| Cetuximab | |
|---|---|
| Cetuximab | |
| Kemisk forbindelse | |
| Brutto formel | C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36 |
| Molar masse | 145781,6 g/mol |
| CAS | 205923-56-4 |
| medicin bank | DB00002 |
| Forbindelse | |
| monoklonalt antistof | |
| Kilde organisme | xi/o |
| Mål | EGF-receptor |
| Klassifikation | |
| ATX | L01XC06 |
| Farmakokinetik | |
| Halvt liv | 70 til 100 timer |
| Doseringsformer | |
| koncentrat til infusionsvæske, opløsning | |
| Administrationsmetoder | |
| intravenøs infusion | |
| Andre navne | |
| Erbitux® _ | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Cetuximab er et lægemiddel mod kræft . Lægemidlet produceres i USA af medicinalfirmaerne Bristol Myers Squibb [1] og Eli Lilly and Company , i Europa af medicinalfirmaet Merck KGaA .
Til behandling af planocellulært karcinom i hoved og hals (HNSCC) blev Cetuximab godkendt af FDA [2] i marts 2006 til brug i kombination med strålebehandling eller som monoterapi hos patienter tidligere behandlet med platinbaseret terapi.
To statistiske undersøgelser har identificeret fordelene ved at bruge cetuximab til patienter med HNSS, både i lokalt fremskreden (Bonner-undersøgelse) og tilbagevendende og/eller metastaserende (EXTREME undersøgelse) former .
I EXTREME fase 3 kliniske forsøg blev der påvist en næsten 3-måneders forbedring i den samlede overlevelse, når cetuximab blev tilføjet til standard kemoterapi sammenlignet med standardbehandling [3] . Tilsætningen af cetuximab forlængede den mediane progressionsfrie overlevelse fra 3,3 til 5,6 måneder og øgede den mediane samlede overlevelse fra 7,4 til 10,1 måneder [4] .
I november 2008, efter resultaterne af EXTREME-undersøgelsen, godkendte Europa-Kommissionen brugen af Erbitux til førstelinjebehandling af recidiverende og/eller metastatisk hoved- og halspladecellecarcinom (HNSCC).
I juli 2009 godkendte FDA brugen af cetuximab til behandling af kolorektal cancer (CRC) uden en mutation i KRAS -genet (KRAS wt). Dette var den første genetiske test til at bestemme det optimale terapeutiske regime i behandlingen af cancer [5] . I juli 2012 godkendte FDA den nuværende ledsagende PCR -diagnostiske test for KRAS, TheraScreen KRAS-forsøget [6] . I øjeblikket er det bevist, at cetuximab er mest effektivt hos patienter, der ikke har mutationer i KRAS-, NRAS- og BRAF-generne, samt ved venstresidig lokalisering af den primære tumor.
Cetuximab er et kimært IgG1 monoklonalt antistof rettet mod den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR).
EGFR-signalveje er involveret i celleoverlevelseskontrol , cellecyklusprogression , angiogenese , cellemigration og celleinvasion/ metastaseproces
Cetuximab binder sig til EGFR med en affinitet , der er omkring 5-10 gange større end endogene agonister . Cetuximab blokerer bindingen af endogene EGFR-agonister, hvilket fører til hæmning af receptorfunktioner. Yderligere inducerer det internalisering af EGFR, hvilket kan føre til nedregulering af receptoren. Cetuximab sensibiliserer også cytotoksiske immuneffektorceller mod EGFR-udtrykkende tumorceller. I in vitro og in vivo undersøgelser hæmmer cetuximab proliferation og inducerer apoptose i humane tumorceller, der udtrykker EGFR. In vitro hæmmer cetuximab produktionen af angiogene faktorer i tumorceller og blokerer migrationen af endotelceller . In vivo hæmmer cetuximab produktionen af angiogene faktorer i tumorceller og reducerer aktiviteten af angiogenese og tumormetastaser . Cetuximab binder sig ikke til andre receptorer, der tilhører HER-familien.
KRAS proto-onkogen (homolog af rottesarkom viral onkogen 2 Kirsten) er en downstream central signaltransducer for EGFR. I tumorer fører aktivering af KRAS af EGFR til øget spredning og produktion af pro-angiogene faktorer.
KRAS er et af de hyppigst forekommende aktiverede onkogener i cancer. Mutationer i KRAS-genet forekommer i det aktive sted (kodon 12 og 13) som et resultat af aktiveringen af KRAS-proteinet, uafhængigt af EGFR-signalet.
Ved metastatisk kolorektal cancer forekommer KRAS-mutation i 30-50% af tilfældene.
Fremkomsten af humane anti-kimære antistoffer (AHAC) er resultatet af eksponering for en klasse af kimære antistoffer. Moderne data om produktion af AHACH er begrænsede. Samlet set påvises målbare AACH-titere hos 3,4 % af de undersøgte patienter, med frekvenser fra 0 % til 9,6 % i undersøgelser med lignende indikationer. Forekomsten af AHAC er ikke korreleret med udviklingen af overfølsomhedsreaktioner eller andre uønskede virkninger af lægemidlet Cetuximab.
Intravenøse infusioner af Cetuximab har vist dosisafhængig farmakokinetik ved ugentlige doser på 5 til 500 mg/m2 legemsoverfladeareal .
Ved ordination af Cetuximab i en startdosis på 400 mg/m 2 legemsoverfladeareal var det gennemsnitlige distributionsvolumen omtrent ækvivalent med arealet af kar, der forsynede det berørte område (2,9 l/m 2 i området fra 1,5 til 6,2 l /m2 ) . Gennemsnitlige Cmax -værdier var i området 185±55 μg/ml. Den gennemsnitlige clearance svarede til 0,022 l/h/m 2 kropsoverfladeareal. Cetuximab har en lang halveringstid fra 70 til 100 timer ved den angivne dosis.
Serumkoncentrationer af cetuximab nåede stabile værdier efter tre ugers Cetuximab monoterapi. Den gennemsnitlige maksimale koncentration af Cetuximab var 155,8 µg/ml efter 3 uger og 151,6 µg/ml efter 8 uger, mens de tilsvarende gennemsnitlige reducerede koncentrationer var henholdsvis 41,3 og 55,4 µg/ml. I en undersøgelse af samtidig administration af cetuximab og irinotecan var de gennemsnitlige reduktioner 50,0 µg/ml efter 12 uger og 49,4 µg/ml efter 36 uger.
Adskillige veje er blevet beskrevet, som kan bidrage til antistofmetabolisme. Alle disse veje involverer bionedbrydning af antistoffer mod mindre molekyler, dvs. små peptider eller aminosyrer.
Farmakokinetiske egenskaber af lægemidlet Cetuximab afhænger ikke af race, køn, alder, nyre- og leverfunktion.
I tilfælde af krænkelser af lever og/eller nyrer (data om brugen af lægemidlet Cetuximab med bilirubinniveauer, der overstiger den øvre grænse for normal (ULN) med mere end 1,5 gange, transaminaser med mere end 5 gange og serumkreatinin med mere end 1,5 over ULN, i øjeblikket ikke), undertrykkelse af knoglemarvshæmatopoiesis, historie , alderdom.
Det anbefales at kontrollere blodserumelektrolytter og korrigere elektrolytforstyrrelser før påbegyndelse af behandling med Cetuximab og periodisk under behandlingen på grund af den mulige udvikling af reversibel hypocalcæmi (på grund af diarré ), hypomagnesæmi, hypokaliæmi .
Cetuximab administreres som en intravenøs infusion med en hastighed, der ikke overstiger 10 mg/min. Før infusion er præmedicinering med antihistaminer og prednisolon nødvendig . For alle indikationer administreres lægemidlet en gang om ugen i en startdosis på 400 mg/m 2 kropsoverflade (første infusion) som en 120-minutters infusion og derefter i en dosis på 250 mg/m 2 kropsoverflade som en 60- minut infusion.
tyktarmskræft
Hos patienter med metastatisk kolorektal cancer anvendes cetuximab i kombination med kemoterapi eller som monoterapi. Det anbefales, at KRAS-mutationsstatus bestemmes af et erfarent laboratorium ved hjælp af valideringstestmetoder. Ved kombinationsbehandling skal anbefalingerne om dosisændring i informationen for dette lægemiddel følges.
Kemoterapilægemidlet administreres tidligst 1 time efter afslutningen af infusionen af lægemidlet Cetuximab. Behandling med Cetuximab anbefales at fortsætte, indtil tegn på sygdomsprogression viser sig.
Planocellulært karcinom i hoved og hals
Ved brug af Cetuximab i kombination med strålebehandling anbefales det at starte behandlingen med Cetuximab 7 dage før starten af strålebehandlingen og fortsætte ugentlig administration af lægemidlet indtil afslutningen af strålebehandlingen.
Hos patienter med recidiverende og/eller metastatisk hoved- og halspladecellecarcinom anvendes cetuximab som vedligeholdelsesbehandling i kombination med platinbaseret kemoterapi, indtil der opstår tegn på sygdomsprogression. Kemoterapi ordineres tidligst en time efter afslutningen af infusionen af lægemidlet Cetuximab.
Hos patienter med recidiverende og/eller metastatisk hoved- og halspladecellekarcinom, som har mislykket kemoterapi, anvendes Cetuximab også som monoterapi med fortsat behandling, indtil tegn på sygdomsprogression viser sig.
Anbefalinger til justering af dosisregimet
Med udviklingen af hudreaktioner på 3 grader af toksicitet i henhold til klassificeringen af National Cancer Institute (NCI-CTC), bør brugen af lægemidlet Cetuximab afbrydes. Genoptagelse af terapi er kun tilladt, hvis reaktionen forsvinder til 2 grader.
Hvis der opstår alvorlige hudreaktioner for første gang, kan behandlingen genoptages uden at ændre dosisniveauet.
I tilfælde af en sekundær eller tertiær udvikling af alvorlige hudreaktioner skal brugen af Cetuximab igen afbrydes. Behandlingen kan genoptages ved et lavere dosisniveau (200 mg/m2 efter den anden forekomst af reaktionen og 150 mg/m2 efter den tredje), hvis reaktionen er forsvundet til grad 2.
Hvis alvorlige hudreaktioner udvikler sig for fjerde gang eller ikke forsvinder til grad 2 under seponering af lægemidlet, bør behandlingen med cetuximab seponeres.
Cetuximab gives intravenøst ved hjælp af en infusionspumpe , tyngdekraftsdrypsystem eller sprøjtepumpe .
Der skal bruges en separat infusionsslange til infusion. Ved afslutningen af infusionen skal systemet skylles med steril 0,9 % natriumchloridopløsning.
Cetuximab er kompatibel med:
Cetuximab må ikke blandes med andre lægemidler.
Introduktion til et system med en infusionspumpe eller gravitationsdryp . Før administration overføres den nødvendige mængde af lægemidlet fra hætteglassene til en steril beholder eller pose til infusionsopløsninger ved hjælp af en steril sprøjte (minimumsvolumen 50 ml). Indstil infusionshastigheden som anbefalet ved hjælp af et tyngdekraftdryp eller en infusionspumpe.
En introduktion til sprøjtepumpesystemet . Før administration trækkes den nødvendige mængde af lægemidlet fra hætteglasset ind i en steril sprøjte. En sprøjte med en opløsning af lægemidlet er installeret i sprøjtepumpen, derefter forbindes infusionssystemet til sprøjten. Indstil infusionshastigheden som anvist, og start infusionen. Gentag proceduren indtil fuld infusion af det beregnede volumen af lægemidlet.
Cetuximab-opløsningen indeholder ikke antibakterielle konserveringsmidler eller bakteriostatiske komponenter, og derfor er det nødvendigt at overholde reglerne for asepsis, når de håndteres. Lægemidlet anbefales at blive brugt så hurtigt som muligt efter åbning af hætteglasset.
Hvis lægemidlet ikke blev brugt med det samme, afhænger tiden og opbevaringsbetingelserne for lægemidlet klar til brug før brug af brugeren og bør normalt ikke overstige 24 timer ved en temperatur på +2 ... + 8 ° C.
Når det bruges, bevarer lægemidlet sine kemiske og biokemiske egenskaber i 48 timer ved +25°C.
De vigtigste bivirkninger af Cetuximab er hudreaktioner observeret hos 80 % af patienterne, hypomagnesiæmi hos 10 % af patienterne, infusionsreaktioner med moderate symptomer i mere end 10 % af tilfældene, infusionsreaktioner med alvorlige symptomer i ca. 1 % af tilfældene.
Følgende bivirkninger, der er noteret ved brug af lægemidlet Cetuximab, er fordelt efter hyppigheden af forekomsten i overensstemmelse med følgende graduering: meget ofte (≥1/10), ofte (fra ≥1/100 til <1/10) sjældent (fra ≥1/1000 til <1/100) sjældent (fra ≥1/10000 til <1/1000) ekstremt sjælden (<1/10000).
På den del af stofskifte og ernæring : meget ofte - hypomagnesæmi, ofte - dehydrering, hypocalcæmi, anoreksi med vægttab.
Fra det vaskulære system : sjældent - dyb venetrombose.
Generelle lidelser og tilstande til at ændre aftalen : meget ofte - milde eller moderate infusionsreaktioner (mild eller moderat feber, kulderystelser, svimmelhed, åndenød); mucositis, som kan føre til næseblod; ofte - udtalte infusionsreaktioner (opstår sædvanligvis inden for den første time efter den første infusion eller flere timer efter den første eller efterfølgende infusioner, hovedmekanismen for udviklingen af disse reaktioner er ikke fastlagt, det er muligt, at nogle af dem kan være anafylaktiske / anafylaktisk karakter, herunder bronkospasme, nældefeber, fald eller stigning i blodtryk, bevidsthedstab eller shock), i sjældne tilfælde - angina pectoris, myokardieinfarkt eller hjertestop, apati.
Fra hepato-galdesystemet : meget ofte en stigning i niveauet af AST, ALT, alkalisk fosfatase.
Tilfælde af overdosering er ikke beskrevet. Der er i øjeblikket begrænset erfaring med enkeltdoser, der overstiger 400 mg/m 2 legemsoverfladeareal, eller efterfølgende ugentlige doser højere end 250 mg/m 2 legemsoverfladeareal.
Brugen af cetuximab i kombination med fluorouracil- infusion sammenlignet med brugen af fluorouracil alene kan forårsage en stigning i forekomsten af koronar iskæmi og trombose op til myokardieinfarkt, samt hånd- og fodsyndrom.
Med den fælles udnævnelse af lægemidlet Cetuximab og irinotecan blev der ikke observeret ændringer i de farmakokinetiske parametre for begge lægemidler.
Der er ikke udført andre interaktionsstudier med cetuximab hos mennesker.
På grund af manglende kompatibilitetsundersøgelser er blanding af Cetuximab med andre lægemidler forbudt.
Brugen af cetuximab i kombination med platinbaseret kemoterapi, sammenlignet med brugen af platinlægemidler alene, øger forekomsten af svær neutropeni, som kan være ledsaget af samtidige infektiøse komplikationer såsom febril neutropeni, lungebetændelse eller sepsis.
Behandling med Cetuximab bør udføres under opsyn af en læge med erfaring i brugen af kræftlægemidler.
Med introduktionen af lægemidlet Cetuximab udvikles infusionsreaktioner sædvanligvis under den første infusion eller inden for 1 time efter afslutningen af lægemiddeladministrationen, men de kan forekomme efter flere timer, såvel som ved gentagne injektioner. Patienten skal advares om muligheden for sådanne forsinkede reaktioner og instrueres i at søge læge, så snart de opstår.
Hvis patienten har en mild eller moderat infusionsreaktion, skal infusionshastigheden reduceres. Med efterfølgende infusioner bør lægemidlet også administreres med en reduceret hastighed.
Udviklingen af alvorlige symptomer på en infusionsreaktion kræver øjeblikkelig og permanent seponering af behandlingen med Cetuximab og kan medføre behov for akut lægehjælp.
Særlig opmærksomhed bør rettes mod patienter med en historie med hjerte- og lungesygdomme.
Der er beskrevet isolerede tilfælde af interstitielle lungelidelser, hvor der ikke er identificeret en årsagssammenhæng med brugen af lægemidlet Cetuximab. I tilfælde af udvikling af interstitielle lungelidelser under behandling med Cetuximab, bør behandlingen med lægemidlet seponeres og passende behandling iværksættes.
Amning under behandling med Cetuximab og inden for 2 måneder efter indtagelse af den sidste dosis af lægemidlet er kontraindiceret.
Hvis der opstår hudreaktioner af grad 3-4, bør dosis og regimen for administration af Cetuximab justeres i overensstemmelse med ovenstående anbefalinger.
Når du bruger lægemidlet Cetuximab i kombination med kemoterapi, bør du omhyggeligt læse instruktionerne for medicinsk brug af det kemoterapeutiske lægemiddel.
Til dato er der opnået erfaring med kun at bruge lægemidlet til patienter med et tilstrækkeligt niveau af nyre- og leverfunktion (serumkreatinin- og bilirubinniveauer oversteg ikke den øvre grænse for normen med mere end 1,5 gange, og niveauet af transaminaser gjorde det ikke overstige 5 gange).
Cetuximab er heller ikke blevet undersøgt hos patienter med knoglemarvssuppression, dvs. hæmoglobin <9 g/dl, leukocyttal <3.000/µl, absolut neutrofiltal <1500/µl og blodpladetal <100.000/µl.
Sikkerheden og effekten af Cetuximab hos børn er ikke blevet undersøgt.
Under behandling med Cetuximab, og i mindst 2 måneder efter, er det nødvendigt at anvende pålidelige præventionsmetoder.
Når lægemidlet Cetuximab bruges i kombination med platinbaseret kemoterapi, kan hyppigheden og sværhedsgraden af hypocalcæmi øges.
Patienter, der får cetuximab i kombination med platinbaseret kemoterapi, har høj risiko for svær neutropeni, som kan være forbundet med infektiøse komplikationer såsom febril neutropeni , lungebetændelse eller sepsis. Omhyggelig overvågning anbefales hos disse patienter, især dem, der har oplevet hudlæsioner, slimhindebetændelse og diarré, der kan bidrage til infektioner.
Der er ikke udført undersøgelser af lægemidlets virkning på evnen til at føre motorkøretøj og kontrollere udstyr. Hvis patienten bemærker behandlingsrelaterede symptomer, der påvirker hans evne til at koncentrere sig og reagere hurtigt, anbefales det at stoppe med at køre bil og udføre potentielt farlige aktiviteter, der kræver øget koncentration og psykomotorisk hastighed.