af biologisk aktive produkter, hvoraf et, C3b, derefter bindes kovalent til overfladen af ​​en mikrobiel celle eller antistof bundet til et antigen. Den vigtigste rolle i komplementaktivering spilles af to proteinkomplekser: C3 convertase , som spalter C3 til C3a og C3b, og C5 convertase , som skærer komplementkomponenten C5 til C5a og C5b. Proteiner, som komplementkomponenter er opdelt i, er normalt angivet med små latinske bogstaver , hvor bogstavet a angiver det mindre fragment, og bogstavet b angiver det  større. Alle biologiske funktioner af komplement afhænger af den proteolytiske spaltning af C3. Især stimulerer C3b kovalent bundet til mikrobielle celler deres fagocytose af fagocytter ( neutrofiler og makrofager ), der udtrykker C3b -receptorer . Peptider dannet ved nedbrydning af C3 og andre komplementproteiner stimulerer en inflammatorisk respons. Forskellene mellem komplementaktiveringsveje ligger i, hvordan C3b dannes, men efter ødelæggelsen af ​​C5 forekommer de samme reaktioner i alle tre veje [4] .

Tabellen nedenfor viser hovedstadierne af de tre komplementaktiveringsveje [5] .

Klassisk måde

Den klassiske pathway initieres, når komplementprotein C1 binder til CH 2 domænet af et immunoglobulin G (IgG) molekyle eller CH 3 domænet af et immunoglobulin M ( IgM) molekyle, der allerede er bundet til antigenet. Blandt IgG-antistoffer aktiveres den klassiske vej mest effektivt af IgG3 og IgG1 (i mennesker). C1-proteinet består af C1q-, C1r- og C1s- underenheder , hvor C1q binder til antistoffet, og C1r og C1s er proteaser. C1q er en hexamer , der specifikt binder til Fc -regionerne af μ-type tunge kæder og nogle γ-type tunge kæder. Den klassiske komplementvej kan ikke aktiveres af frie antistoffer, men kun af antistoffer bundet til det tilsvarende antigen, og aktivering kræver, at C1 binder til to eller flere Fc-regioner. Fordi hvert IgG-molekyle kun har én Fc-region, kræver binding til C1, at to eller flere IgG-molekyler er tilstødende. Selvom frie plasma-IgM'er er pentamerer , kan komplementvejen ikke aktiveres ved binding til et enkelt IgM-molekyle, fordi Fc-regionerne af hver monomer er arrangeret, så de ikke kan bindes af et enkelt C1-molekyle. Et IgM-molekyle, der er en pentamer, kan binde to C1-molekyler, så IgM aktiverer komplement mere effektivt end IgG. C1r og C1s er serinproteaser og danner en tetramer , hvori C1r og C1s er blandt de to molekyler. Når C1q binder til IgG eller IgM, bliver den bundne C1r aktiveret og skærer i C1'er, der aktiverer den. Aktiverede C1'er skærer det næste kaskadeprotein, C4, for at danne C4b. Ligesom C3b indeholder C4b en intern thioetherbinding , som gør det muligt at binde C4b kovalent til antigen-antistofkomplekset på den mikrobielle celleoverflade eller direkte til celleoverfladen. Det næste medlem af kaskaden, C2, binder til C4b kovalent bundet til celleoverfladen og nedbrydes af C1'er til dannelse af et C2b-fragment, hvis funktion er ukendt. Samtidig forbliver C2a bundet til C4b på overfladen af ​​patogencellen (i modsætning til de andre komplementkomponenter, i C2 kaldes det større fragment C2a, og det mindre C2b-fragment frigivet under C2-spaltning forbliver ubundet). C4b2a-komplekset er en C3-convertase og kan binde C3 og enzymatisk spalte det. C3-binding til C3-convertase medieres af C4b, mens C2a katalyserer C3-proteolyse. Spaltning af C3 producerer to fragmenter, hvoraf det mindste, C3a, fjernes, og C3b kan kovalent binde til celleoverfladeproteiner eller antistoffer bundet til cellen, på hvis overflade komplementkaskaden er blevet aktiveret. C3b kan også interagere med faktor B og danne flere C3-konvertaser via en alternativ komplementaktiveringsvej. En C3-convertase kan i sidste ende give anledning til hundredvis eller tusindvis af C3b-molekyler på celleoverfladen, hvor komplement er blevet aktiveret. De tidlige stadier af de klassiske og alternative komplementveje deler mange ligheder: C3 i den alternative vej er homolog med C4 i den klassiske vej, og faktor B er homolog med C2. Nogle C3b-molekyler binder til C3-convertase for at danne C4b2a3b-komplekset, som er en C5-convertase. C5 convertase spalter C5 og starter de senere stadier af komplementkaskaden [6] .

Ved pneumokokinfektioner udløses en antistof-uafhængig, men C1-afhængig variant af den klassiske pathway, som aktiveres, når kulhydrater binder til lectiner på celleoverfladen. Nogle makrofager udtrykker et C-type lektin kendt som SIGN-R1, som genkender pneumokokpolysaccharider og binder til C1q. På grund af dette aktiveres den klassiske komplementvej, som følge heraf, at pneumokokcellen dækkes med C3b [7] .

Alternativ rute

I modsætning til den klassiske vej kræver komplementsystemets alternative vej ikke deltagelse af antistoffer. Normalt spaltes C3 konstant i blodplasma med en lav hastighed, og det resulterende C3b kan kovalent binde til proteiner på overfladen af ​​mikrobielle celler gennem et domæne, der indeholder en thioetherbinding, svarende til C4b. Hvis C3b ikke er bundet til cellen, gennemgår den hurtig hydrolyse med deltagelse af den samme thioetherbinding og inaktiveres. C3b har også et bindingssted for plasmaproteinfaktor B. Faktor B binder til C3b kovalent bundet til overfladen af ​​den mikrobielle celle og spaltes af serinproteasefaktor D. Det resulterende Ba-fragment frigives, mens det større Bb-fragment forbliver bundet til C3b. C3bBb-komplekset er en alternativ C3-convertase og spalter yderligere C3-molekyler for at give signalamplifikation. C3b afledt af de klassiske eller lectin-veje kan også binde til Bb for at danne et kompleks, der spalter flere C3-molekyler. Hvis C3bBb-komplekset dannes på overfladen af ​​en pattedyrscelle , nedbrydes det hurtigt ved indvirkning af regulatoriske proteiner på celleoverfladen. Derudover binder komplementproteinet properdin på den mikrobielle celle til C3bBb-komplekset , hvilket stabiliserer komplekset; dette forekommer ikke i pattedyrsceller. Properdin er den eneste kendte positive komplement regulator. C3b og Bb kan danne et kompleks af to C3b-molekyler og et Bb-molekyle, der fungerer som en C5-konvertase, der spalter C5 og starter de senere stadier af komplementkaskaden [8] .

Lektinvejen

Lektinvejen for komplementaktivering kræver ikke deltagelse af antistoffer og udløses af bindingen af ​​mikrobielle polysaccharider af lectiner, der cirkulerer i blodplasma, såsom mannan-bindende lectin ( MBL ) eller ficoliner  [ . MBL, L-ficolin og H-ficolin cirkulerer i blodbanen, og M-ficolin udskilles af aktiverede makrofager i væv . MBL binder til mannoserester i sammensætningen af ​​polysaccharider, og ficoliner binder N -acetylglucosaminholdige glycaner . MBL og ficoliner interagerer med serinproteaser fra MASP-gruppen (fra de engelske MBL-associerede serinproteaser ), som er strukturelt homologe med C1r og C1s og udfører lignende funktioner, nemlig spaltning af C2 og C4 under komplementaktivering. De efterfølgende stadier af lektinvejen er identiske med dem i den klassiske vej [7] .  

Seneste stadier

C5-konvertaser dannet under de klassiske, alternative eller lectin-veje udløser efterfølgende trin i komplementkaskaden, der kulminerer med dannelsen af ​​membranangrebskomplekset. C5-convertase spalter C5 til et frigivet mindre C5a-fragment og et større C5b-fragment, som forbliver bundet til komplementproteiner på overfladen af ​​den mikrobielle celle. De efterfølgende deltagere i komplementkaskaden - C6, C7, C8 og C9 - er strukturelt lignende proteiner, blottet for enzymatisk aktivitet. C5b bevarer midlertidigt en konformation , hvori den kan binde C6 og C7 for at danne C5b-komplekset,6,7. C7 er hydrofobt og indsættes i cellemembranens lipiddobbeltlag , hvor det bliver en højaffinitets C8-receptor. C8-proteinet har en trimer -struktur, og en af ​​dets underenheder binder til C5b,6,7-komplekset, mens det danner en kovalent binding med den anden underenhed; den tredje underenhed integreres i cellemembranen. Det resulterende kompleks C5b,6,7,8 (C5b-8) har en lav evne til at lysere cellen, og dannelsen af ​​et fuldt funktionelt membranangrebskompleks fuldføres ved binding til C5b,6,7,8 af C9-komponenten . C9 polymeriserer på stederne for interaktion med C5b-komplekset, 6,7,8 og danner porer i membranen. Porerne er omkring 100 ångstrøm i diameter og danner kanaler, hvorigennem vand og ioner bevæger sig frit . Indtrængen af ​​vand i cellen på grund af osmose fører til dens hævelse og ødelæggelse. Porerne dannet af C9 svarer til dem, der dannes af proteinet perforin , som er en del af granulatet af cytotoksiske T-lymfocytter og naturlige dræbere , derudover er C9 strukturelt homolog med perforin [9] .

Komplementreceptorer

Mange komplementfunktioner medieres af bindingen af ​​komplementfragmenter til membranreceptorer , der udtrykkes af forskellige celletyper. Grundlæggende oplysninger om hovedgrupperne af komplementreceptorer er anført i tabellen nedenfor [10] .

Type I komplementreceptorer (også kendt som CR1 eller CD35) stimulerer fortrinsvis fagocytosen af ​​C3b og C4b coatede partikler og clearance af immunkomplekser fra cirkulationen. CR1'er har høj affinitet for C3b og C4b og udtrykkes hovedsageligt af knoglemarvs -afledte celler : erytrocytter, neutrofiler, monocytter, makrofager, eosinofiler , T- og B-celler. De udtrykkes også af follikulære dendritiske celler, der findes i folliklerne i perifere lymfoide organer . CR1 på overfladen af ​​erytrocytter binder cirkulerende immunkomplekser indeholdende kovalent bundet C3b og C4b og transporterer dem til leveren og milten . I disse organer fjerner fagocytter immunkomplekser fra overfladen af ​​røde blodlegemer, og røde blodlegemer returneres til blodbanen. CR1 fungerer også som regulatorer af komplementaktivering [10] .

Type II komplementreceptorer (også kendt som CR2 eller CD21) stimulerer det humorale immunrespons ved at øge B-celleaktivering af antigener og fremme optagelsen af ​​antigen-antistofkomplekser i germinale centre. CR2 er til stede på overfladen af ​​B-lymfocytter, follikulære dendritiske celler og nogle epitelceller. De binder C3b-spaltningsprodukter: C3d, C3dg og iC3b (i står for "inaktiv" fra inaktiv ) .  På B-celler er CR2 en del af trimolekylære komplekser, der også inkluderer ikke-kovalent bundne CD19- og CD81 -proteiner . Dette kompleks giver signalamplifikation, når B-cellen binder til antigenet. CR2 på overfladen af ​​follikulære celler fanger antigen-antistofkomplekser belagt med iC3b og C3dg i germinale centre. Hos mennesker fungerer CR2 som en receptor for Epstein-Barr- virussen , som forårsager infektiøs mononukleose og nogle kræftformer . Epstein-Barr virus kommer ind i B-celler via CR2 [10] .

Komplement type III-receptorer (CR3, Mac-1, CD11bCD18) er integriner, der tjener som receptorer for iC3b, som er dannet ud fra C3b-spaltning. CR3 er til stede på overfladen af ​​neutrofiler, mononukleære fagocytter, mastceller og naturlige dræberceller. CR3-receptoren består af to ikke-kovalent bundne underenheder, α ( CD11b ) og β ( CD18 ). På overfladen af ​​neutrofiler og monocytter fremmer CR3-receptorer fagocytose af mikrobielle celler opsoniseret med iC3b, derudover kan de direkte binde til nogle proteiner på overfladen af ​​bakterieceller , der er genstand for fagocytose. Derudover kan CR3-receptorer interagere med ICAM-1-molekyler på overfladen af ​​endotelceller, hvilket letter leukocytadhæsion til endotelet selv i fravær af komplementaktivering [11] .

Type IV komplementreceptorer (CR4, p150.95, CD11cCD18) er også integriner, hvis β-kæde er identisk med den for CR3, og a-underenheden kaldes CD11c . CR4-receptorer genkender også iC3b, og deres funktioner svarer til CR3's. De udtrykkes rigeligt af dendritiske celler og er en molekylær markør af denne celletype [12] .

På overfladen af ​​makrofager i leveren, kendt som Kupffer-celler , udtrykkes komplementreceptorer fra immunoglobulinfamilien (CRIg) . CRIg er et integreret membranprotein, hvis ekstracellulære del består af immunoglobulindomæner. CRIg-receptorer binder C3b og iC3b og er involveret i ødelæggelsen af ​​opsoniserede bakterier [12] .

Forordning

Komplementaktivering på overfladen af ​​kropsceller, såvel som for lang komplementaktivering på overfladen af ​​mikrobielle celler og antigen-antistofkomplekser, kan være skadeligt for kroppen, så aktiveringen af ​​komplementkaskaden og stabiliteten af ​​aktive komplementproteiner er stramt reguleret af adskillige blodplasmaproteiner og proteiner placeret på celleoverflader. Mange af disse regulatoriske proteiner, sammen med nogle komponenter af de klassiske og alternative veje, tilhører den samme proteinfamilie, familien af ​​komplementaktiveringsregulatorer, kodet af homologe gener , der er placeret i genomet i nabolaget. De vigtigste regulatorer for komplementaktivering er angivet i tabellen nedenfor [12] .

Den proteolytiske aktivitet af C1r og C1s hæmmes af et plasmaprotein kendt som en C1-hæmmer. C1-hæmmeren tilhører serinproteaseinhibitorerne i serpingruppen , som efterligner de normale substrater C1r og C1s Efter nedbrydning af C1r og C1s forbliver C1-hæmmeren bundet til disse proteiner og får dem til at dissociere fra C1q, hvorved den klassiske vej for komplementaktivering stoppes. Således begrænser C1-hæmmeren mængden af ​​aktive C1r- og C1s-komplekser i blodplasma og begrænser levetiden af ​​aktive komplekser af denne sammensætning [13] .

Adskillige proteiner lokaliseret på overfladen af ​​kropsceller binder til C3b og C4b og forhindrer C3- og C5-konvertaser i at samle sig på celleoverfladen. Disse negative regulatorer, der binder til pattedyr C3b, omfatter membrancofaktoren (MCP eller CD46), type I komplementreceptorer, henfaldsaccelererende  faktor (DAF ) og et plasmaprotein kendt som faktor H. C4b, der er knyttet til overfladen af ​​en pattedyrcelle , binder DAF, CR1, MCP, såvel som plasma C4-bindende protein ( C4-bindende protein, C4BP ) .   undertrykker disse proteiner deres binding til C3-convertase-komponenter kompetitivt. Der er ingen sådanne proteiner på overfladen af ​​mikrobielle celler, desuden, sammenlignet med pattedyrsceller, har bakterieceller mindre sialinsyre , hvilket favoriserer bindingen af ​​det hæmmende regulatoriske faktor B-protein til celleoverfladen [14] .

Værtscelleoverflader indeholder også en serinprotease kendt som faktor I, som spalter overfladebundet C3b, men kun i nærvær af regulatoriske cofaktorproteiner såsom MCP, faktor H, C4BP og CR1. Som et resultat af C3b-spaltning udført af faktor I, dannes iC3b, C3d og C3dg fragmenter, som ikke er involveret i komplementaktivering, men genkendes af receptorer på fagocytter og B-celler [15] .

Celler af mange kropstyper udtrykker det overflade GPI-forankrede protein CD59, som forhindrer dannelsen af ​​membranangrebskomplekset. CD59 inkorporeres i det samlede membranangrebskompleks efter samling af C5b-8, hvilket inhiberer yderligere inkorporering af C9-komponenten i dets sammensætning. Der er ingen CD59 mikrobielle celler på overfladerne. Dannelsen af ​​membranangrebskomplekset forhindres også af plasma S-protein, som binder til opløselige komplekser C5b,6,7 og forhindrer dem i at blive integreret i cellemembranen. Det voksende membranangrebskompleks kan flytte til membranen af ​​en anden celle, forskellig fra den, hvor komplementet blev aktiveret. Hæmmere af membranangrebskomplekset, placeret på overfladen af ​​værtsceller eller cirkulerer i blodplasmaet, forhindrer dets bevægelse til andre celler, der ikke aktiverer komplement [16] .

Komplementhæmmere varierer i styrke, hvilket afhænger af mængden af ​​inhibitormolekyler på celleoverfladen. CD59 betragtes som den stærkeste hæmmer, efterfulgt af DAF og MCP. I nogle immunologiske sygdomme er arbejdet med regulatoriske proteiner overmandet af overdreven komplementaktivering [17] .

Funktioner

Komplementsystemets funktioner som en del af det medfødte og adaptive immunrespons er at stimulere fagocytose af mikrobielle celler på overfladen af ​​hvilke komplement aktiveres, inflammation og udløsning af lysis af patogene celler. Fragmenter af komplementproteiner, dannet under dets aktivering, letter aktiveringen af ​​B-celler og dannelsen af ​​antistoffer. Fagocytose, inflammation og stimulering af humoral immunitet udløser proteolytiske fragmenter af komplementproteiner, der binder til receptorer på celler af forskellige typer, og lysis initierer et membranangrebskompleks [17] .

Mikrobielle celler, hvorpå den klassiske eller alternative komplementvej er blevet aktiveret, er belagt med C3b, iC3b og C4b, der fungerer som opsoniner, og undergår fagocytose efter binding af disse fragmenter til specifikke receptorer på overfladen af ​​makrofager og neutrofiler. C3b og C4b binder til CR1, og iC3b binder til CR3 og CR4. Alene kan CR1 ikke udløse fagocytose af C3b-coatede celler, men dets evne til at udløse fagocytose forbedres, når den mikrobielle celle er coatet med IgG. Interferon γ , som aktiverer makrofager, har en stimulerende rolle i forhold til CR1-medieret fagocytose . C3b- og iC3b-medieret fagocytose er den vigtigste beskyttende mekanisme for medfødt og adaptiv immunitet, især i tilfælde af bakterier med en polysaccharid-beriget kapsel , såsom pneumokokker og meningokokker [17] .

Proteolytiske fragmenter af komplementproteinerne C5a, C4a og C3a udløser akut inflammation ved at aktivere mastceller, neutrofiler og endotelceller. Binding af disse peptider til mastceller fører til deres degranulering og frigivelse af vasoaktive forbindelser, herunder histamin . Hos neutrofiler stimulerer C5a deres mobilitet, tætte adhæsion med endotelceller og stimulerer ved høje koncentrationer et oxidativt udbrud , hvilket resulterer i dannelsen af ​​reaktive oxygenarter . C5a virker også på epitelceller ved at øge endotelpermeabilitet og P-selektinekspression på deres overflader, hvilket fremmer binding til neutrofiler. Virkningen af ​​C5a på mastceller, neutrofiler og endotel bidrager til udviklingen af ​​inflammation på stedet for komplementaktivering. C5a er den stærkeste mastcelledegranulationsfaktor, men C5a-receptoren, som tilhører GPCR-gruppen, udtrykkes af forskellige typer celler: neutrofiler, eosinofiler, basofiler, makrofager, monocytter, mastceller, endotelceller, glatte muskelceller , epitelceller celler og astrocytter [17] .

Komplementmedieret cytolyse af mikroorganismeceller udføres af et membranangrebskompleks. De fleste patogener har dog tykke cellevægge eller kapsler, der forhindrer det i at infiltrere deres membraner. Kun få patogene bakterier har ikke udviklet evnen til at modstå indførelsen af ​​membranangrebskomplekset; blandt dem er bakterier af slægten Neisseria , som har meget tynde vægge [17] .

Ved at binde til antigen-antistofkomplekser øger komplementproteiner deres opløselighed og bidrager til deres ødelæggelse af fagocytter. Ophobningen af ​​immunkomplekser i blodbanen kan føre til deres aflejring på væggene i blodkarrene og udløse betændelse, der beskadiger blodkar og omgivende væv. C3d-proteinet, som er et resultat af spaltningen af ​​C3b, binder til CR2 på overfladen af ​​B-celler og fremmer deres aktivering og udløser det humorale immunrespons. C3d dannes som et resultat af komplementaktivering af et antigen, enten direkte eller i kombination med et antistof. B-celler kan binde antigen gennem B-celle-receptorer og samtidig interagere med C3d gennem CR2, hvilket fører til en stigning i det aktiverende signal i B-celler. Opsoniserede antigener er også bundet af follikulære dendritiske celler i lymfeorganernes germinale centre. Yderligere præsenterer dendritiske celler antigenet for B-celler i kimcentret, hvilket spiller en vigtig rolle i selektionen af ​​B-celler, hvis receptorer har en høj affinitet for antigenet [18] .

Bekæmpelse af patogener

Patogener har udviklet en række mekanismer for at beskytte dem mod komplementsystemets virkning. Mange mikroorganismer har tykke cellevægge og kapsler, der forhindrer membranangrebskomplekset i at blive inkorporeret i deres cellemembraner. Denne relativt uspecifikke strategi bruges især af grampositive bakterier [19] .

Mikroorganismer kan beskytte sig selv mod virkningen af ​​komplement ved at låne regulatoriske komplementproteiner fra værtsorganismen. Mange patogene mikroorganismer bærer store mængder sialinsyre på celleoverfladen, som tiltrækker faktor H, som fortrænger C3b fra sit kompleks med Bb. Nogle patogener, såsom schistosomer , Neisseria gonorrhoeae og nogle arter af slægten Haemophilus , "stjæler" sialinsyrerester fra værten og binder dem til deres egne polysaccharider. Andre, såsom Escherichia coli K1 og nogle meningokokker, har deres egne biokemiske veje til syntese af sialinsyre. En række patogener har proteiner, der tiltrækker faktor H til deres overflade; bakterierne Streptococcus pyogenes , Borrelia burgdorferi N. gonorrhoeae , N. meningitidis , den patogene gær Candida albicans og parasitorme som Echinococcus granulosus bruger denne strategi . HIV GP41 proteinet kan binde faktor H, som menes at beskytte virioner mod ødelæggelse. Derudover indsætter HIV og en række andre patogener beskyttende værtsproteiner, såsom DAF og CD59, i deres lipidkapper [20] .

Nogle patogener producerer specifikke proteiner, der efterligner komplementære regulatoriske proteiner. For eksempel udtrykker E. coli et C1q-bindende protein, der forhindrer C1q, C1r og C1s i at danne kompleks. Staphylococcus aureus har et SCIN-protein, der binder og stabilt undertrykker C3-konvertaser af de klassiske og alternative veje. Herpes simplex virus C-1 glycoprotein destabiliserer den alternative pathway C3 convertase og forhindrer den i at interagere med properdin. Membranproteinet GP160 fra parasitten Trypanosoma cruzi binder C3b og undertrykker samlingen af ​​C3-convertase. Vacciniavirusset har et VCP-1-protein, der strukturelt ligner C4BP. VCP-1 kan interagere med C4b og C3b og fremmer nedbrydningen af ​​C3 og C5 convertaser [20] .

Endelig kan mikroorganismer undertrykke udviklingen af ​​inflammation forårsaget af komplementaktivering ved hjælp af specielle proteiner. S. aureus udtrykker således CHIPS-proteinet, som er en antagonist af anaphylotoxin C5a [20] .

Evolution

Selvom komplementsystemet oprindeligt blev beskrevet i hvirveldyr , er C3- og faktor B-homologer, såvel som en primitiv version af den alternative vej, også blevet fundet hos hvirvelløse dyr . C3-proteinet, som skærer og aktiverer serinproteaser, er en slægtning til α2- macroglobulin [ proteinet , som er en hæmmer af serinproteaser og sandsynligvis udviklet sig i en fælles forfader til moderne hvirveldyr. Signalamplifikationssløjfen i den alternative vej er af gammel oprindelse og forekommer i pighuder , hvor C3-konvertasen består af C3-homologer og faktor B. Disse faktorer udtrykker amøbiske coelomocytter , der cirkulerer i pighudernes coelomiske væske. Ekspressionen af ​​disse proteiner øges ved bakteriel infektion af dyret. C3 hvirvelløse homologer er beslægtet med hinanden og danner den såkaldte thioesterproteinfamilie ( eng.  thioesterproteiner, TEPs ), som har fået sit navn fra tilstedeværelsen af ​​en karakteristisk thioetherbinding i dens medlemmer. Hos myg af slægten Anopheles øges produktionen af ​​TEP1 -proteinet ved infektion, og TEP1 kan binde direkte til membranerne af gramnegative bakterier , hvilket letter deres fagocytose. Det er muligt, at nogle former for C3-aktivitet dukkede op allerede før fremkomsten af ​​bilateralt symmetriske dyr , da gener relateret til gener for C3, faktor B og nogle sene komplementkomponenter er til stede i koralpolypper [21] .

Udviklingen af ​​komplementsystemet fandt sandsynligvis sted langs vejen til fremkomsten af ​​nye aktiveringsveje. Den allerførste, mest sandsynligt, optrådte ficolin sti, som er tilgængelig i hvirveldyr og lavere chordates  - sækdyr . I genomet af tunikaen Ciona var det muligt at identificere de homologe gener MBL og C1q samt to serinproteaser fra MASP-familien. Efterfølgende, efter fremkomsten af ​​adaptiv immunitet og antistoffer, opstod en klassisk antistofafhængig aktiveringsvej hos hvirveldyr [22] .

Klinisk betydning

Det menes, at komplementsystemet kan være involveret i udviklingen af ​​en række sygdomme, der har en immunkomponent, såsom Barraquer-Simons syndrom, bronkial astma , systemisk lupus erythematosus , glomerulonefritis , forskellige former for arthritis , autoimmun hjertesygdom , multipel sklerose , inflammatorisk tarmsygdom , paroxysmal natlig hæmoglobinuri , atypisk hæmolytisk uremisk syndrom , iskæmi-reperfusionsskade [23] [24] og organtransplantatafstødning [25] . Komplementsystemets involvering i udviklingen af ​​en række sygdomme i nervesystemet , såsom Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative lidelser , såsom rygmarvsskade , er blevet påvist [26] [27] [28] .

Mangel i arbejdet i de terminale stadier af komplementkaskaden er en disponerende faktor i udviklingen af ​​autoimmune og infektionssygdomme, især dem, der er forårsaget af bakterien Neisseria meningitidis [29] . Infektioner forårsaget af N. meningitidis og Neisseria gonorrhoeae er forbundet med utilstrækkelig funktion af membranangrebskomplekset (komponenterne C5, C6, C7, C8, C9), som spiller en særlig rolle i beskyttelsen mod disse gramnegative bakterier [30] [31 ] . 40-50% af patienterne med membranangrebskompleksmangel lider af tilbagevendende N. meningitidis- infektioner [32] .

Mutationer er blevet beskrevet i generne, der koder for C1q, C1r, C4, C2 og C3, hvor - mangel er den mest almindelige form for komplementmangel hos mennesker. Mere end halvdelen af ​​patienter med mutationer i C1q, C2 eller C4 udvikler systemisk lupus erythematosus, men årsagerne til denne sammenhæng er ukendte. Det er muligt, at den beskrevne mangel fører til manglende evne til effektivt at fjerne immunkomplekser fra karrene, og aflejringen af ​​immunkomplekser på væggene i blodkar og i væv forårsager kronisk inflammation og autoimmune processer. Derudover ødelægger utilstrækkelig komplementfunktion ikke effektivt apoptotiske legemer, der indeholder fragmenteret DNA , og det er apoptotiske legemer, der sandsynligvis er hovedkilden til nukleare antigener, der fremkalder forekomsten af ​​systemisk lupus erythematosus. Det er også muligt, at komplementmangel ikke effektivt undertrykker aktiviteten af ​​B-celler, der genkender selve kroppens proteiner, hvilket i sidste ende fører til autoimmune sygdomme. Mangel på C2- og C4-komponenter fører ikke altid til øget modtagelighed for infektioner, og C3-fejl er ofte forbundet med alvorlige, ofte dødelige, bakterielle sygdomme [33] .

Mangel på komponenter i den alternative komplementvej, såsom faktor D og properdin, resulterer i en øget modtagelighed for bakterielle infektioner. Mutationer, der påvirker MBL , er ofte forbundet med immundefekttilstande [31] .

Mangel på komplementregulatoriske proteiner er ofte forbundet med unormal komplementaktivering. C1-hæmmermangel ses ved en autosomal dominant lidelse kendt som arvelig angioødem [14] . Mutationer, der påvirker faktor H, som er en regulator af komplementsystemet, og membrankofaktoren CD46 er forbundet med udviklingen af ​​atypisk hæmolytisk uremisk syndrom [34] [35] . Derudover er en almindelig enkelt nukleotidpolymorfi af genet, der koder for faktor H, forbundet med udbredt aldersrelateret makuladegeneration [36] . Polymorfier, der påvirker komplementkomponent 3, komplementfaktor B og komplementfaktor I, påvirker også risikoen for at udvikle makuladegeneration [37] . Paroxysmal natlig hæmoglobinuri er forårsaget af ødelæggelsen af ​​erytrocytter af komplementsystemet, hvilket sker på grund af fraværet af GPI-forankrede proteiner DAF og CD59 på erytrocytter [14] forårsaget af manglende evne til at syntetisere GPI-ankeret [38] . Mangel på komplementreceptorerne CR3 og CR4, på grund af mutationer i deres identiske β-kæde, kan føre til en mangel i leukocytadhæsion [31] .

Mange af de patologiske ændringer, der observeres ved bakterielle infektioner, skyldes ikke bakteriel aktivitet direkte, men en akut inflammatorisk reaktion forårsaget af komplementaktivering. Lejlighedsvis fører komplementaktivering til trombose , som kan være forbundet med iskæmisk vævsskade. For eksempel kan antistoffer rettet mod det vaskulære endotel af et transplanteret organ og immunkomplekser dannet under den autoimmune proces binde til karendotelceller i kroppen og aktivere komplement på dem, hvilket fører til udvikling af inflammation og vaskulær skade. Derudover kan nogle proteiner i det sene stadie af komplementkaskaden direkte aktivere prothrombinaser . Immunkomplekser kan også aflejres på væggene af nyretubuli , hvilket fører til glomerulonefritis [31] .

Blandt de diagnostiske metoder, der evaluerer komplementsystemets arbejde, inkluderer en test for total komplementaktivitet [39] .

Studiehistorie

Komplementsystemet var det første kendte humorale medfødte immunsystem. I 1888 opdagede George Henry Nuttall , at fåreblodserum havde en moderat effekt mod bakterien, der forårsager miltbrand , og denne egenskab ved serumet forsvinder, når det opvarmes [40] . I 1891 beskrev Hans Ernst August Buchner de samme egenskaber af blodserum i forhold til mikroorganismer, og kaldte denne egenskab for "aleksin" [41] . I 1894 havde flere laboratorier vist, at blodserumet fra marsvin , der havde haft kolera , dræbte vibrio cholerae in vitro , og serumets beskyttende egenskaber forsvandt efter udsættelse for varme. I 1898 studerede Jules Bordet , en ansat ved Pasteur Institute ( Paris ), immunhæmolyse og beskrev den termolabile komponent i systemet af faktorer, der er ansvarlige for denne proces. Senere foreslog Paul Ehrlich , at fraktionen beskrevet af Bordet blev kaldt ordet "komplement" fra lat.  complementare  - at komplementere. Efterfølgende opdagelser viste, at komplement ikke er en enkelt proteinfaktor, men et komplekst proteinsystem. I 50'erne af det 20. århundrede beskrev L. Pillemer properdinsystemet, som i 70'erne blev foreslået at blive kaldt komplementsystemets alternative aktiveringsvej, og den antistofafhængige aktiveringsvej beskrevet af J. Bordet blev kaldt. den klassiske. I 90'erne af det XX århundrede blev den tredje vej til aktivering af komplementsystemet, lectin, anerkendt [5] .

Noter

1. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 272.
2. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 287.
3. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. halvtreds.
4. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 272-273.
5. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 167.
6. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 276-278.
7. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 278.
8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 273-276.
9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 279-280.
10. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 280.
11. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 280-281.
12. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 281.
13. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 281-282.
14. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 282.
15. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 282-283.
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 283-284.
17. ↑ 1 2 3 4 5 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 284.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 284-285.
19. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 286-287.
20. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 287.
21. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. 61-62.
22. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. 62.
23. ↑ Arumugam TV , Shiels IA , Woodruff TM , Granger DN , Taylor SM . Komplementsystemets rolle i iskæmi-reperfusionsskade.  (engelsk)  // Shock (Augusta, Ga.). - 2004. - Maj ( bind 21 , nr. 5 ). - S. 401-409 . - doi : 10.1097/00024382-200405000-00002 . — PMID 15087815 .
24. ↑ Naesens M. , Li L. , Ying L. , Sansanwal P. , Sigdel TK , Hsieh SC , Kambham N. , Lerut E. , Salvatierra O. , Butte AJ , Sarwal MM . og afdøde donorer.  (engelsk)  // Journal Of The American Society Of Nephrology : JASN. - 2009. - August ( bind 20 , nr. 8 ). - S. 1839-1851 . - doi : 10.1681/ASN.2008111145 . — PMID 19443638 .
25. ↑ Sacks SH , Chowdhury P. , Zhou W. Komplementsystemets rolle ved afvisning.  (Engelsk)  // Current Opinion In Immunology. - 2003. - Oktober ( bind 15 , nr. 5 ). - S. 487-492 . - doi : 10.1016/s0952-7915(03)00100-6 . — PMID 14499254 .
26. ↑ Galvan MD , Luchetti S. , Burgos AM , Nguyen HX , Hooshmand MJ , Hamers FP , Anderson AJ Mangel på komplement C1q forbedrer histologisk og funktionelt lokomotorisk resultat efter rygmarvsskade.  (engelsk)  // The Journal Of Neuroscience : The Official Journal Of The Society For Neuroscience. - 2008. - 17. december ( bind 28 , nr. 51 ). - P. 13876-13888 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2823-08.2008 . — PMID 19091977 .
27. ↑ Nguyen HX , Galvan MD , Anderson AJ Karakterisering af tidlige og terminale komplementproteiner forbundet med polymorfonukleære leukocytter in vitro og in vivo efter rygmarvsskade.  (engelsk)  // Journal Of Neuroinflammation. - 2008. - 25. juni ( bind 5 ). - S. 26-26 . - doi : 10.1186/1742-2094-5-26 . — PMID 18578885 .
28. ↑ Beck KD , Nguyen HX , Galvan MD , Salazar DL , Woodruff TM , Anderson AJ Kvantitativ analyse af cellulær inflammation efter traumatisk rygmarvsskade: bevis for en multifasisk inflammatorisk respons i det akutte til kroniske miljø.  (engelsk)  // Brain: A Journal Of Neurology. - 2010. - Februar ( vol. 133 , nr. Pt 2 ). - S. 433-447 . - doi : 10.1093/brain/awp322 . — PMID 20085927 .
29. ↑ Brown EJ Interaktion mellem Gram-positive mikroorganismer med komplement  //  Aktuelle emner i mikrobiologi og immunologi. - 1985. - S. 159-187 . — ISBN 9783642456060 . — ISSN 0070-217X . - doi : 10.1007/978-3-642-45604-6_8 .
30. ↑ Ram S. , Lewis LA , Rice PA Infektioner hos personer med komplementmangel og patienter, der har gennemgået splenektomi.  (engelsk)  // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - Oktober ( bind 23 , nr. 4 ). - S. 740-780 . - doi : 10.1128/CMR.00048-09 . — PMID 20930072 .
31. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 286.
32. ↑ Lewis L.A. , Ram S. Meningokoksygdom og komplementsystemet.  (engelsk)  // Virulens. - 2014. - 1. januar ( bind 5 , nr. 1 ). - S. 98-126 . - doi : 10.4161/viru.26515 . — PMID 24104403 .
33. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 285-286.
34. ↑ Dragon-Durey MA , Frémeaux-Bacchi V. Atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom og mutationer i komplementregulatorgener.  (engelsk)  // Springer Seminars In Immunopathology. - 2005. - November ( bind 27 , nr. 3 ). - S. 359-374 . - doi : 10.1007/s00281-005-0003-2 . — PMID 16189652 .
35. ↑ Zipfel PF , Misselwitz J. , Licht C. , Skerka C. Rollen af ​​defekt komplementkontrol ved hæmolytisk uremisk syndrom.  (engelsk)  // Seminarer i trombose og hæmostase. - 2006. - Marts ( bind 32 , nr. 2 ). - S. 146-154 . - doi : 10.1055/s-2006-939770 . — PMID 16575689 .
36. ↑ Mooijaart SP , Koeijvoets KM , Sijbrands EJ , Daha MR , Westendorp RG Komplementfaktor H polymorfi Y402H associerer med inflammation, synsstyrke og kardiovaskulær dødelighed i den ældre befolkning som helhed.  (engelsk)  // Eksperimentel gerontologi. - 2007. - November ( bind 42 , nr. 11 ). - S. 1116-1122 . - doi : 10.1016/j.exger.2007.08.001 . — PMID 17869048 .
37. ↑ Bradley DT , Zipfel PF , Hughes AE Komplement i aldersrelateret makuladegeneration: fokus på funktion.  (engelsk)  // Eye (London, England). - 2011. - Juni ( bind 25 , nr. 6 ). - s. 683-693 . - doi : 10.1038/eye.2011.37 . — PMID 21394116 .
38. ↑ Parker C. , Omine M. , Richards S. , Nishimura J. , Bessler M. , Ware R. , Hillmen P. , Luzzatto L. , Young N. , Kinoshita T. , Rosse W. , Socié G. , International PNH Interessegruppe. Diagnose og behandling af paroxysmal natlig hæmoglobinuri.  (engelsk)  // Blood. - 2005. - 1. december ( bd. 106 , nr. 12 ). - P. 3699-3709 . - doi : 10.1182/blood-2005-04-1717 . — PMID 16051736 .
39. ↑ Supplerende mangler Workup: Laboratorieundersøgelser, billeddannelsesundersøgelser, andre  tests . emedicine.medscape.com . Hentet 26. april 2018. Arkiveret fra originalen 27. april 2018.
40. ↑ Chaplin Jr. H. Anmeldelse: komplementsystemets spirende historie 1888-2005.  (engelsk)  // Immunohematology. - 2005. - Bd. 21 , nr. 3 . - S. 85-93 . — PMID 16178664 .
41. ↑ Nesargikar PN , Spiller B. , Chavez R. Komplementsystemet: historie, veje, kaskade og inhibitorer.  (engelsk)  // European Journal Of Microbiology & Immunology. - 2012. - Juni ( bind 2 , nr. 2 ). - S. 103-111 . - doi : 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 . — PMID 24672678 .

Litteratur

• Galaktionov V. G. Immunology. - M .  : Forlag. Center "Academy", 2004. - 528 s. — ISBN 5-7695-1260-1 .
• Pesnyakevich A.G. _ 1.1.5. Komplementsystem // Immunologi  : lærebog. godtgørelse. - Minsk: BGU, 2018. - S. 43-55. — 255 s. - UDC  28.074ya73 P28 . — ISBN 978-985-566-628-9 .
• Yarilin A.A. Immunology. - M.  : GEOTAR-Media, 2010. - 752 s. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellulær og molekylær immunologi. - Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .
• Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janeways immunbiologi. - Garland Science, 2017. - ISBN 978-0-8153-4505-3 .

Ordbøger og encyklopædier	stor kinesisk Britannica (online)
I bibliografiske kataloger	BNF : 119580971 GND : 4120589-3 J9U : 987007545783605171 LCCN : sh85029354 NDL : 00563548