Antipsykotiske bivirkningskorrektorer (neuroleptiske terapikorrigerere, neuroleptiske korrigerende midler) er lægemidler, der bruges til at stoppe eller forhindre bivirkninger af antipsykotika (oftest neuroleptiske ekstrapyramidale lidelser ). Korrektorerne af antipsykotikas bivirkninger omfatter primært antikolinerge lægemidler , såsom trihexyphenidyl, biperiden, men betablokkere , antihistaminer , dopaminstimulerende midler [1] og mange andre lægemidler kan også bruges til samme formål.
Blandt dem er lægemidler med stimulerende egenskaber og lægemidler med beroligende egenskaber. Stimulerende lægemidler omfatter trihexyphenidyl (cyclodol), orphenadrin, biperiden(akineton), triperiden (norakin), til beroligende midler - benactizin (amizil), dietazin (deparkin), tropatepin(leptikur), diphenyltropin (tropacin), prophenamin(etopropazin), procyclidinbenztropin ( cogentin). Stimulerende korrektorer bruges fortrinsvis til patienter med mangelfulde (negative) symptomer for at forstærke den stimulerende effekt af antipsykotika, beroligende midler - primært ved agiterede psykoser [2] . I praksis af de antikolinerge lægemidler i Rusland bruges cyclodol og akineton oftest som korrektorer for neuroleptika [3] .
Anticholinerge lægemidler er mest effektive ved neuroleptisk parkinsonisme og akut dystoni og i mindre grad ved akatisi og tremor . Ved tardiv dyskinesi anvendes disse lægemidler ikke, da de kan øge dens sværhedsgrad [1] . Selvom antikolinergika har vist sig at være effektive i neuroleptisk parkinsonisme og akut dystoni, er deres kliniske anvendelighed hos patienter med overvægt af akatisi stadig ubevist [4] ; præference for dem i behandlingen af patienter med akatisi kan kun gives i tilfælde, hvor patienter samtidig oplever symptomer på akatisi og parkinsonisme [5] .
Effekten af antikolinerge lægemidler på ekstrapyramidale lidelser skyldes deres evne til at blokere centrale acetylcholin muskarine receptorer [6] (udover, blandt antikolinerge korrektorer, selektive, som kun er antagonister for M 1 receptorer, og ikke-selektive, som har evne til at blokere M 1 , M 2 , M 3 receptorer , kan skelnes [7] ). Da dopamin hæmmer frigivelsen af acetylcholin i striatum , medfører brugen af antipsykotika, der har den egenskab at blokere dopamin, en stigning i frigivelsen af acetylcholin i striatum. Dette fører til en ubalance af acetylcholin og dopamin, som nogle gange hævdes at være et nøgleled i forekomsten af ekstrapyramidale lidelser. Anticholinerge lægemidler genopretter den forstyrrede balance i de dopaminerge og kolinerge systemer. Yderligere effekter omfatter en antihistaminerg effekt og en mulig blokade af dopamingenoptagelse [6] .
Normalt bruges antikolinerge korrektorer til at lindre allerede udviklede ekstrapyramidale lidelser, sjældnere til forebyggelse, da de kan reducere effektiviteten af antipsykotisk terapi og føre til udvikling af antikolinerge bivirkninger . Kontraindikationer for at tage antikolinerge korrektorer er især vinkel -lukkende glaukom , prostata adenom , intestinal obstruktion [1] . Disse lægemidler kan ved standard kliniske doser forringe patienternes kognitive funktion [8] ; desuden fører deres indtag nogle gange til deres misbrug på grund af angstdæmpende egenskaber og evnen til at forårsage eufori [9] , til fremkomsten af stofafhængighed [8] [10] . Der er et koncept om cyclodol stofmisbrug [11] . Brugen af antikolinerge korrektorer er også forbundet med risikoen for at udvikle tardiv dyskinesi, hukommelsessvækkelse, overdreven sedation , hypertermi , ændringer i koncentrationen af antipsykotika i blodplasma [12] , hyperglykæmi og andre metaboliske komplikationer [8] .
Den opfattelse udtrykkes ofte, at udnævnelsen af antikolinerge korrektorer samtidig med udnævnelsen af antipsykotika til forebyggelse af ekstrapyramidale lidelser er uacceptabel, de bør kun ordineres til behandling af neuroleptiske ekstrapyramidale lidelser, der allerede er opstået [8] [10] [13 ] ] . For eksempel understreger Oxford Manual of Psychiatry, at antikolinerge korrektorer ikke bør bruges rutinemæssigt, da de øger risikoen for tardiv dyskinesi [14] . Andre forfattere går ind for profylaktisk brug af antikolinerge korrektorer, idet de understreger, at deres tidlige administration reducerer hyppigheden af ekstrapyramidale lidelser; samtidig forbedres den gensidige forståelse mellem patient og læge, og det er lettere at få patientens samtykke til at fortsætte antipsykotisk behandling [12] .
En gennemgang af 6 undersøgelser, hvor antikolinerge korrektorer blev ordineret profylaktisk, udført i forskellige lande, gav modstridende resultater: Forfatterne til tre af disse studier konkluderede, at der ikke var behov for profylaktisk ordination af korrektorer, resten af forskerne tværtimod , besluttede, at en sådan ordination var nødvendig og berettiget [12] .
Der er også en opfattelse af, at man for at minimere risikoen for bivirkninger i stedet for trihexyphenidyl (cyclodol) bør anvende biperiden (akineton), som på grund af den selektive effekt på en bestemt undertype af muskarine receptorer (M 1 ), forårsager sjældent perifere antikolinerge bivirkninger; desuden har det mindre effekt på hukommelse og opmærksomhed og forstærker ikke den beroligende effekt af neuroleptika. Biperiden har en lavere risiko for forvirring og antikolinergt delirium end trihexyphenidyl og en lavere risiko for misbrug [12] . Det antages, at selektive antikolinergika har nogle fordele på grund af deres virkningsmekanisme: især påvirker de selektivt receptorer placeret på neuroner , der er ansvarlige for dannelsen af ekstrapyramidale lidelser; det samme gælder biperiden, som, som et selektivt antikolinergikum, har fordele i forhold til den ikke-selektive M-cholinerge receptorantagonist trihexyphenidil med hensyn til terapeutisk effekt på ekstrapyramidale lidelser [7] .
Forfatterne, der taler imod den rutinemæssige brug af antikolinerge korrektorer, understreger, at efterhånden som tolerancen over for neuroleptika udvikles, forsvinder behovet for brugen af antikolinerge lægemidler, så deres doser bør revurderes med jævne mellemrum og gradvist reducere dem. Pludselig seponering af antikolinerge lægemidler kan forårsage forværring af parkinsonisme, da nervesystemet danner en vis fysisk afhængighed af dem [10] .
Som regel ordineres levodopa -lægemidler og dopaminreceptoragonister ikke til patienter med psykotiske lidelser, som udvikler antipsykotiske ekstrapyramidale lidelser, fordi disse lægemidler kan forårsage en forværring af den primære psykotiske sygdom, som der er ordineret antipsykotika til. De kan dog ordineres i kort tid, hvis patienten ikke lider af en psykisk lidelse og tog et neuroleptika som et antiemetikum eller metoclopramid (som har en lignende virkning som neuroleptika og også kan forårsage ekstrapyramidale lidelser), og dets annullering ikke føre til en hurtig regression af ekstrapyramidale symptomer [3] .
Hos psykiatriske patienter med neuroleptisk parkinsonisme kan amantadin også anvendes , selvom dets effektivitet ikke er blevet fastslået, såvel som til antikolinerge korrektorer. Ikke desto mindre er brugen af amantadin rimelig hos ældre patienter, som kan tolerere det bedre end antikolinerge korrektorer, såvel som hos patienter med tardiv dyskinesi. Virkningsmekanismen for amantadin er forbundet med blokaden af NMDA-glutamatreceptorer , øget frigivelse af dopamin fra præsynaptiske slutninger og en let antikolinerg effekt. I alvorlige tilfælde af ekstrapyramidale lidelser kan en kombination af biperiden og amantadin ordineres [3] .
Dopaminerge lægemidler har også vist sig at være effektive ved akatisi [15] .
De fleste eksisterende neuroleptika forårsager hyperprolaktinæmi (forhøjede niveauer af hormonet prolaktin i blodet), hvilket kan føre til en række alvorlige somatiske bivirkninger. I behandlingen af hyperprolactinæmi gives fortrinsret til stimulanser af centrale og perifere dopaminreceptorer, såsom bromocriptin , lisurid, pergolide, amantadin , lergotril, parlodel LAR, cabergolin(dostinex). Bromocriptin er den mest udbredte af disse lægemidler. Nogle patienter med hyperprolaktinæmi er resistente over for behandling med disse lægemidler, og højere doser er nødvendige for at reducere prolaktinniveauet, hvilket fører til en øget risiko for mulige komplikationer. I denne henseende blev en ny D2 - agonist , quinagolid , udviklet .(norprolac) [16] , som i modsætning til en række andre dopaminomimetika, der anvendes til behandling af hyperprolactinæmi, ikke hører til ergotalkaloidderivater [17] og normaliserer prolaktinniveauet hos patienter, der er resistente over for bromocriptin [16] .
Ulempen ved bromocriptinbehandling er sværhedsgraden af bivirkninger, såsom dyspepsi , ortostatisk hypotension [18] , synkope , kvalme og opkastning, forstoppelse, symptomer på refluksøsofagitis , hovedpine, søvnløshed [19] . Cabergolin og quinagolid adskiller sig fra bromocriptin i bedre tolerabilitet [18] . De interagerer mere selektivt end bromocriptin med D2 - receptorer [19] . Bivirkningerne af cabergolin og quinagolid ligner noget af bromocriptins, men har en tendens til at være mildere [19] ; mens cabergolin er effektivt hos de fleste patienter, der er resistente over for behandling med bromocriptin og quinagolid [20] .
Selvom forskere bemærker, at brugen af dopaminagonister til korrektion af hyperprolaktinæmi i psykiatrisk praksis kan føre til et fald i effektiviteten af neuroleptikabehandling og forværring af psykopatologiske symptomer, understreges det også, at gradvis titrering og brug af moderate doser af dopaminagonister. kan undgå eksacerbation og reducere effektiviteten af antipsykotisk behandling [21] . Det skal også bemærkes, at psykiske lidelser af angst , depressiv og psykovegetativ karakter, som er sekundære til hyperprolaktinæmi, med succes kan korrigeres med dopaminagonister - bromocriptin, cabergolin og quinagolid, og positive ændringer observeres selv i tilfælde af laboratorieineffektivitet af dopaminagonister det vil sige hos patienter med vedvarende overskud af prolaktin [19] .
Kontraindikationer til brugen af korrigerende terapi med dopaminagonister er alvorlige former for hjertekarsygdomme , overfølsomhed over for korrigerende lægemidler, graviditet , amning og patientens psykotiske tilstand [21] .
Ud over antikolinerge korrektorer er det ved akut dystoni også muligt at anvende benzodiazepiner [22] (især lorazepam [22] , diazepam [9] , phenazepam , nozepam , elenium [23] ) eller kombineret brug af chlorpromazin intramuskulært og 20 % koffeinopløsning subkutant [24] (i stedet er det også muligt at bruge stærk te eller kaffe [ 23] ); med generaliseret akut dystoni - den samtidige udnævnelse af chlorpromazin eller tizercin intramuskulært og antikolinerge korrektorer (akineton) intramuskulært [24] .
I nogle russiske og vestlige kilder anbefales det i alvorlige tilfælde at administrere intravenøse antihistaminer ( diphenhydramin ), koffein-natriumbenzoat [25] [26] [27] , benzodiazepiner (diazepam, lorazepam) [28] eller barbiturater [25] .
Særligt udbredt i behandlingen af akatisi er betablokkere, clonidin , benzodiazepiner [29] . Lipofile betablokkere såsom propranolol er blandt de mest effektive midler til behandling af akatisi [5] . Benzodiazepiner synes også at være noget effektive, formodentlig på grund af deres uspecifikke anti-angst og beroligende egenskaber [4] [5] . Der er også en opfattelse af, at lægemidler, der reducerer aktiviteten af noradrenalin -neuroner, bør ordineres som korrektorer for akatisi, og det er disse lægemidler, der omfatter betablokkere og benzodiazepiner [7] . Antihistaminer [6] , valproater [30] [31] , pregabalin , gabapentin , carbamazepin , baclofen , α 1 - blokkere [15] , 5-HT 2 receptorblokkere (især cyproheptadin ), ritanserin, antidepressiva mianserin [28] og i lave doser mirtazapin ) [4] .
Ovennævnte lægemidler er hovedsageligt førstelinjepræparater til behandling af akatisi. Der er meget få RCT -data til behandling af akatisi "ud over den første linje" [15] , men hvis ovenstående lægemidler er ineffektive eller utilstrækkelige effektive i et bestemt tilfælde, kan amantadin , buspiron , amitriptylin [29] , vitamin B6 være brugt [32] , antioxidanter (vitamin E og C ), omega-3 fedtsyrer , tizanidin , memantin , testosteron , pregnenolon , dehydroepiandrosteron , østrogenerstatningsterapi hos postmenopausale kvinder [15] ; kodein og andre opioider [28] .
De foretrukne lægemidler til tardiv akatisi er sympatolytika ( reserpin , tetrabenazin ), opioider er også effektive. I tilfælde af jernmangel er kompensation nødvendig [28] .
I øjeblikket er der ingen enkelt formulerede formaliserede algoritmer til behandling af tardiv dyskinesi [6] . Effektiviteten af mange lægemidler, der bruges til at behandle denne lidelse, er ikke bevist eller utilstrækkeligt bevist [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] . Ikke desto mindre er der beviser for levodopa, oxypertin, natriumvalproat , tiaprid , vitamin E [41] , melatonin , høje doser af vitaminer , forskellige antioxidanter [42] , tetrabenazin [43] . Valbenazin er blevet godkendt i USA til behandling af tardiv dyskinesi [44] . Hos patienter med tardiv dystoni er brugen af antikolinergika og botulinumtoksin ønskelig [45] .
Russiske forfattere råder til at bruge visse lægemidler ( GABA -agonister , reserpin , sulpirid eller olanzapin , carbamazepin , calciumantagonister , midler, der øger cholinerg transmission, antikolinergika, betablokkere osv.) afhængigt af typen af hyperkinese, der hersker i det tardive kliniske billede dyskinesi [24] [46] . Det anbefales også at bruge nootropika [24] [26] , lithium , lecithin , physostigmin [26] , amantadinsulfat, clonazepam [9] , antioxidantlægemidler ( vitamin E og andre antioxidanter ) [26] [47] .