Nikotinamid adenindinukleotid

Nicotinamidadenindinukleotid ( forkortelse NAD , eng.  Nicotinamidadenindinukleotid , forkortelse NAD , forældet diphosphopyridin-nukleotid, DPN , DPN ) er et coenzym , der findes i alle levende celler . NAD er et dinukleotid og består af to nukleotider forbundet med deres fosfatgrupper . Et af nukleotiderne indeholder adenin som en nitrogenholdig base , det andet indeholder nikotinamid . Nikotinamidadenindinukleotid findes i to former: oxideret (NAD + , NAD ox ) og reduceret (NADH, NAD red ).

I metabolisme er NAD involveret i redoxreaktioner , der overfører elektroner fra en reaktion til en anden. I celler er NAD således i to funktionelle tilstande: dens oxiderede form, NAD + , er et oxidationsmiddel og tager elektroner fra et andet molekyle , der reduceres til NADH, som derefter tjener som et reduktionsmiddel og donerer elektroner. Disse elektronoverførselsreaktioner er det primære fokus for NAD. Imidlertid har NAD også andre funktioner i cellen, især tjener det som et substrat for enzymer, der fjerner eller tilføjer kemiske grupper til proteiner under post-translationelle modifikationer . På grund af vigtigheden af ​​NAD-funktioner er enzymerne involveret i dets metabolisme mål for lægemiddelopdagelse .

I levende organismer syntetiseres NAD de novo fra aminosyrerne aspartat eller tryptofan . Andre coenzymprækursorer kommer eksogent ind i kroppen, såsom vitamin niacin (vitamin B 3 ) med mad. Lignende forbindelser dannes i reaktioner, der nedbryder NAD. Derefter går sådanne forbindelser gennem genbrugsstien, som returnerer dem til den aktive form. Nogle NAD-molekyler omdannes til nikotinamid-adenindinukleotidphosphat ( NADP ). Dette coenzym, som er tæt på NAD, ligner det kemisk, men de udfører forskellige funktioner i stofskiftet.

Selvom NAD + skrives med et plus på grund af den formelle positive ladning af nitrogenatomet , ved fysiologiske pH -værdier, er de fleste NAD + faktisk en anion med en negativ ladning på -1, mens NADH er en anion med en ladning på -2 .

NAD er blevet kaldt "V-faktoren", der er nødvendig for væksten af ​​Haemophilus influenzae [ 1 ] . Også synonymt er β-NAD [2] .

Fysiske og kemiske egenskaber

Nikotinamidadenindinukleotid består af to nukleotider forbundet med en bro af to fosfatgrupper, som hver tilhører et af disse nukleotider. Ud over fosfater inkluderer disse nukleotider ribose og en nitrogenholdig base, i det ene nukleotid er det repræsenteret af adenin, i det andet af nikotinamid. Fosfater er bundet til det femte carbonatom (5'-position), og nitrogenholdige baser er bundet til det første (1'-position). Nikotinamid kan binde sig til det anomere 1'-atom i to forskellige orienteringer, så NAD eksisterer som to forskellige diastereomerer . β-nicotinamid diastereomeren NAD + findes i levende organismer [3] .

I metaboliske processer er NAD involveret i redoxreaktioner, ved at acceptere eller donere elektroner [4] . Sådanne reaktioner, hvis generelle ligning er givet nedenfor, involverer den formelle overførsel af en hydridion fra udgangsmaterialet (substrat, RH2 ) til NAD + -molekylet . I dette tilfælde sker den nukleofile tilsætning af hydridet til nikotinamidfragmentet. Således oxideres den oprindelige forbindelse RN 2 til R, og NAD + reduceres til NADH.

Fra hydridionens elektronpar overføres en elektron til det positivt ladede nitrogen i nikotinamidfragmentet, og det hydrogenatom, der er tilbage efter at elektronen er løsrevet fra hydridionen, overføres til det fjerde carbonatom i ringen (C4) , placeret overfor nitrogenatomet. Standardelektrodepotentialet for NAD + /NADH redoxparret er -0,32 volt , hvilket gør NADH til et stærkt reduktionsmiddel [5] . Ovenstående reaktion er let reversibel , idet NADH reducerer et andet molekyle og selv bliver oxideret til NAD + . Derfor kan coenzymet cykle i lang tid fra den oxiderede tilstand til den reducerede tilstand, og omvendt, mens coenzymet ikke forbruges [3] .

Fysisk er begge former for coenzymet et hvidt amorft hygroskopisk pulver, meget opløseligt i vand [6] . I fast tilstand forbliver coenzymet stabilt under tørre forhold og i mørke. NAD + -opløsningen er farveløs og stabil i en uge ved 4 °C og neutral pH, dog nedbrydes den hurtigt i alkalier og syrer . Når NAD + nedbrydes , dannes der produkter, der er enzymhæmmere [7] .

Både NAD + og NADH absorberer ultraviolet stråling bæredygtigt på grund af tilstedeværelsen af ​​adenin. For eksempel falder absorptionstoppen for NAD + ved en bølgelængde på 259 nm , og ekstinktionskoefficienten er 16900 M −1 cm −1 . NADH absorberer også lange bølgelængder, dens anden ultraviolette absorptionstoppe svarer til en bølgelængde på 339 nm, og ekstinktionskoefficienten er 6200 M– 1 cm – 1 [8] . Denne forskel i absorptionsspektrene mellem de oxiderede og reducerede former af coenzymet muliggør en simpel måling af overgangen fra en form til en anden, når aktiviteten af ​​enzymet karakteriseres ved at måle absorptionen af ​​ultraviolet lys ved 340 nm ved hjælp af et spektrofotometer [8] .

NAD + og NADH fluorescerer forskelligt. I opløsning har NADH en emissionstop ved 460 nm og en glødevarighed på 0,4 nanosekunder , mens den oxiderede form af coenzymet ikke fluorescerer [9] . Fluorescensparametrene for NADH ændrer sig, når det binder til proteiner, så disse ændringer kan bruges til at måle dissociationskonstanten , som er meget brugt i studiet af enzymkinetik [9] [10] . Disse ændringer i fluorescens kan også bruges til at vurdere ændringer i redoxtilstanden af ​​cellen ved hjælp af fluorescensmikroskopi [11] .

Koncentration og position i celler

I rotteleveren er den samlede mængde af NAD + og NADH cirka 1 μmol pr. gram vådvægt, hvilket er 10 gange højere end koncentrationen af ​​NADP + og NADPH i de samme celler [12] . Den faktiske koncentration af NAD + i cytosolen er sværere at måle, og ifølge moderne koncepter er den i dyreceller 0,3 mM [13] [14] , og i gærceller cirka 1,0-2,0 mM [ 15] . Imidlertid er mere end 80% af NADH, der fluorescerer i mitokondrier, bundet, så dets koncentration i opløsning er meget lavere [16] .

Data for andre kompartmenter er begrænsede, selvom det er kendt, at koncentrationen af ​​NAD + i mitokondrier svarer til den i cytosolen [14] . NAD + fra cytosolen trænger ind i mitokondrierne gennem specielle membranbærerproteiner , da coenzymet ikke kan diffundere gennem membranerne [17] .

Balancen mellem den oxiderede og reducerede form af nikotinamid-adenindinukleotid kaldes NAD + /NADH-forholdet. Dette forhold er en vigtig del af den såkaldte. redoxtilstanden af ​​en celle  er et mål for både metabolisk aktivitet og cellesundhed [18] . Forholdet mellem NAD + /NADH har en kompleks effekt og påvirker aktiviteten af ​​en række vigtige enzymer, herunder glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase og pyruvat dehydrogenase kompleks . I sundt pattedyrsvæv er forholdet mellem fri NAD + og NADH i cytoplasmaet typisk omkring 700; denne værdi er velegnet til oxidationsreaktioner [19] [20] . Det samlede forhold mellem NAD + /NADH er meget lavere og varierer fra 3 til 10 hos pattedyr [21] . Samtidig er forholdet NADP + /NADPH normalt omkring 0,005, det vil sige, at NADPH er den dominerende form af dette coenzym [22] . Forskellen i NAD + /NADH og NADP + /NADPH forhold ligger til grund for de forskellige metaboliske roller af NAD og NADP.

Biosyntese

NAD + syntetiseres de novo fra aminosyrer og dannes også ved at genbruge nedbrydningsprodukterne fra pyridinnukleotider.

Education de novo

De fleste organismer syntetiserer NAD + fra aminosyrer [4] . Det specifikke sæt af reaktioner adskiller sig i forskellige organismer, men alle veje for NAD + syntese er karakteriseret ved dannelsen af ​​quinolinat (QA) fra aspartat (mange bakterier og planter ) eller tryptofan (dyr og nogle bakterier) [23] [ 24] . Quinolinatet decarboxyleres og phosphoribosyleres af phosphoribosylpyrophosphat til nikotinatribonukleotid (NaMN). Efter denne etape er alternative ruter mulige. I en af ​​disse veje overføres adenylatresten til dannelse af nikotinsyreadenindinukleotid (desamino-NAD + , NaAD), hvorefter nikotinsyreresten i NaAD amideres til dannelse af nikotinamidadenindinukleotid [4] .

I et yderligere trin omdannes noget af det nydannede NAD + til NADP + af enzymet NAD + kinase , som phosphorylerer NAD + [25] . I de fleste organismer bruger dette enzym ATP som en phosphorylgruppedonor, selvom nogle bakterier, såsom Mycobacterium tuberculosis og den hypertermofile archaea Pyrococcus horikoshii , bruger uorganisk pyrophosphat som en alternativ phosphorylgruppedonor [26] [27] .

Genbrug

Udover de novo NAD + biosyntese fra aminosyrerne aspartat eller tryptophan , er celler også i stand til at danne NAD + fra færdiglavet nikotinsyre og nogle af dens derivater. Selvom andre forstadier er kendte, er tre naturligt forekommende forbindelser almindeligt anvendt i disse metaboliske veje: nikotinsyre (Na), nikotinamid (Nam) og nikotinamid ribosid (NR) [4] . Disse forbindelser kan trænge ind i kroppen eksogent (for eksempel med fødevarer, der indeholder en blanding af nikotinsyre og nikotinamid, kaldet niacin, eller vitamin B 3 ). Disse forbindelser dannes dog også i selve cellen, hvor nikotinamidresten frigives fra NAD + i ADP-riboserestoverførselsreaktioner. De enzymer, der sikrer dannelsen af ​​NAD + fra færdiglavede derivater af nikotinsyre, er nemlig koncentreret i cellekernen , hvilket kan kompensere for et stort antal reaktioner, der forekommer i denne organel med forbruget af NAD + [28] . Celler kan også få NAD + fra deres ekstracellulære miljø [29] .

På trods af tilstedeværelsen af ​​en de novo NAD + syntesevej , er reaktionerne af NAD + dannelse fra nikotinsyre og dens derivater afgørende for mennesker: med mangel på niacin udvikler sygdommen pellagra [30] . En så høj efterspørgsel efter NAD + skyldes dets konstante forbrug i reaktioner såsom post-translationelle modifikationer, da overgangen af ​​NAD + til NADH og omvendt ikke ændrer den samlede mængde coenzym [4] .

Vejene til NAD + -dannelse fra nikotinsyre og dens derivater i mikroorganismer adskiller sig fra dem i pattedyr [31] . Nogle patogener , såsom gæren Candida glabrata og bakterien Haemophilus influenzae , er auxotrofe for NAD +  - de er ikke i stand til at syntetisere NAD + de novo , men sådanne organismer, der er afhængige af eksogene NAD + -prækursorer , kan syntetisere NAD + ved at genbruge visse nikotinsyrederivater. [32] [33] . Det intracellulære patogen Chlamydia trachomatis mangler alle gener , der potentielt kan være involveret i både NAD + og NADP + dannelsesveje og skal opnå begge disse coenzymer udefra [34] .

Funktioner

NAD udfører flere vigtige funktioner i stofskiftet. Det virker som et coenzym i redoxreaktioner, som en obligatorisk cofaktor ( protesegruppe ) af enzymer (phosphorylerede kulhydratcyklaser , forskellige epimeraser osv.), som donor af ADP-riboserester i ADP-ribosyleringsreaktioner (en af ​​reaktionerne af post-translationel modifikation af proteiner), som en forløber for cyklisk ADP-ribose , som er en anden budbringer , såvel som et substrat for bakterielle DNA-ligaser og en gruppe enzymer - sirtuiner , som bruger NAD + til at fjerne acetylgrupper fra enzymer. Udover disse metaboliske funktioner kan NAD + også udføre vigtige funktioner uden for cellen, da det kan frigives fra cellen spontant eller som følge af regulerede processer [36] [37] .

Oxidoreduktaser

Den vigtigste funktion af NAD + i stofskiftet er overførsel af elektroner fra et molekyle til et andet. Reaktioner af denne type katalyseres af en stor gruppe enzymer kaldet oxidoreduktaser . Det korrekte navn på disse enzymer indeholder navnet på begge deres substrater (oxidationsmiddel og reduktionsmiddel), for eksempel katalyserer NADH-ubiquinonoxidoreduktase overførslen af ​​elektroner fra NADH til coenzym Q [38] . Disse enzymer kaldes dog også dehydrogenaser og reduktaser: således kaldes NADH-ubiquinonoxidoreduktase ofte NADH-dehydrogenase eller coenzym Q-reduktase [39] .

Når de er bundet til et protein, er NAD + og NADH normalt placeret i proteinets strukturelle motiv , kendt som Rossmann-folden 40] . Den blev opkaldt efter Michael Rossmann , som var den første videnskabsmand til at bemærke, at denne struktur er karakteristisk for nukleotidbindende proteiner [41] . Denne fold har tre eller flere parallelle beta-lag forbundet med to alfa-helixer i rækkefølgen beta-alpha-beta-alpha-beta. Som et resultat dannes et fælles beta-lag, flankeret på hver side af et lag af alfa-spiraler. Da hver Rossman-fold kun binder ét nukleotid, indeholder NAD + -dinukleotid-bindingsdomænerne to sådanne folder, som hver binder ét nukleotid af cofaktoren. Denne fold er imidlertid ikke universel blandt NAD-afhængige enzymer; især er en klasse af bakterielle enzymer involveret i aminosyremetabolisme for nylig blevet beskrevet, som binder NAD + , men som mangler dette motiv [42] .

Ved binding til enzymets aktive sted er NAD + nikotinamidresten og substratet gensidigt orienteret på en bestemt måde, hvilket begunstiger effektiv overførsel af hydridet (H - ). Ved undersøgelse af enzymers virkning på deutererede substrater blev det vist, at oxidoreduktaser selektivt overfører hydridet til re- eller si -siden af ​​NAD + nikotinamidresten . Som et resultat af overførslen til nikotinamidresten D– i stedet for H– dannes en af ​​de to mulige diastereomerer af NADH , hvilket gør det muligt at fastslå til hvilken side af nikotinamidfragmentet af NAD + denne eller hin oxidoreduktase overfører hydrid.

Høj selektivitet observeres normalt også i omvendte processer: oxidoreduktaser kan specifikt overføre et af de to NADH-hydrogenatomer (pro - R eller pro- S ) til det reducerede substrat. For eksempel, gæralkoholdehydrogenase og alkoholdehydrogenase fra human lever, heste overfører pro- R - hydrogenatom til substratet, og alkoholdehydrogenase fra Drosophila melanogaster producerer reduktion med deltagelse af pro - S - hydrogenatom [43] . Native gæralkoholdehydrogenase laver én "stereokemisk fejl" pr. ~7 milliarder katalysehændelser; det har vist sig, at mutationer signifikant kan reducere stereospecificitet [44] .

Disse fakta har fundet anvendelse i undersøgelser af kinetikken af ​​enzymatiske reaktioner, såvel som i klassificeringen af ​​enzymer. Oxidoreduktaser, gensidigt orienterende substrater på en sådan måde, at hydridet angriber nikotinamidresten fra re -siden (henholdsvis HR er mobil i det reducerede coenzym ) , kaldes almindeligvis klasse A oxidoreduktaser , mens det i tilfælde af klasse B oxidoreduktaser er angreb sker fra si -siden (mobil H S ) [45] .

I undersøgelsen af ​​enzymer blev der ud over den ovenfor beskrevne selektivitet i valget af et hydrogenatom i NADH-molekylet også fundet selektivitet med hensyn til de enantiotopiske sider af det reducerede substrat. Dette indikerede muligheden for at anvende enzymer i stereoselektiv organisk syntese til at omdanne ketoner til enten ( R )- eller ( S )-alkoholer.

Selvom mekanismerne for proteinbinding til NAD + og NADP + ligner hinanden, viser enzymer som regel høj specificitet for NAD + og NADP + [46] . Denne specificitet stammer fra de forskellige metaboliske roller af disse coenzymer, og deres coenzymbindingssteder er vært for forskellige sæt aminosyrer. Især i det aktive center af NADP + -afhængige enzymer dannes en ionbinding mellem aminosyrerne i hovedkæden og syre-phosphatgruppen i NADP + på grund af visse ladninger af aminosyrerester. Samtidig har NAD + -afhængige enzymer et andet sæt aminosyreladninger i coenzymbindingsstederne, hvilket forhindrer binding til NADP + . Der er dog undtagelser fra denne generelle regel: enzymer såsom aldosereduktase , glucose-6-phosphat dehydrogenase , methylentetrahydrofolat reduktase hos nogle arter bruger begge coenzymer [47] .

Rolle i redoxreaktioner

Redoxreaktioner katalyseret af oxidoreduktaser er en væsentlig del af alle metaboliske veje , men deres vigtigste rolle er i processer forbundet med frigivelse af energi fra næringsstoffer . I dem oxideres reducerede forbindelser som glucose og fedtsyrer og frigiver i forbindelse hermed energi. Denne energi lagres af NAD + , da den reduceres til NADH i en række fedtsyre- β-oxidationsreaktioner , glykolyse og tricarboxylsyrecyklussen . I eukaryoter overføres elektroner overført til cytoplasmatisk reduceret NADH til mitokondrierne for at genoprette mitokondriel NAD + via mitokondrielle shuttle-mekanismer såsom malate-aspartat-shuttlen [48] . Mitokondriel NADH oxideres derefter af elektrontransportkædeproteiner , som pumper protoner ind i intermembranrummet fra mitokondriematrixen , og ATP syntetiseres på grund af protonenergi under oxidativ fosforylering [49] . Shuttlesystemer har samme transportfunktion i kloroplaster [50] .

Da både oxiderede og reducerede former af NAD anvendes i disse koblede sæt af reaktioner, opretholder cellen visse koncentrationer af NAD + og NADH, og den fastholdte høje værdi af NAD + /NADH-forholdet tillader dette coenzym at fungere som både et oxidationsmiddel og et reduktionsmiddel [51] . I modsætning hertil er NADPH's hovedopgave at fungere som et reduktionsmiddel i anabolske processer, især er det involveret i processer som fotosyntese og fedtsyresyntese . Fordi NADPH virker som et stærkt reduktionsmiddel og derved udløser redoxreaktioner, holdes NADP + /NADPH-forholdet meget lavt [51] .

På trods af sin vigtige rolle i katabolisme, er NADH også involveret i nogle anabolske processer, såsom gluconeogenese [52] . Behovet for NADH i anabolske processer udgør et problem for mikroorganismer, der vokser på næringsstoffer, der kun giver en lille mængde energi. For eksempel oxiderer de nitrificerende bakterier Nitrobacter nitrit til nitrat , og den energi, der frigives under oxidation, er tilstrækkelig til at pumpe protoner og syntetisere ATP, men ikke til direkte at danne NADH [53] . Da NADH stadig er nødvendig i anabolske reaktioner, bruger disse bakterier enzymet nitritoxidoreduktase , som skaber nok protonmotorkraft til at tvinge elektroner til at bevæge sig ned ad elektrontransportkæden i den modsatte retning, hvilket fører til syntesen af ​​NADH [54 ] .

Andre intracellulære funktioner

NAD + coenzymet forbruges også i overførselsreaktioner af ADP-ribose rester. For eksempel tilføjer ADP-ribosyltransferase enzymer deres ADP-riboserest til proteiner i en post-translationel modifikation kaldet ADP-ribosylering [55] . ADP-ribosylering kan involvere tilføjelse af en enkelt ADP-riboserest ( mono (ADP-ribosyl)ation) eller overførsel af ADP-ribosylering til proteiner for at danne lange kæder fra disse rester ( poly (ADP-ribosyl)ation) [ 56] . I starten var mono-ADP-ribosylering kendt som en mekanisme til modning af bakterielle toksiner , især koleratoksin , men den er også involveret i normal signalering mellem celler [57] [58] . Poly(ADP-ribosyl)ering udføres af enzymerne poly(ADP-ribose) polymeraser [56] [59] . Poly(ADP-ribose)-kæder er involveret i reguleringen af ​​flere cellulære processer og er især vigtige i cellekernen , hvor de er involveret i DNA-reparation og telomervedligeholdelse [ 59] . Ud over intracellulære ADP-ribosyltransferaser er en gruppe ekstracellulære ADP-ribosyltransferaser for nylig blevet beskrevet, men deres funktioner er stadig ukendte [60] . NAD + kan også binde til cellulære RNA'er med 5'-terminale modifikationer [61] .

En anden funktion af NAD + i signalering mellem celler skyldes det faktum, at det kan tjene som en forløber for cyklisk ADP-ribose  , en anden budbringer, der dannes ud fra NAD + ved virkningen af ​​ADP-ribosylcyclaser [62] . Dette molekyle er involveret i calcium-signalveje , der udløser frigivelsen af ​​calcium fra intracellulære depoter [63] . Denne virkning af cyklisk ADP-ribose skyldes dets binding og efterfølgende åbning af calciumkanaler kaldet ryanodinreceptorer ; disse receptorer er lokaliseret i organellers membraner , såsom det endoplasmatiske reticulum [64] .

NAD + bruges også i sirtuin -funktionen , fx Sir2 [65] . Disse proteiner er NAD-afhængige deacetylaser . Deres aktivitet består i overførslen af ​​acetylgrupper fra proteinsubstrater til ADP-riboseresten af ​​NAD + ; dette forårsager ødelæggelsen af ​​coenzymet og frigivelsen af ​​nikotinamid og O-acetyl-ADP-ribose. Tilsyneladende er sirtuiner hovedsageligt involveret i reguleringen af ​​transkription gennem histon- deacetylering og ændringer i strukturen af ​​nukleosomer [66] . Sirtuiner kan dog også deacetylere ikke-histonproteiner. Denne aktivitet af sirtuiner er af særlig interesse på grund af deres vigtige rolle i reguleringen af ​​aldring [67] .

Andre NAD-afhængige enzymer er bakterielle DNA-ligaser , som forbinder enderne af to DNA-strenge ved hjælp af et andet substrat, NAD + , som en AMP -  restdonor for at binde sig til 5'-phosphaten i enden af ​​en af ​​DNA-strengene. Dette mellemprodukt angribes yderligere af 3'- hydroxylgruppen i enden af ​​den anden DNA-streng, og der dannes en ny phosphodiesterbinding [68] . I modsætning til bakterielle DNA-ligaser bruger eukaryote DNA-ligaser ATP til at danne DNA-AMP-mellemprodukter [69] .

Ekstracellulære funktioner

I de senere år er betydningen af ​​NAD + som et ekstracellulært signalmolekyle involveret i intercellulær kommunikation blevet fastslået [37] [70] [71] . NAD + udskilles af neurosekretoriske celler [72] og fra synaptosomer i hjernen [73] til blodkar [36] , blære [36] [74] , colon [75] [76] . Det foreslås, at NAD + er en ny neurotransmitter , der transmitterer information fra neuroner til effektorceller i glatte muskelorganer [75] [76] . Yderligere forskning er nødvendig for at belyse mekanismerne for NAD + ekstracellulære handlinger og deres indvirkning på menneskers sundhed og sygdom.

Farmakologiske og medicinske anvendelser

Enzymer involveret i syntesen og brugen af ​​NAD + er vigtige for farmakologi og forskning med det formål at finde nye måder at behandle sygdomme på [77] . Ved udvikling af nye lægemidler betragtes NAD + fra tre positioner: som et direkte mål for lægemidler, for udvikling af enzymhæmmere og -aktivatorer, der på grund af deres struktur ændrer aktiviteten af ​​NAD-afhængige enzymer, og for at studere metoder til at undertrykke NAD + biosyntese [78] .

I øjeblikket bruges selve NAD + coenzymet ikke til at behandle nogen sygdom. Imidlertid undersøges dets potentielle rolle i behandlingen af ​​neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom [4] . Der er forskellige data om virkningen af ​​NAD + i neurodegenerative sygdomme. Nogle undersøgelser på mus viser opmuntrende resultater [79] , men kliniske forsøg med mennesker, der bruger placebo , har ikke vist nogen effekt [80] .

NAD + er også et direkte mål for lægemidlet isoniazid , som bruges til at behandle tuberkulose  , en infektion forårsaget af bakterien Mycobacterium tuberculosis . Isoniazid er et prodrug , og når det kommer ind i en bakteriecelle, aktiveres det af peroxidase , som oxiderer dette stof til en fri radikal form [81] . Dette radikal reagerer yderligere med NADH for at danne addukter , som er meget potente hæmmere af enoylacylen [82] [82] [82] [en] [82] [en] [82] [en]] [en] og dihydrofolatreduktase [83] reduktase [83] transporterer proteinreduktase-enzymer, som er meget potente hæmmere af enzymerne . I et eksperiment forbedrede mus givet NAD i en uge interaktionen mellem cellekernen og mitokondrier [84] .

På grund af det enorme antal oxidoreduktaser, der bruger NAD + og NADH som substrater og binder til dem gennem et enkelt meget konserveret strukturelt motiv, er ideen om at udvikle en inhibitor, der blokerer NAD + -bindingsstedet og kun er specifik for et bestemt enzym virker tvivlsomt [85] . Dette kan dog være muligt: ​​for eksempel undertrykker inhibitorer baseret på mycophenolsyre og thiazofurin inosinmonophosphat-dehydrogenase på NAD + -bindingsstedet . På grund af dette enzyms vigtige rolle i purinmetabolisme , kan disse forbindelser være nyttige anticancer- og antivirale lægemidler eller immunsuppressiva [85] [86] . Andre lægemidler er ikke inhibitorer, men tværtimod aktivatorer af enzymer involveret i metabolismen af ​​NAD + . Især kan sirtuiner være et interessant mål for sådanne lægemidler, da aktiveringen af ​​disse NAD-afhængige deacetylaser øger levetiden [87] . Forbindelser som resveratrol øger aktiviteten af ​​disse enzymer, hvilket kan være af stor betydning på grund af deres evne til at forsinke aldring hos både hvirveldyr [88] og modelhvirvelløse dyr [89] [90] .

På grund af forskelle i NAD + biosynteseveje i forskellige organismer, især mellem bakterier og mennesker, kan NAD + biosyntese blive et nyt område for udvikling af nye antibiotika [91] [92] . For eksempel er enzymet nikotinamidase , som omdanner nikotinamid til nikotinsyre, et mål for lægemiddeludvikling, da dette enzym er fraværende hos mennesker, men er til stede i bakterier og gær [31] .

Historie

Coenzymet NAD + blev opdaget af de engelske biokemikere Arthur Harden og William John Young i 1906 [93] . De bemærkede, at tilsætning af kogt og filtreret gærekstrakt til ukogte ekstrakter markant øgede alkoholisk gæring i sidstnævnte. Den ukendte faktor, der er ansvarlig for dette fænomen, kaldte de coenzymet . Under en lang og kompliceret isolering fra gærekstrakter blev denne varmeresistente faktor identificeret som nukleotid-saccharophosphat af Hans von Euler-Helpin [94] . I 1936 etablerede den tyske videnskabsmand Otto Heinrich Warburg funktionen af ​​dette coenzym til overførsel af en hydridion og fastslog, at en nikotinamidrest er involveret i redoxreaktioner [95] .

Kilden til nikotinamid blev identificeret i 1938, da Conrad Elwedge isolerede niacin fra leveren og viste, at dette vitamin indeholder nikotinsyre og nikotinamid [96] . Senere, i 1939, fremlagde han det første afgørende bevis på, at niacin blev brugt til at danne NAD + [97] . I begyndelsen af ​​1940'erne tog Arthur Kornberg det næste skridt i retning af at forstå NAD + 's rolle i stofskiftet: han var den første til at fastslå tilstedeværelsen af ​​dette coenzym i biosyntetiske veje [98] . Yderligere beviste amerikanske biokemikere Morris Friedkin og Albert Lehninger i 1949, at NAD + er forbundet med sådanne metaboliske veje som tricarboxylsyrecyklussen og oxidativ phosphorylering [99] . Til sidst, i 1959, beskrev Jack Preiss og Philip Handler enzymerne og mellemprodukterne til NAD + -biosyntese [100] [101] , så de novo NAD + -syntesevejen omtales ofte som Priss-Handler-vejen til deres ære .  

Ikke-redox-funktioner af NAD og NADP er først for nylig blevet opdaget [3] . Denne første opdagede funktion af NAD + var dets deltagelse som en ADP-riboserestdonor i ADP-ribosyleringsreaktioner; dette blev etableret i begyndelsen af ​​1960'erne [102] . Senere undersøgelser i 1980'erne og 1990'erne viste involvering af NAD + og NADP + i signalering mellem celler. Især blev virkningen af ​​cyklisk ADP-ribose etableret i 1987 [103] . Metabolisme af NAD + og i det XXI århundrede forbliver inden for intensiv forskning. Denne interesse steg især efter opdagelsen i 2000 af Shinichiro  Imai og kolleger fra Massachusetts Institute of Technology af NAD + -afhængige deacetylases-sirtuins [104] .

Se også

• NADP
• FAD
• 78c (CD38-hæmmer)
• Apigenin

Noter

1. ↑ X- OG V-FAKTOR-DISKE . Hentet 22. august 2014. Arkiveret fra originalen 26. august 2014. (ubestemt)
2. ↑ Nikotinamid-adenindinukleotid | C21H27N7O14P2 | ChemSpider . www.chemspider.com. Hentet 27. december 2019. Arkiveret fra originalen 21. december 2019. (ubestemt)
3. ↑ 1 2 3 Pollak N. , Dölle C. , Ziegler M. Kraften til at reducere: pyridinnukleotider - små molekyler med en lang række funktioner.  (engelsk)  // The Biochemical journal. - 2007. - Bd. 402, nr. 2 . - S. 205-218. - doi : 10.1042/BJ20061638 . — PMID 17295611 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Belenky P. , Bogan KL , Brenner C. NAD+ metabolisme i sundhed og sygdom.  (engelsk)  // Tendenser i biokemiske videnskaber. - 2007. - Bd. 32, nr. 1 . - S. 12-19. - doi : 10.1016/j.tibs.2006.11.006 . — PMID 17161604 .
5. ↑ Unden G. , Bongaerts J. Alternative respiratoriske veje af Escherichia coli: energi og transkriptionel regulering som svar på elektronacceptorer.  (engelsk)  // Biochimica et biophysica acta. - 1997. - Vol. 1320, nr. 3 . - S. 217-234. — PMID 9230919 .
6. ↑ Windholz, Martha. Merck Index: en encyklopædi over kemikalier, stoffer og  biologiske stoffer . — 10. - Rahway NJ, USA: Merck, 1983. - S.  909 . - ISBN 0-911910-27-1 .
7. ↑ Biellmann JF , Lapinte C. , Haid E. , Weimann G. Struktur af lactatdehydrogenaseinhibitor genereret fra coenzym.  (engelsk)  // Biokemi. - 1979. - Bd. 18, nr. 7 . - S. 1212-1217. — PMID 218616 .
8. ↑ 1 2 Dawson, R. Ben. Data til biokemisk  forskning . — 3. - Oxford: Oxford University Press , 1985. - S. 122. - ISBN 0-19-855358-7 .
9. ↑ 1 2 Lakowicz JR , Szmacinski H. , Nowaczyk K. , Johnson ML Fluorescens-livstidsbilleddannelse af frit og proteinbundet NADH.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - Bd. 89, nr. 4 . - S. 1271-1275. — PMID 1741380 .
10. ↑ Jameson DM , Thomas V. , Zhou DM Tidsopløste fluorescensundersøgelser af NADH bundet til mitokondriel malatdehydrogenase.  (engelsk)  // Biochimica et biophysica acta. - 1989. - Bd. 994, nr. 2 . - S. 187-190. — PMID 2910350 .
11. ↑ Kasimova MR , Grigiene J. , Krab K. , Hagedorn PH , Flyvbjerg H. , Andersen PE , Møller IM Den frie NADH-koncentration holdes konstant i plantemitokondrier under forskellige metaboliske forhold.  (engelsk)  // Plantecellen. - 2006. - Bd. 18, nr. 3 . - s. 688-698. - doi : 10.1105/tpc.105.039354 . — PMID 16461578 .
12. ↑ Reiss PD , Zuurendonk PF , Veech RL Måling af vævspurin, pyrimidin og andre nukleotider ved radial kompression højtydende væskekromatografi.  (engelsk)  // Analytisk biokemi. - 1984. - Bd. 140, nr. 1 . - S. 162-171. — PMID 6486402 .
13. ↑ Yamada K. , Hara N. , Shibata T. , Osago H. , Tsuchiya M. Den samtidige måling af nikotinamidadenindinukleotid og beslægtede forbindelser ved væskekromatografi/elektrosprayioniseringstandemmassespektrometri.  (engelsk)  // Analytisk biokemi. - 2006. - Bd. 352, nr. 2 . - S. 282-285. - doi : 10.1016/j.ab.2006.02.017 . — PMID 16574057 .
14. ↑ 1 2 Yang H. , Yang T. , Baur JA , Perez E. , Matsui T. , Carmona JJ , Lamming DW , Souza-Pinto NC , Bohr VA , Rosenzweig A. , de Cabo R. , Sauve AA , Sinclair DA Næringsfølsomme mitokondrielle NAD+ niveauer dikterer celleoverlevelse.  (engelsk)  // Cell. - 2007. - Bd. 130, nr. 6 . - S. 1095-1107. - doi : 10.1016/j.cell.2007.07.035 . — PMID 17889652 .
15. ↑ Belenky P. , Racette FG , Bogan KL , McClure JM , Smith JS , Brenner C. Nikotinamid-ribosid fremmer Sir2-dæmpning og forlænger levetiden via Nrk- og Urh1/Pnp1/Meu1-veje til NAD+.  (engelsk)  // Cell. - 2007. - Bd. 129, nr. 3 . - S. 473-484. - doi : 10.1016/j.cell.2007.03.024 . — PMID 17482543 .
16. ↑ Blinova K. , Carroll S. , Bose S. , Smirnov AV , Harvey JJ , Knutson JR , Balaban RS Fordeling af mitokondrielle NADH-fluorescenslevetider: steady-state kinetik af matrix NADH-interaktioner.  (engelsk)  // Biokemi. - 2005. - Bd. 44, nr. 7 . - P. 2585-2594. - doi : 10.1021/bi0485124 . — PMID 15709771 .
17. ↑ Todisco S. , Agrimi G. , Castegna A. , Palmieri F. Identifikation af den mitokondrielle NAD+-transportør i Saccharomyces cerevisiae.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Bd. 281, nr. 3 . - S. 1524-1531. - doi : 10.1074/jbc.M510425200 . — PMID 16291748 .
18. ↑ Schafer FQ , Buettner GR Redox-miljøet i cellen set gennem redoxtilstanden af ​​glutathion-disulfid/glutathion-parret.  (engelsk)  // Fri radikal biologi & medicin. - 2001. - Bd. 30, nr. 11 . - S. 1191-1212. — PMID 11368918 .
19. ↑ Williamson DH , Lund P. , Krebs HA Redoxtilstanden af ​​frit nikotinamid-adenin-dinukleotid i cytoplasma og mitokondrier i rottelever.  (engelsk)  // The Biochemical journal. - 1967. - Bd. 103, nr. 2 . - s. 514-527. — PMID 4291787 .
20. ↑ Zhang Q. , Piston DW , Goodman RH Regulering af corepressorfunktion ved nuklear NADH.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2002. - Bd. 295, nr. 5561 . - S. 1895-1897. - doi : 10.1126/science.1069300 . — PMID 11847309 .
21. ↑ Lin SJ , Guarente L. Nikotinamidadenindinukleotid, en metabolisk regulator af transkription, levetid og sygdom.  (engelsk)  // Aktuel mening i cellebiologi. - 2003. - Bd. 15, nr. 2 . - S. 241-246. — PMID 12648681 .
22. ↑ Veech RL , Eggleston LV , Krebs HA Redoxtilstanden af ​​frit nikotinamid-adenindinukleotidphosphat i cytoplasmaet i rottelever.  (engelsk)  // The Biochemical journal. - 1969. - Bd. 115, nr. 4 . - S. 609-619. — PMID 4391039 .
23. ↑ Katoh A. , Uenohara K. , Akita M. , Hashimoto T. Tidlige trin i biosyntesen af ​​NAD i Arabidopsis starter med aspartat og forekommer i plastiden.  (engelsk)  // Plantefysiologi. - 2006. - Bd. 141, nr. 3 . - s. 851-857. - doi : 10.1104/pp.106.081091 . — PMID 16698895 .
24. ↑ Foster JW , Moat AG Nicotinamidadenin-dinukleotidbiosyntese og pyridinnukleotidcyklusmetabolisme i mikrobielle systemer.  (engelsk)  // Mikrobiologiske anmeldelser. - 1980. - Bd. 44, nr. 1 . - S. 83-105. — PMID 6997723 .
25. ↑ Magni G. , Orsomando G. , Raffaelli N. Strukturelle og funktionelle egenskaber af NAD-kinase, et nøgleenzym i NADP-biosyntese.  (engelsk)  // Minianmeldelser i medicinsk kemi. - 2006. - Bd. 6, nr. 7 . - s. 739-746. — PMID 16842123 .
26. ↑ Sakuraba H. , Kawakami R. , Ohshima T. Første arkæiske uorganiske polyphosphat/ATP-afhængige NAD-kinase, fra hypertermofil arkæon Pyrococcus horikoshii: kloning, ekspression og karakterisering.  (engelsk)  // Anvendt og miljømæssig mikrobiologi. - 2005. - Bd. 71, nr. 8 . - s. 4352-4358. - doi : 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005 . — PMID 16085824 .
27. ↑ Raffaelli N. , Finaurini L. , Mazzola F. , Pucci L. , Sorci L. , Amici A. , Magni G. Karakterisering af Mycobacterium tuberculosis NAD-kinase: funktionel analyse af fuldlængde-enzymet ved site-directed mutagenese.  (engelsk)  // Biokemi. - 2004. - Bd. 43, nr. 23 . - P. 7610-7617. doi : 10.1021 / bi049650w . — PMID 15182203 .
28. ↑ Anderson RM , Bitterman KJ , Wood JG , Medvedik O. , Cohen H. , Lin SS , Manchester JK , Gordon JI , Sinclair DA Manipulation af en nuklear NAD+-redningsvej forsinker aldring uden at ændre steady-state NAD+-niveauer.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2002. - Bd. 277, nr. 21 . - P. 18881-18890. - doi : 10.1074/jbc.M111773200 . — PMID 11884393 .
29. ↑ Billington RA , Travelli C. , Ercolano E. , Galli U. , Roman CB , Grolla AA , Canonico PL , Condorelli F. , Genazzani AA Karakterisering af NAD-optagelse i pattedyrsceller.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Bd. 283, nr. 10 . - P. 6367-6374. - doi : 10.1074/jbc.M706204200 . — PMID 18180302 .
30. ↑ Henderson L.M. Niacin.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af ernæring. - 1983. - Bd. 3. - S. 289-307. - doi : 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445 . — PMID 6357238 .
31. ↑ 1 2 Rongvaux A. , Andris F. , Van Gool F. , Leo O. Rekonstruktion af eukaryot NAD-metabolisme.  (engelsk)  // BioEssays: nyheder og anmeldelser inden for molekylær-, cellulær- og udviklingsbiologi. - 2003. - Bd. 25, nr. 7 . - S. 683-690. doi : 10.1002 / bies.10297 . — PMID 12815723 .
32. ↑ Ma B. , Pan SJ , Zupancic ML , Cormack BP Assimilation af NAD(+)-prækursorer i Candida glabrata.  (engelsk)  // Molekylær mikrobiologi. - 2007. - Bd. 66, nr. 1 . - S. 14-25. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x . — PMID 17725566 .
33. ↑ Reidl J. , Schlör S. , Kraiss A. , Schmidt-Brauns J. , Kemmer G. , Soleva E. NADP og NAD-udnyttelse i Haemophilus influenzae.  (engelsk)  // Molekylær mikrobiologi. - 2000. - Vol. 35, nr. 6 . - P. 1573-1581. — PMID 10760156 .
34. ↑ Gerdes SY , Scholle MD , D'Souza M. , Bernal A. , Baev MV , Farrell M. , Kurnasov OV , Daugherty MD , Mseeh F. , Polanuyer BM , Campbell JW , Anantha S. , Shatalin KY SA , Chowdhury . Fonstein MY , Osterman AL Fra genetisk fodaftryk til antimikrobielle lægemiddelmål: eksempler på cofaktor biosyntetiske veje.  (engelsk)  // Journal of bacteriology. - 2002. - Bd. 184, nr. 16 . - P. 4555-4572. — PMID 12142426 .
35. ↑ Senkovich O. , Speed ​​​​H. , Grigorian A. , Bradley K. , Ramarao CS , Lane B. , Zhu G. , Chattopadhyay D. Krystallisering af tre glykolytiske nøgleenzymer af det opportunistiske patogen Cryptosporidium parvum.  (engelsk)  // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - Bd. 1750, Nr. 2 . - S. 166-172. - doi : 10.1016/j.bbapap.2005.04.009 . — PMID 15953771 .
36. ↑ 1 2 3 Smyth LM , Bobalova J. , Mendoza MG , Lew C. , Mutafova-Yambolieva VN Frigivelse af beta-nicotinamid adenin dinukleotid ved stimulering af postganglioniske nerveterminaler i blodkar og urinblære.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2004. - Bd. 279, nr. 47 . - P. 48893-48903. - doi : 10.1074/jbc.M407266200 . — PMID 15364945 .
37. ↑ 1 2 Billington RA , Bruzzone S. , De Flora A. , Genazzani AA , Koch-Nolte F. , Ziegler M. , Zocchi E. Nye funktioner af ekstracellulære pyridinnukleotider.  (engelsk)  // Molekylær medicin (Cambridge, Mass.). - 2006. - Bd. 12, nr. 11-12 . - S. 324-327. - doi : 10.2119/2006–00075.Billington . — PMID 17380199 .
38. ↑ Enzyme Nomenclature, Recommendations for enzym names from the Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (link ikke tilgængeligt) . Hentet 6. december 2007. Arkiveret fra originalen 5. december 2007. (ubestemt) 
39. ↑ NiceZyme View of ENZYME: EC 1.6.5.3 . Expasy. Hentet 16. december 2007. Arkiveret fra originalen 19. december 2007. (ubestemt)
40. ↑ Lesk AM NAD-bindende domæner af dehydrogenaser.  (engelsk)  // Aktuel mening i strukturel biologi. - 1995. - Bd. 5, nr. 6 . - s. 775-783. — PMID 8749365 .
41. ↑ Rao ST , Rossmann MG Sammenligning af supersekundære strukturer i proteiner.  (engelsk)  // Journal of molecular biology. - 1973. - Bd. 76, nr. 2 . - S. 241-256. — PMID 4737475 .
42. ↑ Goto M. , Muramatsu H. , Mihara H. , Kurihara T. , Esaki N. , Omi R. , Miyahara I. , Hirotsu K. Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reduktase, der tilhører en ny familie af NAD(P)H-afhængige oxidoreduktaser: konformationsændring, substratgenkendelse og stereokemi af reaktionen.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2005. - Bd. 280, nr. 49 . - P. 40875-40884. - doi : 10.1074/jbc.M507399200 . — PMID 16192274 .
43. ↑ Chi-Huey Wong, GM Whitesides. Enzymer i syntetisk organisk kemi. - Oxford: Elsevier Science, 1994. - V. 12. - S. 153-154. - 370 sek. — (Tetraeder Organisk Kemi). — ISBN 0080359426 .
44. ↑ Elmar G. Weinhold, Arthur Glasfeld, Andrew D. Ellington og Steven A. Benner. Strukturelle determinanter for stereospecificitet i gæralkoholdehydrogenase  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences USA: Scientific journal. - 1991. - Bd. 88 , nr. 19 . - P. 8420-8424 . — PMID 1924300 .
45. ↑ Bellamacina CR Nikotinamid- dinukleotidbindingsmotivet: en sammenligning af nukleotidbindende proteiner.  (engelsk)  // FASEB-tidsskrift: officiel udgivelse af Federation of American Societies for Experimental Biology. - 1996. - Bd. 10, nr. 11 . - P. 1257-1269. — PMID 8836039 .
46. ↑ Carugo O. , Argos P. NADP-afhængige enzymer. I: Bevaret stereokemi af cofaktorbinding.  (engelsk)  // Proteiner. - 1997. - Vol. 28, nr. 1 . - S. 10-28. — PMID 9144787 .
47. ↑ Vickers TJ , Orsomando G. , de la Garza RD , Scott DA , Kang SO , Hanson AD , Beverley SM Biokemisk og genetisk analyse af methylentetrahydrofolatreduktase i Leishmania-metabolisme og virulens.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Bd. 281, nr. 50 . - P. 38150-38158. - doi : 10.1074/jbc.M608387200 . — PMID 17032644 .
48. ↑ Bakker BM , Overkamp KM , van Maris AJ , Kötter P. , Luttik MA , van Dijken JP , Pronk JT Stoichiometri and compartmentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae.  (engelsk)  // FEMS mikrobiologianmeldelser. - 2001. - Bd. 25, nr. 1 . - S. 15-37. — PMID 11152939 .
49. ↑ Rich PR Det molekylære maskineri i Keilins åndedrætskæde.  (engelsk)  // Biochemical Society transaktioner. - 2003. - Bd. 31, nr. Pt 6 . - S. 1095-1105. - doi : 10.1042/ . — PMID 14641005 .
50. ↑ Heineke D. , Riens B. , Grosse H. , Hoferichter P. , Peter U. , Flügge UI , Heldt HW Redox Transfer across the Inner Chloroplast Envelope Membrane.  (engelsk)  // Plantefysiologi. - 1991. - Bd. 95, nr. 4 . - S. 1131-1137. — PMID 16668101 .
51. ↑ 12 Nicholls DG; Ferguson SJ Bioenergetics 3  (neopr.) . — 1. - Academic Press , 2002. - ISBN 0-12-518121-3 .
52. ↑ Sistare F.D. , Haynes R.C. Jr. Interaktionen mellem det cytosoliske pyridinnukleotid redoxpotentiale og gluconeogenese fra laktat/pyruvat i isolerede rottehepatocytter. Implikationer for undersøgelser af hormonvirkning.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1985. - Bd. 260, nr. 23 . - P. 12748-12753. — PMID 4044607 .
53. ↑ Freitag A., Bock E. Energy conservation in Nitrobacter  (neopr.)  // FEMS Microbiology Letters. - 1990. - T. 66 , nr. 1-3 . - S. 157-162 . - doi : 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x .
54. ↑ Starkenburg SR , Chain PS , Sayavedra-Soto LA , Hauser L. , Land ML , Larimer FW , Malfatti SA , Klotz MG , Bottomley PJ , Arp DJ , Hickey WJ . .  (engelsk)  // Anvendt og miljømæssig mikrobiologi. - 2006. - Bd. 72, nr. 3 . - S. 2050-2063. - doi : 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006 . — PMID 16517654 .
55. ↑ Ziegler M. Nye funktioner af et længe kendt molekyle. Nye roller af NAD i cellulær signalering.  (engelsk)  // European journal of biochemistry / FEBS. - 2000. - Vol. 267, nr. 6 . - S. 1550-1564. — PMID 10712584 .
56. ↑ 1 2 Diefenbach J. , Bürkle A. Introduktion til poly(ADP-ribose) metabolisme.  (engelsk)  // Cellulær og molekylær biovidenskab: CMLS. - 2005. - Bd. 62, nr. 7-8 . - s. 721-730. - doi : 10.1007/s00018-004-4503-3 . — PMID 15868397 .
57. ↑ Berger F. , Ramírez-Hernández MH , Ziegler M. En 100-årigs nye liv: signaleringsfunktioner af NAD(P).  (engelsk)  // Tendenser i biokemiske videnskaber. - 2004. - Bd. 29, nr. 3 . - S. 111-118. - doi : 10.1016/j.tibs.2004.01.007 . — PMID 15003268 .
58. ↑ Corda D. , Di Girolamo M. Funktionelle aspekter af protein mono-ADP-ribosylering.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2003. - Bd. 22, nr. 9 . - S. 1953-1958. - doi : 10.1093/emboj/cdg209 . — PMID 12727863 .
59. ↑ 1 2 Bürkle A. Poly(ADP-ribose). Den mest komplicerede metabolit af NAD+.  (engelsk)  // FEBS-tidsskriftet. - 2005. - Bd. 272, nr. 18 . - P. 4576-4589. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x . — PMID 16156780 .
60. ↑ Seman M. , Adriouch S. , Haag F. , Koch-Nolte F. Ecto-ADP-ribosyltransferases (ARTs): nye aktører i cellekommunikation og signalering.  (engelsk)  // Aktuel medicinsk kemi. - 2004. - Bd. 11, nr. 7 . - s. 857-872. — PMID 15078170 .
61. ↑ Chen YG , Kowtoniuk WE , Agarwal I. , Shen Y. , Liu DR LC/MS-analyse af cellulært RNA afslører NAD-bundet RNA.  (engelsk)  // Naturens kemiske biologi. - 2009. - Bd. 5, nr. 12 . - s. 879-881. - doi : 10.1038/nchembio.235 . — PMID 19820715 .
62. ↑ Guse AH Biokemi, biologi og farmakologi af cyklisk adenosindiphosphoribose (cADPR).  (engelsk)  // Aktuel medicinsk kemi. - 2004. - Bd. 11, nr. 7 . - S. 847-855. — PMID 15078169 .
63. ↑ Guse AH Regulering af calciumsignalering af den anden messenger cykliske adenosindiphosphoribose (cADPR).  (engelsk)  // Aktuel molekylær medicin. - 2004. - Bd. 4, nr. 3 . - S. 239-248. — PMID 15101682 .
64. ↑ Guse AH Second messenger-funktion og struktur-aktivitetsforholdet mellem cyklisk adenosindiphosphoribose (cADPR).  (engelsk)  // FEBS-tidsskriftet. - 2005. - Bd. 272, nr. 18 . - P. 4590-4597. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x . — PMID 16156781 .
65. ↑ North BJ , Verdin E. Sirtuins: Sir2-relaterede NAD-afhængige proteindeacetylaser.  (engelsk)  // Genombiologi. - 2004. - Bd. 5, nr. 5 . - S. 224. - doi : 10.1186/gb-2004-5-5-224 . — PMID 15128440 .
66. ↑ Blander G. , Guarente L. Sir2-familien af ​​proteindeacetylaser.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biokemi. - 2004. - Bd. 73. - S. 417-435. - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651 . — PMID 15189148 .
67. ↑ Trapp J. , Jung M. Rollen af ​​NAD+-afhængige histon-deacetylaser (sirtuiner) i aldring.  (eng.)  // Aktuelle lægemiddelmål. - 2006. - Bd. 7, nr. 11 . - S. 1553-1560. — PMID 17100594 .
68. ↑ Wilkinson A. , Day J. , Bowater R. Bakterielle DNA-ligaser.  (engelsk)  // Molekylær mikrobiologi. - 2001. - Bd. 40, nr. 6 . - S. 1241-1248. — PMID 11442824 .
69. ↑ Schär P. , Herrmann G. , Daly G. , Lindahl T. En nyligt identificeret DNA-ligase af Saccharomyces cerevisiae involveret i RAD52-uafhængig reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 1997. - Vol. 11, nr. 15 . - S. 1912-1924. — PMID 9271115 .
70. ↑ Ziegler M. , Niere M. NAD+ overflader igen.  (engelsk)  // The Biochemical journal. - 2004. - Bd. 382, nr. Pt 3 . — P.e5–6. - doi : 10.1042/BJ20041217 . — PMID 15352307 .
71. ↑ Koch-Nolte F. , Fischer S. , Haag F. , Ziegler M. Compartmentation of NAD+-dependent signaling.  (engelsk)  // FEBS bogstaver. - 2011. - Bd. 585, nr. 11 . - S. 1651-1656. - doi : 10.1016/j.febslet.2011.03.045 . — PMID 21443875 .
72. ↑ Yamboliev IA , Smyth LM , Durnin L. , Dai Y. , Mutafova-Yambolieva VN Opbevaring og sekretion af beta-NAD, ATP og dopamin i NGF-differentierede rottefæokromocytom PC12-celler.  (engelsk)  // Det europæiske tidsskrift for neurovidenskab. - 2009. - Bd. 30, nr. 5 . - s. 756-768. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06869.x . — PMID 19712094 .
73. ↑ Durnin L. , Dai Y. , Aiba I. , Shuttleworth CW , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN Frigivelse, neuronale virkninger og fjernelse af ekstracellulært β-nicotinamid adenindinukleotid (β-NAD⁺-rottehjernen).  (engelsk)  // Det europæiske tidsskrift for neurovidenskab. - 2012. - Bd. 35, nr. 3 . - S. 423-435. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2011.07957.x . — PMID 22276961 .
74. ↑ Breen LT , Smyth LM , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN beta-NAD er et nyt nukleotid frigivet ved stimulering af nerveterminaler i human urinblære detrusormuskel.  (engelsk)  // American journal of physiology. nyrefysiologi. - 2006. - Bd. 290, nr. 2 . - S. 486-495. - doi : 10.1152/ajprenal.00314.2005 . — PMID 16189287 .
75. ↑ 1 2 Mutafova-Yambolieva VN , Hwang SJ , Hao X. , Chen H. , Zhu MX , Wood JD , Ward SM , Sanders KM Beta-nicotinamid adenindinukleotid er en hæmmende neurotransmitter i visceral glat muskulatur.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Bd. 104, nr. 41 . - P. 16359-16364. - doi : 10.1073/pnas.0705510104 . — PMID 17913880 .
76. ↑ 1 2 Hwang SJ , Durnin L. , Dwyer L. , Rhee PL , Ward SM , Koh SD , Sanders KM , Mutafova-Yambolieva VN β-nicotinamid adenin dinukleotid er en enterisk hæmmende, primat colon-neurotransmitter, som ikke er humant.  (engelsk)  // Gastroenterology. - 2011. - Bd. 140, nr. 2 . - s. 608-617. - doi : 10.1053/j.gastro.2010.09.039 . — PMID 20875415 .
77. ↑ Sauve AA NAD+ og vitamin B3: fra metabolisme til terapier.  (engelsk)  // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2008. - Bd. 324, nr. 3 . - s. 883-893. doi : 10.1124 / jpet.107.120758 . — PMID 18165311 .
78. ↑ Khan JA , Forouhar F. , Tao X. , Tong L. Nikotinamid-adenindinukleotidmetabolisme som et attraktivt mål for lægemiddelopdagelse.  (engelsk)  // Ekspertudtalelse om terapeutiske mål. - 2007. - Bd. 11, nr. 5 . - S. 695-705. - doi : 10.1517/14728222.11.5.695 . — PMID 17465726 .
79. ↑ Kaneko S. , Wang J. , Kaneko M. , Yiu G. , Hurrell JM , Chitnis T. , Khoury SJ , He Z. Beskyttelse af aksonal degeneration ved at øge nicotinamid-adenindinukleotidniveauer i eksperimentelle autoimmune encephalomyelitismodeller.  (engelsk)  // The Journal of neuroscience: det officielle tidsskrift for Society for Neuroscience. - 2006. - Bd. 26, nr. 38 . - P. 9794-9804. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2116-06.2006 . — PMID 16988050 .
80. ↑ Swerdlow RH Er NADH effektiv til behandling af Parkinsons sygdom?  (engelsk)  // Narkotika og aldring. - 1998. - Bd. 13, nr. 4 . - S. 263-268. — PMID 9805207 .
81. ↑ Timmins GS , Deretic V. Virkningsmekanismer for isoniazid.  (engelsk)  // Molekylær mikrobiologi. - 2006. - Bd. 62, nr. 5 . - S. 1220-1227. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x . — PMID 17074073 .
82. ↑ Rawat R. , Whitty A. , Tonge PJ Isoniazid-NAD-adduktet er en langsom, tæt-bindende inhibitor af InhA, Mycobacterium tuberculosis enoylreductase: adduktaffinitet og lægemiddelresistens.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Bd. 100, nej. 24 . - P. 13881-13886. - doi : 10.1073/pnas.2235848100 . — PMID 14623976 .
83. ↑ Argyrou A. , Vetting MW , Aladegbami B. , Blanchard JS . Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase er et mål for isoniazid.  (engelsk)  // Naturens strukturelle & molekylære biologi. - 2006. - Bd. 13, nr. 5 . - S. 408-413. doi : 10.1038 / nsmb1089 . — PMID 16648861 .
84. ↑ Gomes AP , Price NL , Ling AJ , Moslehi JJ , Montgomery MK , Rajman L. , White JP , Teodoro JS , Wrann CD , Hubbard BP , Mercken EM , Palmeira CM , de Cabo R. , Rolo AP , Turner N .. Bell EL , Sinclair DA Faldende NAD(+) inducerer en pseudohypoxisk tilstand, der forstyrrer nuklear-mitokondriel kommunikation under aldring.  (engelsk)  // Cell. - 2013. - Bd. 155, nr. 7 . - P. 1624-1638. - doi : 10.1016/j.cell.2013.11.037 . — PMID 24360282 .
85. ↑ 1 2 Pankiewicz KW , Patterson SE , Black PL , Jayaram HN , Risal D. , Goldstein BM , Stuyver LJ , Schinazi RF Cofactor efterligner som selektive inhibitorer af NAD-afhængig inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) terapeutisk mål - det vigtigste terapeutiske mål.  (engelsk)  // Aktuel medicinsk kemi. - 2004. - Bd. 11, nr. 7 . - S. 887-900. — PMID 15083807 .
86. ↑ Franchetti P. , Grifantini M. Nukleosid- og ikke-nukleosid-IMP-dehydrogenaseinhibitorer som antitumor- og antivirale midler.  (engelsk)  // Aktuel medicinsk kemi. - 1999. - Bd. 6, nr. 7 . - S. 599-614. — PMID 10390603 .
87. ↑ Kim EJ , Um SJ SIRT1: roller i aldring og cancer.  (engelsk)  // BMB rapporterer. - 2008. - Bd. 41, nr. 11 . - s. 751-756. — PMID 19017485 .
88. ↑ Valenzano DR , Terzibasi E. , Genade T. , Cattaneo A. , Domenici L. , Cellerino A. Resveratrol forlænger levetiden og forsinker starten af ​​aldersrelaterede markører hos et kortlivet hvirveldyr.  (engelsk)  // Aktuel biologi : CB. - 2006. - Bd. 16, nr. 3 . - S. 296-300. - doi : 10.1016/j.cub.2005.12.038 . — PMID 16461283 .
89. ↑ Howitz KT , Bitterman KJ , Cohen HY , Lamming DW , Lavu S. , Wood JG , Zipkin RE , Chung P. , Kisielewski A. , Zhang LL , Scherer B. , Sinclair DA .  (engelsk)  // Nature. - 2003. - Bd. 425, nr. 6954 . - S. 191-196. - doi : 10.1038/nature01960 . — PMID 12939617 .
90. ↑ Wood JG , Rogina B. , Lavu S. , Howitz K. , Helfand SL , Tatar M. , Sinclair D. Sirtuin-aktivatorer efterligner kaloriebegrænsning og forsinker aldring i metazoer.  (engelsk)  // Nature. - 2004. - Bd. 430, nr. 7000 . - s. 686-689. - doi : 10.1038/nature02789 . — PMID 15254550 .
91. ↑ Rizzi M. , Schindelin H. Strukturel biologi af enzymer involveret i NAD og molybdæn cofaktor biosyntese.  (engelsk)  // Aktuel mening i strukturel biologi. - 2002. - Bd. 12, nr. 6 . - S. 709-720. — PMID 12504674 .
92. ↑ Begley TP , Kinsland C. , Mehl RA , Osterman A. , Dorrestein P. Biosyntesen af ​​nicotinamidadenin-dinukleotider i bakterier.  (engelsk)  // Vitaminer og hormoner. - 2001. - Bd. 61. - S. 103-119. — PMID 11153263 .
93. ↑ A. Harden, W. J. Young. The alcoholic ferment of yeast-juice Part II.--The coferment of yeast-juice  (engelsk)  // Proceedings of the Royal Society of London  : journal. - 1906. - 24. oktober ( bd. 78, serie B, indeholdende papirer af biologisk karakter , nr. 526 ). - S. 369-375 . — .
94. ↑ Fermentering af sukkerarter og fermentative enzymer (PDF). Nobelforelæsning, 23. maj 1930 . Noble Foundation. Hentet 30. september 2007. Arkiveret fra originalen 27. september 2007. (ubestemt)
95. ↑ Warburg Otto , Christian Walter. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten  (engelsk)  // Helvetica Chimica Acta. - 1936. - Bd. 19 , nr. 1 . -P.E79- E88 . — ISSN 0018-019X . - doi : 10.1002/hlca.193601901199 .
96. ↑ Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Woolley DW Isolationen og identifikation af den anti-sort tungefaktor  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1938. - Bd. 123 , nr. 1 . - S. 137-149 .
97. ↑ Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA Effekten af ​​en nikotinsyremangel på coenzym I-indholdet i animalsk væv  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1939. - Bd. 131 , nr. 1 . - S. 85-93 .
98. ↑ KORNBERG A. Uorganisk pyrophosphats deltagelse i den reversible enzymatiske syntese af diphosphopyridin nukleotid.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1948. - Bd. 176, nr. 3 . - S. 1475. - PMID 18098602 .
99. ↑ Friedkin M. , Lehninger AL Esterificering af uorganisk fosfat koblet til elektrontransport mellem dihydrodiphosphopyridin-nukleotid og oxygen.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1949. - Bd. 178, nr. 2 . - s. 611-644. — PMID 18116985 .
100. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosyntese af diphosphopyridin-nukleotid. I. Identifikation af mellemprodukter.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1958. - Bd. 233, nr. 2 . - S. 488-492. — PMID 13563526 .
101. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosyntese af diphosphopyridin-nukleotid. II. Enzymatiske aspekter.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1958. - Bd. 233, nr. 2 . - S. 493-500. — PMID 13563527 .
102. ↑ CHAMBON P. , WEILL JD , MANDEL P. Nikotinamidmononukleotidaktivering af nyt DNA-afhængigt polyadenylsyresyntetiseringskerneenzym.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 1963. - Bd. 11. - S. 39-43. — PMID 14019961 .
103. ↑ Clapper DL , Walseth TF , Dargie PJ , Lee HC Pyridinnukleotidmetabolitter stimulerer calciumfrigivelse fra søpindsvinsægmikrosomer, der er desensibiliserede over for inositoltrisphosphat.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1987. - Bd. 262, nr. 20 . - P. 9561-9568. — PMID 3496336 .
104. ↑ Imai S. , Armstrong CM , Kaeberlein M. , Guarente L. Transskriptionel silencing og levetidsprotein Sir2 er en NAD-afhængig histon-deacetylase.  (engelsk)  // Nature. - 2000. - Vol. 403, nr. 6771 . - S. 795-800. - doi : 10.1038/35001622 . — PMID 10693811 .

Litteratur

• David E. Metzler. Biokemi: De kemiske reaktioner af levende celler. — 2. udgave. - Academic Press, 2003. - Vol. 2. - 1973 s. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .
• David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehningers principper for biokemi. — Femte Udgave. — New York: WH Freeman and company, 2008. — 1158 s. - ISBN 978-0-7167-7108-1 .
• Campbell NA, Reece JB, Urry LA og Biology. 9. udg. - Benjamin Cummings, 2011. - 1263 s. — ISBN 978-0-321-55823-7 .
• Kolman J., Ryom K.—G. Visuel biokemi. - 4. udg. - M . : BINOM. Videnlaboratoriet, 2012. - 469 s. - ISBN 978-5-9963-0620-6 .
• Biologisk kemi med øvelser og opgaver / Red. S. E. Severina. - M . : Forlagsgruppe "GEOTAR-Media", 2011. - 624 s.

Ordbøger og encyklopædier	Fantastisk norsk Britannica (online) Brockhaus
I bibliografiske kataloger	LNB : 000282878