William Coleys kræftvaccine er en vaccine baseret på bakterierne Streptococcus pyogenes gruppe A og Serratia marcescens , som blev skabt i slutningen af 1800-tallet af den amerikanske onkolog William Coley (1862-1936) for at behandle mennesker med kræft. Også kendt som "Koli-vaccinen" [1] , "Koli's toksiner" [~1] , "Koli vibes"[ ukendt udtryk ] [1][2][3][4] .
I 1891 etablerede William Coley forholdet mellem tidligere infektion (skarlagensfeber, erysipelas) forårsaget af Streptococcus pyogenes og tumorregression hos patienter [5] [6] . I 1893 skabte han en vaccine baseret på Streptococcus pyogenes til behandling af patienter med sarkom. Senere blev Serratia marcescens bakterier tilføjet til vaccinen , hvilket forbedrede dens anti-cancer egenskaber [7] . På trods af det store antal rapporter om vellykket brug af "kræftvaccinen" blev den udsat for stor kritik, fordi mange læger ikke troede på resultaterne af William Coley. Denne kritik førte sammen med udviklingen af strålebehandling og kemoterapi til udfasningen af vaccinen. Moderne immunologi har dog bevist, at William Coleys principper var korrekte, og at visse former for kræft er følsomme over for kroppens forbedrede immunsystem, hvilket er årsagen til helbredelsen af patienter. Da forskningen på dette område på nuværende tidspunkt er meget aktiv, har William B. Coley modtaget titlen " Immunterapiens fader " [8] .
I øjeblikket genoplives denne retning, hører til området for cancerimmunterapi og udvikler sig aktivt i en række lande (USA, Tyskland, Japan). I Japan blev der efter mere end 30 års kliniske forsøg frigivet en vaccine kaldet " picibanil ", som er repræsenteret af gruppe A Streptococcus pyogenes bakterier (en speciel ikke-patogen stamme af Su). Det blev fundet, at vaccinen forårsager aktivering af naturlige dræbere i menneskekroppen (de angriber tumorceller) og produktionen af tumornekrosefaktor og interleukiner-12. Den japanske version af vaccinen har vist sig effektiv i behandlingen af en række former for kræft (lungekræft, brystkræft, skjoldbruskkirtelkræft, mavekræft og især i benigne lymfangiomatumorer ) [9] .
Den første systematiske undersøgelse af brugen af immunterapi til behandling af ondartede kræftformer blev påbegyndt i 1891 af William B. Coley, en kirurgisk onkolog, som i 1915-1933 ledede knoglesarkomafdelingen på New York Memorial Hospital, det første kræfthospital i Amerika . William Coleys forskning blev støttet af verdens første kræftforsknings- og behandlingsbevilling.
William Bradley Coley blev født i 1862 af Horace Bradley Coley og Clarina Wakeman Coley i den lille landsby Saugatuck, Connecticut. Fra 1884 gik han på college ved Yale University, hvor han studerede græsk og latin, og i 1886 gik han ind på Harvard Medical School, hvorfra han dimitterede i 1888. Han sluttede sig derefter til personalet på New York Hospital som kirurg. En af hans første patienter i 1890 var den 17-årige Elizabeth Dashiell, en nær ven af John D. Rockefeller. Elizabeth konsulterede William Coley for en tumor på hendes arm, senere diagnosticeret som Ewings sarkom. På trods af at hun fik sin underarm amputeret, døde Elizabeth af flere metastaser 10 uger senere. Sådan en hurtig spredning af dødelig kræft chokerede William Coley dybt. Han besluttede at gøre alt for at finde en mere effektiv behandling. Han studerede patienthistorierne på New York Hospital og fandt et usædvanligt tilfælde hos en af de patienter, som syv år tidligere havde en inoperabel form for en ondartet tumor på halsen, som faldt fuldstændigt tilbage, efter at patienten blev syg med erysipelas. Patienten blev udskrevet på grund af fravær af tegn på sygdom. William Coley besluttede personligt at finde og undersøge denne patient, som boede på Manhattan. Efter nogen tid fandt Kolya endelig patienten, den tyske emigrant Stein, og fandt ingen tegn på resterende kræft hos ham, det vil sige, at Stein var fuldstændig helbredt for en ondartet svulst i halsen.
Steins usædvanlige bedring stod i skarp kontrast til Elizabeths hurtige død og inspirerede William Coley til at lede efter litteratur om andre kræftpatienter, der var kommet sig over en samtidig bakteriel infektion.
Blandt de data, han fandt, kan man bemærke budskabet fra Dider fra 1725, som bemærkede, at tumorer forekommer meget sjældent hos patienter med syfilis. Sir James Page bemærkede, at visse typer infektioner kan forårsage regression (krympning) af visse typer tumorer. Derudover fandt William Coley mere specifikke eksempler i litteraturen. Så i 1867 rapporterede den tyske læge Bush et tilfælde af en fuldstændig helbredelse af en patient fra en ondartet tumor, efter infektion med erysipelas. Men streptokokbakterien, der forårsagede erysipelas, blev først identificeret i 1881 ( Streptococcus pyogenes - gruppe A beta-hæmolytiske streptokokker). I 1885 injicerede Bruns med vilje en patient med streptokokker for at forårsage erysipelas og registrerede en krympning af tumoren. Generelt lykkedes det William Coley at indsamle 47 dokumentariske beviser, der indikerer anti-cancer egenskaberne ved denne infektion.
Ved at samle mod, gav William Coley i 1891 den første injektion af levende streptokokbakterier til en patient (italiener, 30 år) med det sidste stadie af en inoperabel form for knoglesarkom og bemærkede et fald i størrelsen af tumoren efter en uge. Vaccinationerne blev gentaget i flere måneder og førte til fuldstændig regression af tumoren, mens patientens helbred gradvist blev genoprettet. Dette fik William til at injicere yderligere to patienter med omfattende sarkom. Selvom tumoren begyndte at skrumpe, døde begge patienter af infektionen. Da levende streptokokker viste sig at være ekstremt farlige, besluttede William Coley at ændre taktik og fortsatte med at behandle inoperable patienter ved hjælp af en vaccine baseret på streptokokker, som tidligere var blevet dræbt ved opvarmning. For at øge virkningen af vaccinen inkluderede han en anden type bakterier, i øjeblikket kendt som Serratia marcescens . Denne blanding af dræbte bakterier blev kaldt "Koli-toksiner" eller "Koli-vacciner". Nu forårsagede vaccinen ikke erysipelas, men forårsagede et stærkt immunrespons, ledsaget af høj feber. Den første person, der blev injiceret med denne vaccine i 1893, var en sengeliggende patient med en inoperabel form for sarkom, der var metastaseret til bugvæggen, bækkenbenet og blæren. Under påvirkning af vaccinen begyndte sygdommen at trække sig tilbage, og den ondartede tumor blev fuldstændig besejret, og patienten levede i yderligere 26 år.
En interessant sag er en 43-årig kvinde med en inoperabel form for omfattende livmoderhalskræft. Da operationen ikke længere kunne hjælpe hende, blev hun udskrevet fra hospitalet. Men kvindens søn var læge og besluttede at behandle hende derhjemme med injektioner af Kolya-vaccinen. Injektioner blev foretaget to gange om ugen i seks måneder, og derefter yderligere en gang om ugen i et år. Efter hver injektion steg den høje temperatur, og tumoren faldt gradvist i størrelse. Kvinden var i stand til at vende tilbage til det normale liv. Efter en hvileperiode blev der ordineret profylaktisk behandling, som varede 18 måneder. Kvinden levede yderligere 36 år efter diagnosen.
Den gavnlige virkning af høj temperatur blev hurtigt opdaget - reduktionen af smerte forårsaget af tumoren. Samtidig kunne patienter reducere eller endda helt stoppe med at tage smertestillende narkotiske stoffer. Smertelindring forekom ofte umiddelbart efter vaccineinjektion og forud for tumorregression. En af patienterne sagde, at smerterne altid forsvandt umiddelbart efter injektionen af vaccinen. William Coley brugte også vaccinen til patienter i en ung alder. Et tilfælde er beskrevet af en ni-årig pige, der ikke længere stod ud af sengen på et hospital i Connecticut og ikke kunne lukke munden. En enorm tumor tillod hende ikke at lukke kæben, og det var umuligt at fjerne den kirurgisk. Den eneste behandling var Coli-vaccinen. Indsprøjtninger blev lavet to gange om ugen, og efter hver var der høj temperatur og kraftige kulderystelser. To måneder senere gik svulsten helt tilbage, og pigen kunne vende hjem, hvor hun fik vedligeholdelsesbehandling med vaccinen i yderligere 5 måneder. Efterfølgende voksede pigen op. Da hun blev undersøgt på hospitalet i 1953 (46 år efter sin sygdom), var hun fuldstændig rask og fri for symptomer på kræft.
I 1893 havde William Coley testet vaccinen på 10 patienter, hvoraf de fleste var fuldstændig helbredt. I 1916 havde Coley dokumenteret over 80 tilfælde i monografier. Ved slutningen af sin karriere havde William Coley udgivet mere end 150 artikler, behandlet omkring 896 patienter, hvoraf halvdelen var fuldstændig helbredt for ondartede tumorer. De medicinske tidsskrifter, hvori William Coley offentliggjorde sine resultater, havde en bred læserskare. Mens nogle læsere ignorerede hans artikler, besluttede et stort antal læger i Amerika og Europa uafhængigt at praktisere en ny metode til kræftbehandling. Allerede før år 1900 rapporterede 42 læger fra Europa og Nordamerika tilfælde af vellykket behandling af patienter med Coli-vaccinen.
Den største berømmelse kom til William Coley i slutningen af 1935, da han præsenterede data om 5-års overlevelse af patienter med inoperable former for ondartede tumorer på et møde i Royal College of Surgeons i England. Dette mest autoritative samfund i England hævede William Coley til rang af æresmedlem (han var den femte amerikaner, der blev hædret).
Efter William Coleys død i 1936 faldt brugen af hans vaccine gradvist, hvilket ikke så meget skyldtes udviklingen af kemoterapi og strålebehandling, men på det tidspunkt, at der ikke var almindeligt accepterede fysiologiske mekanismer, der kunne forklare antitumoren. virkningsmekanisme for hans vaccine. Denne omstændighed forårsagede mistillid til mange læger på den tid. Det var først i 1934, at American Medical Association afgjorde, at William Coley-vaccinen af uforklarlige årsager kunne være af værdi til at forebygge eller reducere kræfttilbagefald og metastaser og kunne bruges til at behandle inoperable patienter.
Men i slutningen af 50'erne, da kemoterapi begyndte at blive betragtet som fremtidens lægemiddel mod kræft, var Kolyas vaccine næsten glemt. Og der ville ikke være nogen fortsættelse af denne historie, hvis det ikke var for William Coleys datter - Helena (1907-2001), som gjorde alt for at hendes fars værker ikke gik tabt. I 1953 modtog Helena Coley Knouts et legat fra Nelson Rockefeller og grundlagde Institute for Cancer Research i New York, hvor retningen for cancerimmunterapi udvikler sig aktivt den dag i dag.
Det skal bemærkes, at Coli-vaccinen ikke kun var effektiv mod sarkom, men også mod mange andre typer ondartede tumorer og metastaser. Blandt 896 patienter af William Coley var 5-års overlevelsesraten for forskellige typer inoperable carcinomer 34-73%. Og hos patienter med en inoperabel form for sarkom var 5-års overlevelsesraten 19-79 % (dvs. den svarede tilnærmelsesvis til overlevelsesraten for carcinom), graden varierede afhængig af tumortype.
I 1999 blev der foretaget et retrospektivt studie ved hjælp af de internationale databaser SEER (Surveillance Epidemiology End Results), som sammenlignede 10-års overlevelsen for patienter, der modtog terapi med moderne metoder, med overlevelsen for patienter, der modtog William Coley-vaccinen. Som et resultat viste det sig, at på trods af de milliarder af dollars, der er allokeret til udvikling af innovative metoder til behandling af kræft, var tilstanden for patienter, der fik kræftbehandling med moderne midler, langt fra bedre end tilstanden for patienter, der modtog kræft. vaccine opdaget af William Coley for mere end 100 år siden. Ved sammenligning af 5-års overlevelse kan følgende eksempel gives. For eksempel var der blandt William Coleys patienter 33 tilfælde af brystkræft. Heraf er 13 sager operationelle. Alle 13 patienter var i live 5 år efter behandlingen. De resterende 20 patienter havde inoperabel cancer, og deres femårige overlevelsesrate var omkring 65 %. Ifølge American Cancer Society for 1989-1996. 5-års overlevelsesraten for patienter med en inoperabel form for brystkræft er 20%, forudsat at behandlingen udføres ved hjælp af moderne fremskridt inden for onkologi. Derudover skal det bemærkes, at Coli-vaccinen var fri for de bivirkninger, der følger med kemoterapi. Coli-vaccinen var således en meget effektiv kræftbehandling, som med hensyn til effektivitet er sammenlignelig med moderne metoder [6] [7] .
På William Coleys tid var der ingen viden, der ville gøre det muligt at forstå hans resultater. William Coley mente selv, at når en vaccine indgives, begynder der at dannes "toksiske faktorer" i menneskekroppen, som er skadelige for tumorceller og skånsomme for normale celletyper. Mens William Coleys samtidige diskuterede gyldigheden af hans resultater, markerede hans metode et nyt videnskabeligt felt inden for immunologi. William Coleys metode modtog en ny udvikling sammen med udviklingen af immunologi, som viste, at dens principper var korrekte, og at nogle typer af ondartede neoplasmer faktisk er følsomme over for et øget immunrespons. I øjeblikket er de mest aktivt undersøgte biokemiske træk ved indvirkningen af komponenterne i beta-hæmolytiske streptokokker gruppe A (S. pyogenes) med celler i immunsystemet [10] [11] .
Med en dyb undersøgelse af det menneskelige immunsystem blev en familie af Toll-lignende receptorer opdaget (i 1990'erne), hvilket forklarer en af virkningsmekanismerne for Coli-vaccinen. Receptorer af denne klasse genkender visse strukturer af mikroorganismer og aktiverer kaskader af immunresponset. Lipoteichoinsyrer, lipopolysaccharider og DNA-fragmenter fra Streptococcus pyogenes har vist sig at virke på TLR-4 , TLR-2 og TLR-9 af dendritiske celler, makrofager og lymfocytter for at udløse produktionen af en kompleks kaskade af cytokiner, hver af som spiller en unik rolle i immunresponsorkestret.
En vigtig rolle er givet til produktionen af alfa-interferon, som udviser anticanceraktivitet mod sådanne typer neoplasmer som leukæmi, lymfom, myelom, Kaposis sarkom, melanom, nyrecarcinom, adenocarcinom, levercancer, osteosarkom og blærekræft. Derudover har alfa-interferon vist sig at udvise antiviral aktivitet i visse typer virusinfektioner: hepatitis B og C, japansk hjernebetændelse og St. Louis hjernebetændelse.
Et andet interessant cytokin i kaskaden er interleukin-2, som er relateret til T-cellevækstfaktorer og naturlige dræberceller. Dette cytokin bruges i øjeblikket i næsten enhver form for tumor. Derudover er interleukin-2 i vid udstrækning brugt som en adjuvans i behandlingen af HIV-infektion.
Tumornekrosefaktor-alfa (TNF) påvises i væv fra dyr og patienter, der har modtaget en vaccine baseret på Streptococcus pyogenes . TNF blev udskilt af monocytter som reaktion på Streptococcus pyogenes lipopolysaccharider og lipoteichoic syrer . Det har en cytotoksisk effekt på tumorceller, hvilket forårsager et fald i tumorstørrelse. Det producerer også interleukin-6, som stimulerer immunresponset og aktiverer produktionen af andre cytokiner. .
En af de aktive komponenter i vaccinen er lipopolysaccharider i bakteriecellevæggen, som forårsager hypertermi. Dette fører til aktivering af lymfocytter og frigivelse af tumornekrosefaktorer [12] . Tsung og Norton rapporterer, at det aktive stof produceret af kroppen selv som reaktion på introduktionen af vaccinen højst sandsynligt er interleukiner-12 [13] .
For nylig er der blevet foreslået en immunologisk forklaring, der kombinerer data fra immunologiske undersøgelser og tilfælde af spontan bedring fra cancer og epidemiologiske data, der indikerer, at sandsynligheden for at udvikle cancer er reduceret efter infektion [14] . Ifølge denne hypotese kaldes antigener produceret af nogle typer bakterier, vira og svampe, men ikke af humant væv, et "patogen-associeret molekylært mønster", der udløser aktivering og differentiering af dendritiske celler (som præsenterer maligne celler). Blandt sådanne PAMP'er menes det umethylerede CpG-sted, der findes i bakterielt DNA, at spille hovedrollen. Dette sted genkendes af Toll-lignende receptorer-9 , som forårsager en stærk stimulering af aktiviteten af T-hjælpere, som øger immunresponset og bidrager til ødelæggelsen af ondartede (kræft)celler.
Det er blevet fastslået, at den vigtigste anticancermekanisme af vaccinen baseret på Streptococcus pyogenes er forbundet med accelerationen af modningen af dendritiske celler. Det er blevet fastslået, at aktiveringen af dendritiske celler er forårsaget af interaktionen af TPR-9 med DNA-fragmenter af Streptococcus pyogenes . Samtidig begynder dendrocytter aktivt at producere interleukin-12 og gamma-interferon, øge ekspressionen af antigener (CD40, CD80, CD83, CD86), celleadhæsionsmolekyler (ICAM-1) og inducere fremkomsten af cytotoksiske leukocytter med specifikke antitumor aktivitet. Således stimulerer komponenterne i Streptococcus pyogenes -celler, der aktiverer dendritiske celler i den menneskelige krop, specifik anti-cancer-immunitet [15] [16] [17] [18] [19] .
Det er et glykoprotein, der er blevet isoleret fra et ekstrakt af Streptococcus pyogenes . Genet, der koder for SAGP-proteinet, blev sekventeret, og dets molekylvægt blev bestemt - 140-150 kDa. Det blev fundet, at dette protein, der virker direkte på tumoren, hæmmer den mitotiske aktivitet af tumorceller og forårsager deres apoptose. Disse virkninger medieres af SAGP-proteinets immunmodulerende egenskaber [20] [21] [22] .
Helena Coley har foreslået, at en af mekanismerne, der forklarer Coli-vaccinens anti-cancer-effekt, kan skyldes streptokinase. Dette enzym, produceret af S.pyogenes, danner, når det interagerer med proaktivatoren plasminogen i humant blod, plasmin, som aktiverer det hurtige fibrinolysesystem og opløser fibrinfibre i blodpropper og tromber. Det er blevet fastslået, at plasminsystemet også har en hæmmende effekt på væksten af visse typer maligne tumorer. En stigning i effektiviteten af kemoterapi i kombination med streptokinase, som øger tumorens følsomhed over for lægemidler, blev bemærket.
En anden in vitro undersøgelse etablerede den direkte destruktive virkning af proteolytiske enzymer af Streptococcus pyogenes på 4 typer humane carcinomceller. Den vigtigste anticanceraktivitet blev fundet i exotoksin B [23] .
Således kan vi konkludere, at Kolya-vaccinen, ud over en direkte effekt på tumoren, førte til en kraftig stimulering af ikke-specifik immunitet såvel som specifik - anti-cancer. Disse mekanismer kræver yderligere undersøgelse. Vacciner baseret på Streptococcus pyogenes er i øjeblikket ved at blive aktivt udviklet . Så i 2005 blev Kolya-vaccinen genskabt af det canadiske medicinalfirma MBVax, og den er ved at blive testet. Derudover har der længe været en analog til Coli-vaccinen - det japanske lægemiddel picibanil [24] [25] [26] .
Det canadiske bioteknologiske firma MBVax Bioscience producerer "Koli-væsker" til præklinisk og klinisk forskning [27] [28] . Coley Pharmaceutical Group, et privat firma, har udført kliniske forsøg med nogle fragmenter af bakterielle DNA-sekvenser, der kan være ansvarlige for den anti-cancer virkning af Coleys vaccine. Denne virksomhed blev købt af Pfizer i december 2008 [29] . Pfizer og Sanofi-Aventis er interesserede i at udvikle en moderne sammensætning af "William Coley-vaccinen" [30] .
William Coleys ideer blev stærkt udviklet i Japan, hvor der blev skabt en vaccine baseret på den ikke-patogene type Streptococcus pyogenes, Su-stammen (gruppe A beta-hæmolytiske streptokokker). De vigtigste konklusioner fra japanske forskningsgrupper i 1961-1980 var som følger. Levende bakterier Streptococcus pyogenes er meget mere effektive til at forårsage regression af forskellige typer maligne tumorer og forebygge metastaser end dem, der dræbes ved varmebehandling. Direkte antitumoraktivitet er unik for Streptococcus pyogenes og er ikke fundet i andre grampositive og gramnegative bakterier. Den høje anticanceraktivitet af Streptococcus pyogenes er ikke resultatet af virkningen af individuelle komponenter i bakterieceller (cellevæg, enzymer osv.), men manifesteres som en total eller synergistisk effekt af alle komponenter. Individuelle komponenter af Streptococcus pyogenes har svagere antitumoregenskaber. En avirulent (ikke-patogen) stamme af Su Streptococcus pyogenes blev udviklet , som ikke adskilte sig i sin anticanceraktivitet fra den virulente maternelle stamme [31] [32] .
Efter en lang periode med prækliniske og kliniske forsøg godkendte det japanske sundhedsministerium i 1975 brugen af et nyt lægemiddel - OK-432 eller picibanil, som bestod af celler af Streptococcus pyogenes - stammen Su, udsat for særlig behandling. Under forarbejdning mister bakterier deres evne til at dele sig, og deres toksiner neutraliseres. Til dato er picibanil blevet brugt med størst succes i behandlingen af lymfangiomer. Således er sandsynligheden for vellykket behandling af makrocystisk type lymfangiomer hos børn op til 100%, enkeltcystisk type - 90,9%, mikrocystisk - 68% og kavernøs - 10%. Til behandling af lymfangiomer er picibanil derfor blevet foreslået som et førstevalgslægemiddel. I 2003 blev "Shuhei Ogita Foundation" grundlagt, som yder bistand til erhvervelse af lægemidlet af patienter med lymfangiomer rundt om i verden [33] [34] .
Picibanil bruges også som adjuvans i cancerkemoterapi. Picibanil i kombination med kemoterapi forlænger den forventede levetid for patienter med mavekræft (postoperative tilfælde) og patienter med lungekræft i tidligt stadie; reducerer pleural enffusion og ascites hos patienter med duodenal cancer og lungekræft; samt nakke- og hovedkræft, skjoldbruskkirtelkræft, som er resistente over for andre typer lægemidler. Bivirkninger ved behandling af picibanil kan være: feber, smerter, hævelse og rødme, leukocytose og trombocytose. Denne vaccine har en kompleks antitumorvirkningsmekanisme. For det første, der virker direkte, hæmmer det syntesen af RNA og den proliferative aktivitet af tumorceller. For det andet virker vaccinen indirekte på tumoren og udløser kaskader af cytokiner i kroppen. Blandt dem er sådanne cytokiner som interleukin-8, granulocyt-koloni-stimulerende faktor og granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor blevet identificeret, som forårsager aktivering af hæmatopoietiske celler i den røde knoglemarv, hvilket fører til en stigning i antallet af leukocytter og blodplader. Den samme mekanisme er ansvarlig for den strålebeskyttende virkning af picibanil og stimulering af leverregenerering. En gruppe cytokiner (interleukin-2, interleukin-12, interleukin-18, gamma-interferon) virker på celler i immunsystemet, accelererer modningen af dendritiske celler, øger aktiviteten af naturlige dræbere, antallet af T-hjælpere- 1 og makrofager. Nogle af cytokinerne (tumornekrosefaktor, perforin og interferon gamma) virker direkte på tumorceller, inducerer apoptose eller hæmmer deres aktivitet [35] [36] [37] .