Beta oxidation

Beta-oxidation ( β-oxidation ), også kendt som Knoop-Linen cyklus , er en metabolisk proces med fedtsyrenedbrydning [1] . Processen har fået sit navn fra det 2. carbonatom (C-3 eller β-position) fra carboxylgruppen (-COOH) i fedtsyren , som gennemgår oxidation og efterfølgende adskillelse fra molekylet. Produkterne af hver β-oxidationscyklus er FAD H 2 , NADH og acetyl-CoA . Reaktionerne af β-oxidation og efterfølgende oxidation af acetyl-CoA i Krebs-cyklussen tjener som en af de vigtigste energikilder til ATP -syntese ved mekanismen for oxidativ phosphorylering [2] [3] .

I eukaryote celler forekommer β-oxidation udelukkende under aerobe forhold i mitokondrielle matrix eller peroxisomer ; i planter forekommer denne proces i glyoxysomer .

β-oxidationsprocessen er en specifik vej til nedbrydning af fedtsyrer. Det er en af de vigtigste energikilder, der bruges til syntese af ATP [2] .

Alle flertrins oxidationsreaktioner accelereres af specifikke enzymer. β-oxidation af højere fedtsyrer er en universel biokemisk proces, der forekommer i alle levende organismer. Hos pattedyr forekommer denne proces i mange væv, primært i leveren , nyrerne og hjertet . Umættede højere fedtsyrer (oliesyre, linolsyre, linolensyre osv.) reduceres foreløbigt til mættede syrer.

Ud over β-oxidation, som er hovedprocessen for fedtsyrenedbrydning hos dyr og mennesker, er der også α-oxidation og ω-oxidation. α-Oxidation forekommer i både planter og dyr, dog foregår hele processen i peroxisomer [4] . ω-oxidation er mindre almindelig blandt dyr ( hvirveldyr ), forekommer hovedsageligt i planter [4] . Processen med ω-oxidation finder sted i det endoplasmatiske retikulum (ER).

Historie

β-oxidation blev opdaget i 1904 af den tyske kemiker Franz Knoop ( Franz Knoop ) i forsøg med fodring af hunde med forskellige fedtsyrer, hvor et brintatom på det terminale ω-C carbonatom i methylgruppen -CH 3 blev erstattet af et phenylradikal -С 6 H 5 [1] [3] .

Franz Knoop foreslog, at oxidationen af et fedtsyremolekyle i kropsvæv sker i β-positionen. Som et resultat spaltes to-carbon-fragmenter sekventielt fra fedtsyremolekylet fra siden af carboxylgruppen [3] .

Fedtsyrer , som er en del af de naturlige fedtstoffer hos dyr og planter, har et lige antal kulstofatomer. Enhver sådan syre, hvorfra et carbonatompar er spaltet fra, passerer til sidst gennem smørsyretrinnet . Efter endnu en β-oxidation bliver smørsyre til acetoeddikesyre . Sidstnævnte hydrolyseres derefter til to molekyler eddikesyre [3] . Men på det tidspunkt var mekanismerne for fedtsyreoxidation, der fandt sted ved β-C-atomet, stadig ukendte [5] [6] . I 1948-1949. Kennedy og Lehninger fastslået, at processen med fedtsyreoxidation finder sted i mitokondrierne . F. Linen og kolleger (1954-1958) beskrev de vigtigste enzymatiske processer ved fedtsyreoxidation [1] .

Teorien om β-oxidation af fedtsyrer, foreslået af F. Knoop, tjente stort set som grundlag for moderne ideer om mekanismen for fedtsyreoxidation [1] [3] .

Metaboliske processer

β-oxidation er en sekvens af processer:

Aktivering af fedtsyrer, der forekommer i cellens cytoplasma med dannelse af acyl-CoA
Transport af acyl-CoA over den mitokondrielle dobbeltmembran via carnitin (transmembran transport)
Intramitochondrial β-oxidation (forekommer i matrixen ) [7] .

Fedtsyreaktivering

Fedtsyrer, der er dannet i cellen ved hydrolyse af triacylglycerider eller indført i den fra blodet, skal aktiveres, da de selv er metaboliske inerte stoffer og derfor ikke kan udsættes for biokemiske reaktioner, herunder oxidation. Processen med deres aktivering sker i cytoplasmaet med deltagelse af ATP , coenzym A (HS-CoA) og Mg 2+ ioner . Reaktionen katalyseres af enzymet langkædet acyl-CoA-syntetase af fedtsyrer ( Langkædet-fedtsyre-CoA-ligase , EC 6.2.1.3 ), processen er endergonisk , det vil sige, at den forløber på grund af brugen af energien til hydrolyse af ATP - molekylet :

{\mathsf {R-COOH+ATP+CoA-SH{\xrightarrow[{}]{Mg^{2+}}}R-COS-CoA+AMP+H_{4}P_{2}O_{ 7}}}.

acyl-CoA-syntetaser findes både i cytoplasmaet og i mitokondriematrixen. Disse enzymer adskiller sig i deres specificitet for fedtsyrer med forskellige carbonhydridkædelængder. Kort- og mellemkædede fedtsyrer (fra 4 til 12 kulstofatomer) kan trænge ind i mitokondriematrixen ved diffusion . Aktiveringen af disse fedtsyrer sker i mitokondriematrixen [2] .

Langkædede fedtsyrer, som dominerer i menneskekroppen (fra 12 til 20 kulstofatomer), aktiveres af acyl-CoA-syntetaser placeret på ydersiden af den ydre mitokondriemembran.

Det pyrophosphat , der frigives under reaktionen, hydrolyseres af enzymet pyrophosphatase ( EC 3.6.1.1 ):

{\mathsf {H_{4}P_{2}O_{7}+H_{2}O\rightarrow 2H_{3}PO_{4))}.

I dette tilfælde skifter reaktionsligevægten mod dannelsen af acyl-CoA [2] .

Da processen med aktivering af fedtsyrer sker i cytoplasmaet, er yderligere transport af acyl-CoA gennem membranen ind i mitokondrierne nødvendig.

Transport af fedtsyrer over mitokondriemembranen

Transporten af langkædede fedtsyrer over den tætte mitokondriemembran formidles af carnitin . Den ydre membran af mitokondrier indeholder enzymet carnitin acyltransferase I ( carnitin palmitoyltransferase I , CPT1, EC 2.3.1.21 ), som katalyserer reaktionen med dannelsen af acylcarnitin (acylgruppen overføres fra svovlatomet i CoA til hydroxylgruppen carnitin med dannelsen af acylcarnitin (carnitin-СOR)), som diffunderer gennem den ydre mitokondriemembran [2] [3] :

R-CO~SCoA + carnitin ↔ carnitin-COR + CoA-SH

Det resulterende acylcarnitin passerer gennem intermembranrummet til ydersiden af den indre membran og transporteres af enzymet carnitin acylcarnitin translocase (CACT) [2] .

Efter passage af acylcarnitin (carnitin-COR) gennem mitokondriemembranen sker den omvendte reaktion - nedbrydningen af acylcarnitin med deltagelse af CoA-SH og enzymet mitokondriel carnitin acyl-CoA transferase eller carnitin acyltransferase II ( carnitin palmitoyltransferase II , CPT2 , CPT2). , EC 2.3.1.21 ):

CoA-SH + carnitin-COR ↔ R-CO~SCoA + carnitin

Således bliver acyl-CoA tilgængelig for β-oxidationsenzymer. Frit carnitin returneres til den cytoplasmatiske side af den indre mitokondriemembran af den samme translokase [2] [3] [8] .

Derefter indgår acyl-CoA i β-oxidationsreaktionerne.

Processen med transmembran overførsel af fedtsyrer kan hæmmes af malonyl-CoA [9] .

Intramitokondriel fedtsyreoxidation

I mitokondriematrixen oxideres fedtsyrer i Knoopp-Linen-cyklussen. Det involverer fire enzymer, der virker sekventielt på acyl-CoA. Den endelige metabolit af denne cyklus er acetyl-CoA . Selve processen består af fire reaktioner.

Reaktionens navn	Enzym	dannet produkt
Dehydrogenering af en aktiveret fedtsyre (acyl-CoA) . β-oxidation begynder med dehydrogeneringen af acyl-CoA med FAD-afhængig acyl-CoA langkædet fedtsyredehydrogenase (LCAD) for at danne en dobbeltbinding mellem α- og β-carbonatomer (C-2 og C-3) i reaktionsproduktet - enoyl -CoA. Coenzymet FADH 2 reduceret i denne reaktion overfører hydrogenatomer til ETC til coenzym Q. Som et resultat syntetiseres 2 ATP -molekyler .	acyl-CoA dehydrogenase ( EC 1.3.99.3 )	Trans- A2 -enoyl-CoA
Hydreringsreaktion . Umættet acyl-CoA (enoyl-CoA), med deltagelse af enzymet enoyl-CoA-hydratase, binder et vandmolekyle . Som et resultat dannes β-hydroxyacyl-CoA. Reaktionen er reversibel og stereospecifik, det resulterende produkt har en L-form.	Enoyl-CoA-hydratase (EC 4.2.1.17 )	L-β-hydroxyacyl-CoA
NAD + -afhængig oxidation eller anden dehydrogeneringsreaktion . Det resulterende L-β-hydroxyacyl-CoA oxideres derefter. Reaktionen katalyseres af NAD + -afhængig dehydrogenase.	L-β-hydroxyacetyldehydrogenase (EC 1.1.1.35 )	L-β-ketoacyl-CoA
thiolase reaktion . I denne reaktion interagerer β-ketoacyl-CoA med coenzym A. Som et resultat spaltes β-ketoacyl-CoA og acyl-CoA forkortes med to carbonatomer, og der dannes et 2-carbon fragment i form af acetyl-CoA. Denne reaktion katalyseres af acetyl-CoA acyltransferase (eller β-ketothiolase).	β-Ketothiolase (EC 2.3.1.9 )	Acyl-CoA og acetyl-CoA

Det resulterende acetyl-CoA oxideres i Krebs-cyklussen, og acyl-CoA, forkortet med to carbonatomer, går igen gentagne gange gennem hele β-oxidationsvejen indtil dannelsen af butyryl-CoA (4-carbonforbindelse), som i tur oxideres til 2 molekyler acetyl-CoA. FADH 2 og NADH·H går direkte ind i respirationskæden [1] .

For fuldstændig nedbrydning af en langkædet fedtsyre skal cyklussen gentages mange gange, for eksempel for stearyl-CoA (C 17 H 35 CO~SCoA), kræves otte cyklusser [10] .

Egenskaber ved oxidation af fedtsyrer med et ulige antal kulstofatomer

Som et resultat af oxidationen af fedtsyrer med et ulige antal carbonatomer dannes ikke kun acetyl-CoA, FAD H 2 og NADH , men også et molekyle af propionyl-CoA (C 2 H 5 -CO~SCoA).

Propionyl-CoA omdannes til succinyl-CoA sekventielt. Carboxylering af propionyl-CoA udføres under påvirkning af propionyl-CoA-carboxylase ( EC 6.4.1.3 ) (coenzymet af dette enzym er biotin (vitamin B7) - en bærer af carboxylgrupper; reaktionen kræver også ATP ). Reaktionen er stereospecifik. Reaktionsproduktet er S-isomeren af methylmalonyl-CoA, som katalyseres af methylmalonyl-CoA-racemase ( EC 5.1.99.1 ) til R-isomeren. Den resulterende R-isomer af methylmalonyl-CoA under påvirkning af enzymet methylmalonyl-CoA mutase ( EC 5.4.99.2 ) (hvis coenzym deoxyadenosylcyanocobalamin er et derivat af vitamin B12 ) omdannes til succinyl-CoA, som derefter går ind i Krebs - kredsløbet 1] .

Oxidation af umættede fedtsyrer

Umættede fedtsyrer (EFA) udgør næsten halvdelen af de samlede fedtsyrer i menneskekroppen. Egenskaber ved β-oxidation af sådanne syrer bestemmes af positionen og antallet af dobbeltbindinger. Dobbeltbindinger (-C=C-) af naturlige umættede fedtsyrer ( oliesyre , linolsyre osv.) har en cis-konfiguration, og i CoA-estere af umættede syrer, som er mellemprodukter i β-oxidationen af mættede fedtsyrer , har dobbeltbindinger trans-konfiguration. β-oxidationen af disse syrer forløber på sædvanlig måde, indtil dobbeltbindingen er mellem det tredje og fjerde carbonatom. Derefter flytter enzymet enoyl-CoA-isomerase ( EC 5.3.3.8 ) dobbeltbindingen fra position Δ 3-4 til position Δ 2-3 og ændrer cis-konformationen af dobbeltbindingen til trans, hvilket er nødvendigt for β-oxidation. Endvidere forløber processen på samme måde som for mættede syrer [1] [2] [3] .

Når fedtsyrer med to (-C=CCC=C-) eller flere umættede bindinger oxideres, kræves der yderligere et enzym β-hydroxyacyl-CoA-epimerase ( EC 5.1.2.3 ).

Oxidationshastigheden af umættede fedtsyrer er meget højere end for mættede fedtsyrer på grund af tilstedeværelsen af dobbeltbindinger. For eksempel, hvis vi tager oxidationshastigheden af mættet stearinsyre som standard , så er oxidationshastigheden af oliesyre 11, linolen er 114, linolen er 170, og arachidon er næsten 200 gange højere end stearinsyre [1] .

Beta-oxidation i planter

Processens energibalance

Som et resultat af elektronoverførsel langs ETC fra FAD H 2 og NADH syntetiseres 4 ATP - molekyler (1,5 fra FADH 2 og 2,5 fra NADH [11] ). I tilfælde af oxidation af palmitinsyre finder 7 cyklusser af β-oxidation sted (16/2-1 = 7), hvilket fører til dannelsen af 4 × 7 = 28 ATP-molekyler. I processen med β-oxidation af palmitinsyre dannes 8 acetyl-CoA-molekyler, som hver, når de er fuldstændigt forbrændt i tricarboxylsyrecyklussen, giver 10 ATP-molekyler, og 8 molekyler vil give 10 × 8 = 80 ATP-molekyler.

Således dannes i alt med den fuldstændige oxidation af palmitinsyre 28 + 80 = 108 ATP-molekyler. Men under hensyntagen til ét ATP - molekyle , som hydrolyseres til AMP , dvs. 2 makroerge bindinger eller to ATP er brugt, helt i begyndelsen til aktiveringsprocessen (dannelse af palmitoyl-CoA), det samlede energiudbytte i løbet af hele oxidation af et molekyle palmitinsyre under betingelserne for en dyrekrop vil være 108-2=106 molekyler [3] .

Den overordnede ligning for oxidation af palmitinsyre er som følger:

{\mathsf {C_{15}H_{31}CO-SCoA+7FAD^{+}+7NAD^{+}+7H_{2}O+7HS-CoA\rightarrow 8CH_{3}CO-SCoA+ 7FADH_ {2}+7NADH}}

Formlen til beregning af den samlede mængde ATP, der genereres som et resultat af processen med β-oxidation af fedtsyrer med et lige antal carbonatomer:

{\left[({\frac {n}{2}}\cdot 10)+(({\frac {n}{2}}-1)\cdot 4)-2\right]}

hvor n er antallet af carbonatomer i et fedtsyremolekyle; 10 og 4, henholdsvis antallet af ATP-molekyler syntetiseret under oxidationen af 1 mol acetyl-CoA i Krebs-cyklussen og i én cyklus af fedtsyre-beta-oxidation (1,5 ATP fra FADH 2 og 2,5 ATP fra NADH); -2 - mængden af ATP brugt på aktiveringen af fedtsyren.

Formlen til beregning af den samlede mængde ATP, der genereres som et resultat af processen med β-oxidation af fedtsyrer med et ulige antal carbonatomer:

{\left[({\frac {n-3}{2}}\cdot 10)+(({\frac {n}{2}}-1.5)\cdot 4)+25-3 \right ]}

hvor n er antallet af carbonatomer i et fedtsyremolekyle; 25 - mængden af ATP, der syntetiseres under oxidationen af det resulterende 1-molekyle succinyl-CoA i Krebs-cyklussen til oxaloacetat C 4 (5 mol) og dets efterfølgende fuldstændige oxidation i TCA (2 × 10 = 20 mol); -3 - mængden af ATP brugt på aktiveringen af fedtsyren (2 mol), samt på syntesen af methylmalonyl-CoA (1 mol). Lad os beregne antallet af syntetiserede ATP-molekyler under oxidationen af 1 mol nonadecansyre (C 19 ). Lad os bruge formlen: (19-3/2 × 10) + (19/2-1,5 × 4) + 25 - 3 = 134 mol ATP.

Energiberegningen af β-oxidation for nogle fedtsyrer er præsenteret i form af en tabel.

Fedtsyre	Antal ATP-molekyler genereret pr. 1 fedtsyremolekyle	Antal brugte ATP-molekyler	Samlet energioutput af ATP-molekyler
Caprylsyre C 7 H 15 COOH	44	2	44-2=42
Laurinsyre C11H23COOH _ _ _ _	80	2	80-2=78
Myristinsyre C 13 H 27 COOH	94	2	94-2=92
Pentadecylsyre C 14 H 29 COOH	101	2	101-2=99
Palmitinsyre C15H31COOH _ _ _ _	108	2	108-2=106
Margarsyre C 16 H 33 COOH	115	2	115-2=113
Stearinsyre C 17 H 35 COOH	122	2	122-2=120
Arachinesyre C 19 H 39 COOH	136	2	136-2=134

I mange væv er fedtsyreoxidation en vigtig energikilde. Disse er væv med høj aktivitet af Krebs-cyklusenzymer og elektrontransportkæder - røde skeletmuskelceller , hjertemuskel (myokardium), nyrer . For eksempel kan erytrocytter , som mangler mitokondrier, ikke oxidere fedtsyrer. Samtidig kan fedtsyrer ikke tjene som energikilde for hjernen og andre nervevæv , da de ikke passerer gennem blod-hjerne-barrieren på grund af deres hydrofobe egenskaber. Fedtsyremetabolismens hastighed i nervevæv er en størrelsesorden lavere end for eksempel i skeletmuskler. Derfor behandler leveren i sådanne situationer, især under længerevarende sult, omkring 50 % af fedtsyrerne, der kommer ind i andre energikilder - ketonlegemer, der kan udnyttes af nervevævet [2] .

Ekstramitokondriel fedtsyreoxidation

Ud over β-oxidation af fedtsyrer, der forekommer i mitokondrier, er der også ekstramitokondriel oxidation. Fedtsyrer med en længere kædelængde (fra C 20 ) kan ikke oxideres i mitokondrier på grund af tilstedeværelsen af en tæt dobbeltmembran, som forhindrer deres overførsel gennem intermembranrummet. Derfor sker oxidationen af langkædede fedtsyrer (C 20 - C 22 og mere) i peroxisomer [12] . I peroxisomer forløber processen med β-oxidation af fedtsyrer i en modificeret form. Oxidationsprodukterne i dette tilfælde er acetyl-CoA, octanoyl-CoA og hydrogenperoxid H 2 O 2 . Acetyl-CoA dannes i et trin katalyseret af FAD-afhængig dehydrogenase. Peroxisomenzymer angriber ikke kortkædede fedtsyrer, og β-oxidationsprocessen stoppes af dannelsen af octanoyl-CoA.

Denne proces er ikke forbundet med oxidativ phosphorylering og ATP-dannelse, og derfor overføres octanoyl-CoA og acetyl-CoA fra CoA til carnitin og sendes til mitokondrierne, hvor de oxideres til ATP [8] .

Aktivering af peroxisomal β-oxidation sker med et overskydende indhold af fedtsyrer startende fra C 20 i den forbrugte mad , såvel som ved indtagelse af lipidsænkende lægemidler.

Forordning

Reguleringshastigheden af β-oxidationsprocessen omfatter flere faktorer:

ATP / AMP- og NADH/NAD + -forhold , såvel som hastigheden af ETC -reaktioner og den generelle katabolismevej ;
tilstande af sult eller mæthed (det vil sige forholdet mellem insulin og glukagon);
aktiviteter af det regulatoriske enzym carnitin palmitoyltransferase I (CPTI);
tilgængeligheden af substratet - fedtsyrer;
cellens energibehov;
tilgængelighed af ilt [2] .

Hastigheden af β-oxidation afhænger også af aktiviteten af enzymet carnitin palmitoyltransferase I (CPTI). I leveren hæmmes dette enzym af malonyl-CoA, et stof, der produceres under fedtsyrebiosyntesen .

I muskler hæmmes carnitin palmitoyltransferase I (CPTI) også af malonyl-CoA. Selvom muskelvæv ikke syntetiserer fedtsyrer, har det et acetyl-CoA carboxylase isoenzym, der syntetiserer malonyl-CoA for at regulere β-oxidation. Dette isoenzym phosphoryleres af proteinkinase A , som aktiveres i celler under påvirkning af adrenalin , og af AMP-afhængig proteinkinase, og dermed hæmmes det; koncentrationen af malonyl-CoA falder. Som et resultat, under fysisk arbejde, når AMP vises i cellen, aktiveres β-oxidation under påvirkning af adrenalin, men dens hastighed afhænger også af tilgængeligheden af ilt. Derfor bliver β-oxidation en energikilde for musklerne kun 10-20 minutter efter påbegyndelse af fysisk aktivitet (den såkaldte aerobe træning), når ilttilførslen til vævene øges [13] .

Procesovertrædelser

Defekter i carnitin-transportsystemet

Defekter i carnitintransportsystemet manifesteres i fermentopatier og mangelfulde tilstande af carnitin i den menneskelige krop.

Mangel på carnitin

De mest almindelige mangeltilstande forbundet med tab af carnitin under visse tilstande i kroppen:

aciduri; patienter, der lider af organisk aciduri, mister en stor mængde carnitin, som udskilles fra kroppen i form af konjugater med organiske syrer;
under langvarig hæmodialyse ;
med langtidsbehandling af patienter med diabetes mellitus med sulfonylurinstoffer, som er inhibitorer af enzymet carnitin palmitoyltransferase I (CPTI);
lav aktivitet af enzymer, der katalyserer syntesen af carnitin;
medfødte defekter i enzymet carnitin palmitoyltransferase I (CPTI), som er ansvarlig for transporten af acyleret carnitin (carnitin-COR) over mitokondriemembranen [2] .

Tegn og symptomer på carnitin-mangel er angreb af hypoglykæmi, der opstår på grund af et fald i glukoneogenese som følge af en krænkelse af processen med β-oxidation af fedtsyrer, et fald i dannelsen af ketonstoffer, ledsaget af en stigning i indhold af frie fedtsyrer (FFA) i blodplasmaet, muskelsvaghed (myasthenia gravis), og også lipidophobning [8] .

Fermentopatier

Med en defekt i carnitin palmitoyltransferase I-genet - CPT1 (meget sjældnere i CPT2-genet) udvikles en leverform for enzymmangel, hvilket fører til hypoglykæmi og et fald i indholdet af ketonstoffer i blodplasmaet . En defekt i CPT2-carnitin palmitoyltransferase II-genet forårsager myopati hos voksne (periodiske muskelsmerter , muskelsvaghed, trækninger, myoglobinuri ), hos nyfødte - en fatal leverform (hyperammonæmi, øget aktivitet af serumtransaminaser, hepatomegali, ikke-ketotisk hypoglykæmi , ). Mangel på carnitin palmitoyltransferase II er også karakteriseret ved kardiomegali [8] [14] .

Genetiske lidelser af acyl-CoA-dehydrogenaser af mellemkædede fedtsyrer

I mitokondrier er der 3 typer acyl-CoA-dehydrogenaser , der oxiderer fedtsyrer med en lang, mellem- eller kortkædet radikal. Fedtsyrer , da radikalet forkortes under β-oxidation, kan sekventielt oxideres af disse enzymer. Den genetiske defekt af fedtsyredehydrogenase med en gennemsnitlig længde af radikalet ( EC 1.3.8.7 ) - MCADD (forkortet fra M edium- chain a cyl-CoA d ehydrogenase eficiency ) er den mest almindelige sammenlignet med andre arvelige sygdomme - 1 : 15 000. Frekvens defekt gen ACADM , der koder for acyl-CoA dehydrogenase af fedtsyrer med en mellemlang kædelængde, blandt den europæiske befolkning - 1:40. Dette er en autosomal recessiv sygdom, der skyldes udskiftningen af nukleotidet T ( thymin ) med A ( adenin ) i genets 985. position [2] . Manifesteret i ophobning af mellemkædede fedtsyrer (især caprylsyre ) og deres derivater i blodet og en sekundær mangel på carnitin. Karakteristiske symptomer er anfald af opkastning , sløvhed , alvorlig ikke-ketotisk hypoglykæmi forårsaget af rigelig glukoseudnyttelse (især farligt for nyfødte), koma kan udvikle sig, og døden er mulig. Sygdommen udgør en stor fare for børn, da den højeste dødelighed blandt dem observeres (op til 60%) [9] .

Genetiske lidelser af acyl-CoA-dehydrogenaser af meget langkædede fedtsyrer

En autosomal recessiv alvorlig genetisk sygdom forekommer med en frekvens på 1:3000-1:50000 hos nyfødte i Europa og USA. Det er forårsaget af en mutation af ACADVL -genet , som koder for acyl-CoA-dehydrogenase af fedtsyrer med en meget lang kulstofkæde - VLCAD (forkortet fra V ery l ong c hain a cyl-CoA d ehydrogenase, EC 1.3.8.9 ) . Dette enzym er involveret i mitokondriel β-oxidation af fedtsyrer, hvis kulstofkæde indeholder 14-20 atomer. Sygdommen er karakteriseret ved ophobning af fedtsyrer (C 14 -C 20 ) i kroppen. Negative manifestationer er udtrykt i læsioner af hjernevæv ( encefalopati ), hjerte ( kardiomyopati ), lever ( fedtinfiltration ). Symptomerne ligner MCADD. Der er flere former for meget langkædet fedtsyreacyl-CoA-dehydrogenase-mangel:

systemisk;
lever;
myopatisk.

Den systemiske form er almindelig hos nyfødte eller små børn og har den højeste dødelighed (op til 30%). Den mest alvorlige og farlige form for sygdommen.

Leverformen har også ofte en tidlig manifestation (udvikling af kliniske manifestationer), dog har den et mindre alvorligt forløb og dødelighed. Det er karakteriseret ved anfald af hypoketotisk hypoglykæmi.

Den myopatiske form observeres hos børn og voksne i skolealderen. Dens vigtigste manifestationer er træningsintolerance ( myasthenia gravis ), muskelsmerter (myalgi, rhabdomyalgi), rhabdomyolyse, misfarvning af urin på grund af myoglobinuri [15] .

Dicarboxylsyreuri

Dicarboxylsyreuri er en sygdom forbundet med øget udskillelse af C6 - C10 - dicarboxylsyrer og hypoglykæmi , der opstår på denne baggrund , dog ikke forbundet med en stigning i indholdet af ketonstoffer. Årsagen til denne sygdom er MCADD. I dette tilfælde forstyrres β-oxidation, og ω-oxidation af langkædede fedtsyrer forstærkes, som forkortes til mellemkædede dicarboxylsyrer, der udskilles fra kroppen [8] .

Zellwegers syndrom

Zellweger (Zellweger) syndrom eller cerebrohepatorenalt syndrom, en sjælden arvelig sygdom beskrevet af den amerikanske børnelæge Hans Zellweger ( eng. HU Zellweger ), som viser sig i fravær af peroxisomer i alle kroppens væv. Som følge heraf ophobes polyensyrer (C 26 -C 38 ), som er langkædede fedtsyrer , i kroppen, især i hjernen [8] . Den omtrentlige forekomst af peroxisombiogeneseforstyrrelser i spektret af Zellweger syndrom er 1:50.000 nyfødte i USA og 1:500.000 nyfødte i Japan. Syndromet er karakteriseret ved: prænatal væksthæmning; muskel hypotension; besvær med at sutte; areflexia; dolichocephaly; høj pande; rundt fladt ansigt; hævede øjenlåg; hypertelorisme; Mongoloid indsnit i øjnene; grå stær ; retinopati pigmentosa eller optisk nervedysplasi; iris coloboma; lavtliggende aurikler; mikrognathia ; ganespalte; lateral eller medial krumning af fingrene; leverskade ( hepatomegali (øget levervolumen), intrahepatisk kanal dysgenese, levercirrhose ); polycystisk nyresygdom; ofte - alvorlig, uforenelig med livsanomalier i lungerne og hjertefejl; forsinket psykomotorisk udvikling; kramper ; vedvarende gulsot. Patologisk undersøgelse afslører forsinket myelinisering af neuroner; akkumulering af lipider i astrocytter; i leveren, nyrerne og hjernen reduceres indholdet af plasmogener; i leverceller og andre væv i kroppen reduceres antallet af peroxisomer, de fleste peroxisomale enzymer er inaktive. I blodet øges aktiviteten af transaminaser, og vedvarende hyperbilirubinæmi noteres [16] . Forstyrrelser i peroxisombiogenese er forårsaget af mutationer i et af de 12 PEX -gener [17], der koder for peroxiner. Mutationer i disse gener fører til abnormiteter i peroxisombiogenese. Alle varianter af Zellwegers syndrom nedarves på en autosomal recessiv måde [18] .

Jamaicansk opkastningssygdom

En specifik sygdom, karakteriseret ved alvorlig forgiftning, ledsaget af opkastning , hypovolæmisk shock, kramper , hypoglykæmi , i alvorlig form, koma og død kan forekomme. Kaldes ved brug:

umodne eller rå frugter af aki eller lækker blighia ( Blighia sapida ), som omfatter et derivat af α-aminopropansyre , et toksin- hypoglycin .
af umodne litchifrugter ( Litchi chinensis ), som også indeholder hypoglycin, blev opdaget i 2017 som et resultat af masseforgiftningsdødsfald hos børn i Indien , der indtog umodne litchifrugter på tom mave.

Som følge af metabolisme omdannes hypoglycin til methylencyclopropaneacetyl-CoA (mcpa-CoA), som inaktiverer acyl-CoA-dehydrogenase, hvorved β-oxidationsprocessen hæmmes [8] . Derudover er mcpa-CoA i stand til at blokere enzymerne af gluconeogenese [19] . Ved tilstedeværelse af hypoglycin sker akkumulering hovedsageligt af butyryl-CoA, som hydrolyseres til fri smørsyre (butyrat). Smørsyre i overskud kommer ind i blodet , hvilket indirekte forårsager hypoglykæmi [9] .

Se også

Noter

↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Stroev E. A. Biologisk kemi: Lærebog for farmaceutisk. in-tov og farmak. fak. honning. i-kammerat. - M . : Højere skole, 1986. - 479 s.
↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 E.S. Severin. Biokemi. - M. : GEOTAR-MED, 2004. - 779 s. — ISBN 5-9231-0254-4 .
↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Berezov T. T., Korovkin B. F. Biologisk kemi. - M. : Medicin, 1998. - 704 s. — ISBN 5-225-02709-1 .
↑ 12 Metzler , 2003 , s. 943.
↑ Knoop, Franz. Der Abbau aromatischer Fettsäuren im Tierkörper (neopr.) // Beitr Chem Physiol Pathol. - 1904. - T. 6 . - S. 150-162 .
↑ Houten SM , Wanders RJ En generel introduktion til biokemien af mitokondriel fedtsyre β-oxidation. (engelsk) // Journal of inherited metabolic disease. - 2010. - Bd. 33, nr. 5 . - S. 469-477. - doi : 10.1007/s10545-010-9061-2 . — PMID 20195903 .
↑ Voet, Anders; Voet, Judith; Pratt, Charlotte. Fundamentals of biochemistry life på molekylært niveau . — New York City: John Wiley & Sons, Inc. , 2013. - S. 582-584. — ISBN 1118129180 .
↑ 1 2 3 4 5 6 7 R. Murray, D. Grenner, P. Meyes, W. Rodwell. Menneskets biokemi. - M . : Mir, 1993. - T. I. - 384 s. — ISBN 5-03-001774-7 .
↑ 1 2 3 Nelson D., Cox M. Lehninger's Fundamentals of Biochemistry. - M. : BINOM, 2011. - T. II.
↑ Kolman. Ya., Rem K. G. Visuel biokemi. — M .: Mir, 2011. — 469 s. - ISBN 5-03-003304-1 .
↑ Nelson D. Cox M. Lehninger's Fundamentals of Biochemistry: i 3 bind Vol. 2: Bioenergetics and Metabolism . - Forlag, 2020.
↑ Singh I. Biokemi af peroxisomer i sundhed og sygdom // Mol . celle. Biochem. : journal. - 1997. - Februar ( bind 167 , nr. 1-2 ). - S. 1-29 . - doi : 10.1023/A:1006883229684 . — PMID 9059978 .
↑ Biologisk kemi med øvelser og opgaver / Red. S.E. Severin. - M. : GEOTAR-Media, 2011. - 624 s. — ISBN 9785970417553 .
↑ Handig I et al: Nedarvning af S113L-mutationen inden for en indavlet familie med carnitin palmitoyltransferase enzymmangel. Hum. Genet. 97: 291-293, 1996. PMID 8786066 .
↑ Føderale kliniske retningslinjer (protokoller) for levering af medicinsk behandling til patienter med mangel på acyl-CoA-dehydrogenase af fedtsyrer med en meget lang kulstofkæde . - Moskva: RUSSISK SAMFUND FOR MEDICINSK GENETIK, 2013. - 18 s.
↑ P. Bowen, C.S.N. Lee, H.U. Zellweger, R. Lindenburg. Et familiesyndrom med flere medfødte defekter. Bulletin fra Johns Hopkins Hospital, 1964; 114:402.
↑ OMIM 214100
↑ Medical Planet . Hentet 22. april 2016. Arkiveret fra originalen 6. maj 2016. (ubestemt)
↑ ACKEE FRUGTEN (BLIGHIA SAPIDA) OG DETS TILKNYTTEDE GIFTIGE VIRKNINGER . University of British Columbia (17. november 2005). Hentet 6. juni 2021. Arkiveret fra originalen 10. marts 2021. (ubestemt)

Litteratur

D. Metzler. Biokemi. - M . : Mir, 1980. - 609 s.

Nelson D, Cox M. Lehninger's Fundamentals of Biochemistry. - M . : Binom, 2014. - 636 s. - 1700 eksemplarer. — ISBN 978-5-94774-366-1 .
David E. Metzler. Biokemi: De kemiske reaktioner af levende celler. — 2. udgave. - Academic Press, 2003. - Vol. 2. - 1973 s. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online) Brockhaus