Prothrombinase

Prothrombinase ( engelsk  prothrombinase complex ) er et kompleks kompleks, der består af aktiverede koagulationsfaktorer X og V , som dannes på phospholipidoverfladen af ​​blodplademembraner i nærværelse af calciumioner . [1] Katalyserer omdannelsen af ​​faktor II fra en inaktiv form ( prothrombin ) til en aktiv form ( thrombin ).

Dannelse af prothrombinasekomplekset

Dannelsen af ​​protrombinasekomplekset (protrombinase) sker på overfladen af ​​blodplader . Aktiverede koagulationsfaktorer X og V , calciumioner og anionisk blodpladephospholipid er involveret i denne proces .

Anionisk blodpladefosfolipid (syn.: blodpladefaktor 3; blodpladetromboplastin; membranfosfolipidfaktor) - placeret på den indre overflade af den cytoplasmatiske membran af blodplader, bærer en negativ ladning (hvorfor det kaldes anionisk ) [2] . Når karvæggen er beskadiget, aktiveres blodplader, og det anioniske blodpladephospholipid udvider sig til den ydre overflade af blodplademembranen (tilsyneladende under degranulering ).

Efter udvidelsen af ​​det anioniske fosfolipid på den ydre overflade af blodplader kommer calciumioner ind i processen. Sidstnævnte, der er i stand til at danne flere koordinationsbindinger, forbinder et anionisk blodpladephospholipid og prothrombin til hinanden. I den N-terminale sektion af prothrombin er der en speciel aminosyre  - γ-carboxyglutamat (en sådan aminosyre dannes parallelt med syntesen af ​​prothrombin i leveren i nærvær af vitamin K ). γ-carboxyglutamat har to carboxylgrupper, der binder til calciumioner, og dem, der allerede binder direkte til et negativt ladet anionisk fosfolipid.

Der er også en specifik receptor på den cytoplasmatiske membran , som aktiveret koagulationsfaktor V er forbundet med. Efter at faktor V binder sig til en blodplade, fungerer den selv som en receptor, som faktor X binder sig til. Det binder igen til F- 12- fragmentet af prothrombin og skærer protrombinmolekylet på bestemte steder. [3]

Således er prothrombinasekomplekset repræsenteret af fire hovedkomponenter [1] :

• anionisk blodpladephospholipid (blodpladethromboplastin; blodpladefaktor 3);
• calciumioner;
• Aktiveret faktor X (Stuart-Prower);
• Aktiveret faktor V (Accelerin).

Funktionen af ​​prothrombinasekomplekset

Virkningen af ​​prothrombinasekomplekset er rettet mod prothrombin (koagulationsfaktor II). Prothrombinmolekylet er et enkeltkædet glycoprotein med en molekylvægt på 72 kDa . Den har en N-terminal region (fri aminogruppe) og en C-terminal region (fri carboxylgruppe). Den N-terminale region af molekylet indeholder y-carboxyglutamat, ved hjælp af hvilket prothrombin bindes til blodpladeoverfladen gennem calciumioner. Prothrombin består af to halvdele: F-1 2 (det vil ikke efterfølgende indgå i sammensætningen af ​​thrombin) og prethrombin (danner grundlaget for det fremtidige thrombin).

Efter dannelsen af ​​prothrombinase katalyserer den aktiverede faktor X, som er en del af prothrombinasekomplekset, spaltningen af ​​protrombinmolekylet på bestemte steder (se fig.). Som et resultat frigives thrombin, som består af to polypeptidkæder (A og B) forbundet med en bisulfidbinding.

Forskerne var i stand til klart at identificere steder i prothrombinmolekylet, der skæres af faktor X. Der er to af dem: Det ene sted ligger efter Arg 271 og det andet efter Arg 320 . [fire]

Inaktivering af prothrombinase

Aktiveret koagulationsfaktor V (accelerin) fungerer som et mellemled, hvorigennem koagulationsfaktor X binder sig til blodpladen. En af hovedmekanismerne for inaktivering af prothrombinasekomplekset er rettet mod V-koagulationsfaktoren. Faktum er, at aktiveret protein C angriber faktor V og skærer dets molekyle på følgende steder: Arg 306 , Arg 506 og Arg 679 . [5] . Efter ødelæggelsen af ​​faktor V mister prothrombinasekomplekset sin knudeforbindelse og desintegrerer.

Nogle retningslinjer indikerer, at prothrombinase inaktiveres af trombin [3] . Dette fænomen er dog også medieret af protein C, da thrombin aktiverer protein C, som igen inaktiverer selve prothrombinase.

Rolle i sygdomme

Mangel på nogen af ​​komponenterne i protrombinasekomplekset kan føre til patologiske tilstande . Sådanne tilstande er dog yderst sjældne. For eksempel er koagulationsfaktor V-mangel, parahæmofili  , en sjælden autosomal recessiv sygdom med en forekomst på 1:1.000.000 [6] . Forekomsten af ​​faktor X-mangel er også omkring 1:1.000.000 [7] .

I 1993 beskrev den svenske videnskabsmand Bern Dahlback (Sverige B. Dahlback ) familiær trombofili , hvis årsag var blodets manglende evne til at reagere på det allerede aktiverede protein C. Et år senere, i 1994, i den hollandske by Leiden , professor R. Bertina et al. for at dechifrere patogenesen af ​​denne trombofili. Det viste sig, at i genet, der koder for faktor V, forekommer en missense-mutation [8] G1691A (1691 nukleotider, normalt repræsenteret af guanin , vil blive erstattet af adenin ), hvilket fører til udskiftning af aminosyren i sammensætningen af ​​proaccelerin R506Q (i position 506 ændres arginin til glutamin ). Som følge heraf forsvinder anvendelsespunktet for inaktiveringsproteinet C, og det er ikke i stand til at ødelægge faktor V. Derfor øges levetiden for prothrombinase, der dannes potentielt mere trombin, og sidstnævnte forhold tyder på, at risikoen for venøs trombose øges væsentligt. Denne patologi blev opkaldt efter byen, hvor det var muligt at dechifrere patogenesen af ​​sygdommen - "faktor V Leiden sygdom". [9] Denne genetiske defekt er den mest almindelige årsag til arvelig trombofili hos indbyggere i europæiske lande. Faktor V Leiden forekommer hos 3-5% af den hvide befolkning, men der er betydelige regionale forskelle. Så i Italien er mutationen sjælden, og i Grækenland når transportfrekvensen 15%. Mutationen findes praktisk talt ikke hos afrikanere, indere, kinesere, japanere i nogle områder af Grønland. [ti]

Lægemidler, der virker på protrombinase

Denne gruppe omfatter lægemidler, der er i stand til at virke på mindst én af komponenterne i protrombinasekomplekset og derved ændre funktionen af ​​protrombinase. Ufraktioneret heparin (forkortet: UFH) har denne evne, sidstnævnte inaktiverer ved hjælp af antithrombin III aktive koagulationsfaktorer II og X.

Antithrombinmolekylet indeholder arginincentre (det samme som i fibrinogen og prothrombin, som påvirkes af henholdsvis aktive koagulationsfaktorer II og X), hvortil thrombin og aktiv faktor X er knyttet. Sidstnævnte, der binder til antithrombin III, fjernes fra blodbanen og deltager ikke længere i koagulering. UFH binder sig til lysinstederne af antithrombin III, hvilket forårsager konformationelle ændringer i sidstnævnte, og dets aktivitet øges.

Hvis ufraktioneret heparin fraktioneres, kan højmolekylære heparin og lavmolekylære heparin (forkortet: LMWH) fraktioner opnås. Det viste sig, at der er mindst to grundlæggende forskelle mellem dem:

1. Højmolekylært heparin hæmmer overvejende faktor II, og LMWH hæmmer faktor X.
2. LMWH har en længere virketid.

For nylig er der opnået meget små fraktioner af heparin, for eksempel lægemidlet Fondaparinux , som er et pentosaccharid, der ved binding til antitrombin III kun hæmmer koagulationsfaktor X (LMWH, selvom de overvejende hæmmer X-faktor, men virkningen på thrombin). er ikke udelukket) [9] .

Noter

1. ↑ 1 2 Kozlovskaya L. V., Nikolaev A. Yu. Lærebog om kliniske laboratorieforskningsmetoder. - 2. udg. — M.: Medicin, 1984, 288 s., ill. (side 79)
2. ↑ Blodpladekoagulationsfaktorer og fibrinolyse . Hentet 4. november 2011. Arkiveret fra originalen 24. april 2012. (ubestemt)
3. ↑ 1 2 Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human Biochemistry: I 2 bind. T. 2. Pr. fra engelsk: -M.: Mir, 1993. - 415 s., ill. ISBN 5-03-001775-5 (s. 326-327)
4. ↑ Krishnaswamy S. Exosit-drevet substratspecificitet og funktion i koagulation  //  J. Thromb. højest. : journal. - 2005. - Januar ( bind 3 , nr. 1 ). - S. 54-67 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.01021.x . — PMID 15634266 .
5. ↑ Kalafatis M., Rand MD, Mann KG Mekanismen for inaktivering af human faktor V og human faktor Va med aktiveret protein C  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1994. - December ( bind 269 , nr. 50 ). - P. 31869-31880 . — PMID 7989361 .
6. ↑ van Wijk R., Nieuwenhuis K., van den Berg M., Huizinga EG, van der Meijden BB, Kraaijenhagen RJ, van Solinge WW Fem nye mutationer i genet for human blodkoagulationsfaktor V forbundet med type I faktor V-mangel  ( engelsk)  // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2001. - Juli ( bd. 98 , nr. 2 ). - s. 358-367 . - doi : 10.1182/blod.V98.2.358 . — PMID 11435304 .
7. ↑ Auerswald G. Profylakse ved sjældne koagulationsforstyrrelser - faktor X-mangel  // Trombe  . Res. : journal. - 2006. - Bd. 118 Supple 1 . — P.S29-31 . - doi : 10.1016/j.thromres.2006.01.015 . — PMID 16574201 .
8. ↑ En missense-mutation er en punktmutation, som et resultat af hvilken den ændrede kodon begynder at kode for en anden aminosyre.
9. ↑ 1 2 Bokarev I. N., Popova L. V. Venøs tromboemboli og lungeemboli. - M .: Lægeinformationsstyrelsen, 2005. - 208 s. ISBN 5-89481-291-7 (s. 23-25)
10. ↑ A. A. Gusina, N. B. Gusina Genetiske defekter i pro- og antikoagulerende proteiner som risikofaktorer for venøs trombose Arkivkopi dateret 20. september 2011 på Wayback Machine  - Journal of Medical News, 2006 - nr. 9.

Links

• ACADEMIA. Mikhail Panteleev. "Blodkoagulering: vital, dødbringende" Videoforedrag