Alkohol dehydrogenase

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 8. april 2017; checks kræver 11 redigeringer .
alkohol dehydrogenase
Identifikatorer
Kode KF 1.1.1.1
CAS nummer 9031-72-5
Enzymdatabaser
IntEnz IntEnz visning
BRENDA BRENDA indgang
ExPASy NiceZyme udsigt
MetaCyc metabolisk vej
KEGG KEGG indgang
PRIAM profil
FBF strukturer RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gen-ontologi AmiGO  • EGO
Søg
PMC artikler
PubMed artikler
NCBI NCBI proteiner
CAS 9031-72-5
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Alkoholdehydrogenase (alkohol: NAD⁺-oxidoreduktase, EC 1.1.1.1 ) er et enzym af dehydrogenaseklassen , der katalyserer oxidationen af ​​alkoholer og acetaler til aldehyder og ketoner i nærvær af nikotinamidadenindinukleotid (NAD). Alkoholdehydrogenaser (alkohol: NAD+-oxidoreduktaser) er dimerer bestående af underenheder med en molekylvægt på ca. 40.000 og indeholdende zinkionen Zn2 + .

Funktioner

Katalyserer reaktionen: ethanol + NAD + ⇌ acetaldehyd + NADH + H + .

Det er specifikt for leverceller . Dets udseende i blodserumet indikerer beskadigelse af leverceller . En kraftig stigning i indholdet af enzymet observeres ved akut hepatitis (samtidig vender dets indikatorer tilbage til normal tidligere end transaminaser ). Ved obstruktiv gulsot , skrumpelever , myokardieinfarkt , Erbs muskeldystrofi er der normalt ingen stigning i enzymets aktivitet i blodet.

Virkningsmekanismer

Den optimale virkning af enzymet er ved pH 8,0. Cyanider , iodacetat hæmmer virkningen af ​​enzymet .

Fordeling

I store mængder findes enzymet kun i leveren, men en lille mængde indeholder også nyrerne . Spor af enzymet findes også i menneskelige hjerte- og skeletmuskler . Det er fraværende i blodserumet hos en sund person.

Aktiviteten af ​​alkoholdehydrogenase i menneskekroppen afhænger af alder, køn, etnicitet, genetisk disposition. For eksempel kan unge kvinder ikke behandle alkohol i samme hastighed som unge mænd, fordi de ikke udtrykker alkoholdehydrogenase så højt, selvom det omvendte er tilfældet i middelalderen. [1] Med en stigning i hyppigheden og regelmæssigheden af ​​alkoholforbrug falder aktiviteten af ​​alkoholdehydrogenase [2] .

Farmakogenetik af alkoholdehydrogenase

Alkoholdehydrogenase (ADH) er et enzym, der findes i forskellige former. Fem klasser af ADH er blevet karakteriseret. Deres farmakogenetik er ikke blevet undersøgt bredt, men deres substrater er velkendte: ud over ethanol og andre alifatiske alkoholer inkluderer det 4-hydroxynonenal, aldehyder opnået ved lipidperoxidation, steroider, hydroxylerede fedtsyrer, mellemprodukter af mediatorveje under dannelsen af retinsyre fra vitamin A [3] .

Klasse I (ADH1)

Har ethanoloxiderende aktivitet. De tre typer gener ADH1A, ADH1B og ADH1C koder for α-, β- og γ-underenheder, der kan danne homo- og heterodimerer, som er ansvarlige for det meste af leverens oxidative aktivitet mod ethanol [4] . Nogle undersøgelser har vist en lavere risiko for at blive alkoholiker for asiater med tilstedeværelsen af ​​ADH1B2- allelen (hyppighed 60-80 % i asiatiske befolkninger og omkring 4 % i ikke-alkoholiske europæiske befolkninger) [5] . Nogle undersøgelser indikerer også fordelingen af ​​ADH1C1-allelen blandt den ikke-alkoholiske befolkning [6] .

Klasse III (ADH3)

Meget konservativ, aktiv mod glutathion-konjugeret formaldehyd, samt glutathion-NO og frie hydroxylerede fedtsyrer og leukotriener. Klasse III-enzymer er involveret i formaldehyd-elimineringsvejen og er af gammel prokaryot oprindelse, men på trods af dette varierer former for ADH3-enzymet lidt [3] .

Klasse IV (ADH4)

De har retinoldehydrogenaseaktivitet, er involveret i dannelsen af ​​retinsyre og følgelig i reguleringen af ​​differentiering af hvirveldyrceller [7] .

Effekter af forskellige ADH'er på ethanolmetabolisme

Ud fra de forskellige varianters kinetiske egenskaber og de estimerede niveauer af ADH-enzymet i leveren, beregnede forskerne forskellige ADH-enzymes bidrag til leverens evne til at oxidere ethanol. For en person (hvis gennemsnitsvægt er 70 kg), som har en ethanolkoncentration i blodet på cirka 100 mg/100 ml, hvis han er homozygot for ADH1B1 og ADH1C1, oxiderer klasse I-enzymer 70 % af ethanolen. For en person, der er homozygot for ADH1B1 og ADH1C2, er den oxidative kapacitet 80%. Tilstedeværelsen af ​​ADH1C2-allelen ville være forbundet med en let reduceret oxidativ kapacitet, mens tilstedeværelsen af ​​adh1b2- og adh1b3-allelerne ville være forbundet med en væsentlig højere oxidativ kapacitet (dvs. hurtigere oxidation af ethanol til acetaldehyd). Disse beregninger er omtrentlige, da de ikke tager højde for leverens størrelse og forskelle i genekspression [8] .

Generne ADH1B og ALDH2 (et gen, der koder for et af medlemmerne af aldehyddehydrogenase-familien) er stærkest forbundet med risikoen for at udvikle alkoholisme. De er i stand til at reducere risikoen for alkoholisme ved at øge lokale niveauer af acetaldehyd, enten ved hurtigt at oxidere ethanol eller ved langsomt at oxidere acetaldehyd. En præcis balance mellem oxidationshastighederne af ethanol og acetaldehyd kan være afgørende for at bestemme koncentrationen af ​​acetaldehyd i celler, således at små forskelle i den relative aktivitet af ADG og ALDH kan forårsage betydelige forskelle i koncentrationen af ​​acetaldehyd) [9] .

På grund af denne delikate balance kan effekten af ​​ADG- og ALDH-genvariationer på risikoen for at udvikle alkoholisme kun påvises uafhængigt, det vil sige, at forskere kan bestemme forskelle i risiko mellem individer, der bærer forskellige alleler af et gen, men identiske alleler af andre gener [ 4] .

Alkohol dehydrogenase og vitamin A

Alkohol dehydrogenase (ADH) familien af ​​enzymer kan være involveret i metabolismen af ​​retinol (vitamin A) såvel som i metabolismen af ​​ethanol. Nogle medlemmer af ADH-familien foretrækker retinol som et substrat frem for ethanol, og deres evne til at oxidere retinol er kompetitivt hæmmet af høje koncentrationer af ethanol. Derudover er der en familie af aldehyddehydrogenaser (ALDH), der indeholder flere medlemmer, der foretrækker retinal som substrat i stedet for acetaldehyd [10] .

Konformationelle ændringer og katalyse af alkoholdehydrogenase

Som vist ved røntgenkrystallografi undergår alkoholdehydrogenase i hestelever en global konformationsændring ved binding af NAD+ eller NADH, herunder rotation af det katalytiske domæne i forhold til det coenzym-bindende domæne og omarrangering af det aktive sted for at producere et katalytisk aktivt enzym . Ændringen i konformation kræver et komplet coenzym og afhænger af forskellige kemiske eller mutationelle substitutioner, der kan øge den katalytiske aktivitet ved at ændre isomeriseringskinetikken og dissociationshastigheden af ​​coenzymer [11] .

Efter at enzymet har bundet NAD + , fortrænger substratet hydroxidet bundet til den katalytiske zink. Denne udveksling kan omfatte en dobbeltsubstitutionsreaktion, hvor carboxylgruppen i glutaminsyreresten først erstatter hydroxidet, og derefter erstatter substratet glutamatresten. I det resulterende enzym-NAD⁺-alkoholatkompleks overføres hydrogenatomet til coenzymet [11] .

Se også

Noter

  1. ↑ Parlesak A., Billinger MH, Bode C., Bode JC Gastrisk alkoholdehydrogenaseaktivitet hos mennesker: indflydelse af køn, alder, alkoholforbrug og rygning i en kaukasisk befolkning  (engelsk)  // Alkohol og alkoholisme : journal. - 2002. - Bd. 37 , nr. 4 . - s. 388-393 . - doi : 10.1093/alcalc/37.4.388 . — PMID 12107043 .
  2. ↑ Farmaceutisk pleje: kliniske og farmaceutiske aspekter af brugen af ​​alkohol i medicin
  3. ↑ 1 2 Jörnvall, H., Höög, JO, Persson, B. & Parés, X. Pharmacogenetics of the alcohol dehydrogenase system. Pharmacology 61, 184-191 (2000).
  4. ↑ 1 2 Edenberg, HJ Alkoholmetabolismens genetik: rollen af ​​alkoholdehydrogenase og aldehyddehydrogenasevarianter. Alkohol Res. Sundhed 30, 5-13 (2007).
  5. ↑ Whitfield, JB et al. ADH-genotyper og alkoholbrug og afhængighed hos europæere. alkohol. Clin. Exp. Res. 22, 1463-1469 (1998).
  6. ↑ Borras, E. et al. Genetisk polymorfi af alkoholdehydrogenase hos europæere: ADH2*2-allelen mindsker risikoen for alkoholisme og er forbundet med ADH3*1. Hepatology 31, 984-989 (2000).
  7. ↑ Involvering af alkoholdehydrogenase, kortkædet dehydrogenase/reduktase, aldehyddehydrogenase og cytokrom P450 i kontrollen af ​​retinoidsignalering ved aktivering af retinsyresyntese - biokemi (ACS-publikationer). doi : 10.1021/bi961176%2B (Få adgang: 15. maj 2016)
  8. ↑ O'Connor, S., Morzorati, S., Christian, J. & Li, T.-K. Clamping Breath Alkoholkoncentration reducerer eksperimentel varians: Anvendelse til undersøgelse af akut tolerance over for alkohol og alkoholelimineringshastighed. alkohol. Clin. Exp. Res. 22, 202-210 (1998).
  9. ↑ Kitson, KE Regulering af alkohol- og aldehyddehydrogenaseaktivitet: En metabolisk balanceakt med vigtige sociale konsekvenser. alkohol. Clin. Exp. Res. 23, 955-957 (1999).
  10. ↑ Zile, MH Symposium: Functional Metabolism of Vitamin A in Embryonic Development Vitamin A and Embryonal Development: An Overview 1, 2. 455-458 (1998).
  11. ↑ 12 Plapp , BV NIH Offentlig adgang. 493, 3-12 (2011)

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier