RAF1

RAF1 ("RAF proto-onkogen serin/threonin-proteinkinase"; RAF  proto-onkogen serin/threonin-proteinkinase ; EC : 2.7.11.25), eller c-RAF ("proto-onkogen c-RAF"; engelsk  proto - onkogen c-RAF ) er en cytosolisk serin/threonin -proteinkinase af MAP3K- familien [1] . RAF1 -genprodukt [2] [3] . Det er en del af ERK1/2 -signalvejensom en mitogenaktiveret proteinkinase MAP3K, som virker nedstrøms for Ras-familien af ​​membranbundne GTPaser [ 4]. Raf1 er medlem af Raf - familien af ​​serin/threonin-proteinkinaser .

Discovery

Det første Raf-gen, v-Raf , blev opdaget i 1983. Det blev isoleret fra muse- retrovirus 3611. Det blev hurtigt vist, at dette protein var i stand til at transformere fibroblaster til en kræftcellelinje, så det fik navnet virus-induceret hurtigt spredende fibrosarkom eller v-Raf (Virus-induced Rapidly Accelerated) Fibrosarkom; V-RAF ) [2] . Et år senere, i 1984, blev et andet transformerende gen opdaget i aviær retrovirus MH2 og fik navnet v-Mil. Det viste sig at være ekstremt lig v-Raf [5] . Det viste sig, at begge åbne gener koder for et produkt med serin-threoninkinaseaktivitet [6] . Homologer af v-Raf og v-Mil blev hurtigt fundet i muse- og kyllingegenomer, som blev navngivet c-Raf fra Raf cellulære ( cellulære ) gen . Det er blevet klart, at c-Raf spiller en rolle i reguleringen af ​​cellevækst og -deling [7] [8] . Det er nu kendt, at c-Raf er grundlaget for ERK1/2 -signalvejen, den først beskrevne signalvej for mitogenaktiverede MAPK -kinaser [9] . Det virker som en mitogen-aktiveret kinase, der starter hele den efterfølgende kinase-kaskade. Normale cellulære c-Raf- gener kan mutere og blive til onkogener ved at øge aktiviteterne af MEK1/2 og ERK1/2 [10] .

Struktur

Det humane RAF1 -gen er placeret på det 3. kromosom . Alternativ splejsning resulterer i dannelsen af ​​to proteinisoformer med kun en lille forskel mellem varianterne. Hovedproteinkinasevarianten er kortere og består af 648 aminosyrer [11] .

Som mange andre MAP3K -proteinkinaser er c-Raf et multidomæneprotein med flere yderligere domæner, der er ansvarlige for at regulere dets katalytiske aktivitet. Ved N - terminalen af ​​proteinet, ved siden af ​​hinanden, er det Ras -bindende domæne ( RBD ) og C -kinase domæne homolog 1 ( Cl ). Strukturen af ​​begge domæner blev undersøgt og viste mekanismen for c-Raf- regulering .

Det Ras -bindende domæne indeholder en ubiquitin - lignende region ligesom mange andre G-proteinbindende domæner . Det binder specifikt kun GTP -associerede Ras - proteiner [12] [13] [14] .

C1 - domænet af c-Raf- proteinet er placeret umiddelbart efter RBD og er en cysteinberiget zinkfinger stabiliseret af 2 zinkioner . Det ligner de diacylglycerol -bindende C1 - domæner af proteiner fra proteinkinase C ( PKC )-familien [15] [16] . Men i modsætning til PKC binder C1 - domænet i c-Raf ikke diacylglycerol [17] . De binder andre lipider såsom ceramid [17] eller phosphatidinsyre [18] og letter desuden genkendelsen af ​​aktiveret GTP-bundet Ras (GTP-Ras) [16] [19] .

Den tætte nærhed af de to regulatoriske domæner og eksperimentelle data tyder på, at de fungerer på en koordineret måde som et enkelt element, der negativt regulerer aktiviteten af ​​c-Raf kinasedomænet gennem fysisk interaktion [20] . Historisk set omtales den autoinhiberende blok som CR1 -regionen , forbindelsesstedet er CR2 , og kinasedomænet er CR3 .

Mellem det autoinhiberende domæne og det katalytiske kinasedomæne er et langt segment beriget med serin , hvis aminosyresekvens varierer meget mellem Raf-gener. Denne region er internt ustruktureret og meget mobil. Tilsyneladende tjener det som et "hængsel" mellem to stive strukturelle domæner, hvilket tillader betydelige konformationelle omlejringer i kinasemolekylet [21] . Imidlertid indeholder denne hængselregion et lille, konserveret motiv, der er ansvarlig for genkendelse af det 14-3-3 regulatoriske protein, når den kritiske serinrest (i mennesker, serin-259) i c-Raf-molekylet phosphoryleres. Derudover er det andet lignende motiv i c-Raf placeret i C-terminalen bag kinasedomænet.

Den C-terminale halvdel af c-Raf er optaget af det katalytiske domæne. Strukturen af ​​disse domæner er blevet grundigt undersøgt i både c-Raf [22] og B-Raf [23] . Kinasedomænet af c-Raf ligner det for andre Raf -kinaser og KSR - proteiner og ligner det katalytiske domæne af flere andre MAP3K- kinaser, herunder MLK -familien af ​​kinaser . Tilsammen udgør disse enzymer en gruppe af TKL -kinaser (tyrosinkinase-lignende proteiner). Selvom disse proteiner deler nogle af karakteristikaene af tyrosinkinaser , er aktiviteten af ​​TKL- proteiner begrænset til serin- og threonin-phosphorylering af kun visse målproteiner. De vigtigste substrater for Raf -  kinaser er MKK1- og MKK2-kinaserne , hvis aktivitet er stramt reguleret af denne phosphorylering af Raf - proteiner .

Udvikling af Raf-kinaser

Det humane c-Raf- protein tilhører en familie af beslægtede proteinkinaser. To andre medlemmer af gruppen, der findes i de fleste hvirveldyr, er B-Raf og A-Raf . Alle tre proteiner er ens i deres domænearkitektur, struktur og regulering. I modsætning til de velundersøgte c-Raf og B-Raf kendes de nøjagtige funktioner af det andet medlem af A-Raf- gruppen ikke, selvom de forventes at være ens. Alle tre gener i gruppen ser ud til at være produkter af duplikation af Raf-precursor-genet eller hele genomet ved begyndelsen af ​​hvirveldyrs evolution. De fleste andre organismer har et enkelt Raf -gen . I frugtfluen Drosophila er dette for eksempel Phl- eller Draf-genet [24] , mens det hos C. elegans er Lin-45-  genet [25] .

Flercellede organismer har en type kinase, der er tæt beslægtet med Raf , Ras  -kinase-undertrykkeren ( KSR ). Hvirveldyr har to paraloger af KSR -genet : KSR1 og KSR2 . Deres C-terminale kinasedomæne ligner det af Raf , men deres N-terminale regulatoriske domæne er anderledes. Selvom KSR også har et hængselområde , mangler det et Ras - bindende domæne. I stedet for sidstnævnte er der et unikt regulatorisk domæne CA1 . Strukturen blev afsløret i 2012 og indeholder et SAM -motiv domæne med en yderligere dobbeltstrenget region ( coiled coil ), den såkaldte. CC-SAM , som hjælper KSR -proteiner i membranbinding [26] . KSR'er , ligesom Rafs , indeholder et dobbelt 14-3-3-proteinbindende motiv, der kræver phosphorylering, men de indeholder også andre MAPK - bindende motiver ved hængslet. Den typiske sekvens af sidstnævnte, -FxFP-, spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​Raf -kinaser i ERK1/2-signalvejene. KSR'er er involveret i de samme signalveje som Raf -kinaser , men spiller kun en mindre rolle. Deres iboende kinaseaktivitet er så lav, at de i lang tid blev betragtet som inaktive [27] [28] . Deres rolle i phosphorylering er ubetydelig, og tilsyneladende er KSR hovedsageligt partnere i heterodimerisering med Raf- kinaser , hvilket signifikant aktiverer dem på grund af den allosteriske effekt. Lignende virkninger er blevet beskrevet for andre MAP3K- kinaser. For eksempel har ASK2 lav enzymatisk aktivitet i sig selv, og dens virkning er forbundet med dannelsen af ​​ASK1 /ASK2-heterodimeren [29] .

Raf -lignende kinaser er fuldstændig fraværende i svampe. I andre posteriore flagellater (især i Capsaspora owczarzaki ) blev der imidlertid fundet Raf -kinasegener , hvilket bekræfter deres tilstedeværelse i encellede eukaryoter. Dette tyder på, at Raf -proteiner har en gammel evolutionær historie, og svampe kan have mistet Raf -genet senere. I svampe medieres signalveje svarende til ERK1/2 af andre MEKK - lignende kinaser ( Ste11 i gær).

Omvendt er virale Raf - kinaser ( v-Raf ) sekundære lån af hvirveldyrgener fra deres værtsorganismer. Disse gener er signifikant trunkerede versioner, der mangler det autoinhiberende N-terminale domæne og 14-3-3-bindende motiver, hvilket resulterer i ukontrolleret viral Raf-kinaseaktivitet, som er essentiel for effektiv reproduktion af virussen.

Aktivitetsregulering

c-Raf aktivitet er stærkt reguleret. Som hovedudløseren af ​​ERK1/2-signalvejen  er c-Raf-aktivering beskyttet af mange hæmmende mekanismer, og normalt kan proteinet ikke aktiveres som et resultat af kun et enkelt trin. Den vigtigste regulatoriske mekanisme er den direkte fysiske interaktion af den N-terminale c-Raf autoinhibitoriske blok med dens kinasedomæne. Som et resultat er det katalytiske sted af proteinet fysisk lukket, og kinasens enzymatiske aktivitet er fuldstændig blokeret [20] . Denne "lukkede" form kan kun ændres, hvis den autoinhiberende blok af proteinet interagerer med et partnerprotein, der konkurrerer med sit eget kinasedomæne, hovedsageligt GTP-bundet Ras . Sådanne aktiverede G-proteiner kan bryde den intramolekylære interaktion, som som et resultat ændrer konformationen af ​​c-Raf og transformerer den til en "åben" form [32] , der er nødvendig for kinaseaktivering og substratbinding.

14-3-3-proteinet bidrager også til c-Raf-autoinhibering . Det er kendt, at 14-3-3-proteiner danner dimerer og dermed har to bindingssteder [33] . På grund af dette fungerer 14-3-3-dimeren som en "molekylær lås", der holder potentielle bindingspartnerproteiner på sikker afstand og orientering fra c-Raf . Således låser 14-3-3-dimeren (især 14-3-3ζ ), der er involveret i interaktionen med c-Raf , kinasen i en "lukket" tilstand og tillader ikke adskillelse af de autoinhiberende og katalytiske domæner af proteinet [34] . Denne "låsning" af c-Raf styres ligesom andre repræsentanter for Raf og KSR af phosphorylering af det 14-3-3-bindende motiv ved proteinets "hængsel"-region. Det er umuligt uden forudgående phosphorylering af visse seriner (i humant c-Raf er disse seriner 259 og 621) med andre proteinkinaser. Den vigtigste af disse kinaser er MAP3K7/TAK1 , og de enzymer, der er ansvarlige for dephosphorylering af disse aminosyrer, er PP1 -phosphatasen og PP2A -phosphatasekomplekset [35] [36] .

I sig selv er bindingen af ​​14-3-3 til Raf ikke nødvendigvis en hæmmende faktor. Når Raf er i sin åbne form og danner en dimer, kan 14-3-3 binde til Raf i trans-konfigurationen og dermed låse kinasen i sin dimere form i stedet for at forhindre denne interaktion ved at adskille dem fra hinanden [37] . Der er også nogle andre former for 14-3-3 interaktion med Raf, men deres rolle er ukendt [38] .

c-Raf-dimerisering er en anden vigtig mekanisme til regulering af kinaseaktivitet og kræver phosphorylering af proteinets aktiveringsløkke. Normalt er kun åbne kinasedomæner involveret i dimerisering. I modsætning til B-Raf, som danner en homodimer, danner c-Raf fortrinsvis en heterodimer med B-Raf eller KSR1. Ikke desto mindre fungerer homo- og heterodimerer på en lignende måde [28] .

Fosforylering af c-Raf-aktiveringsløkken er et nødvendigt trin for at opnå fuld aktivitet og stabilisere den aktive konformation. De eneste kendte kinaser, der kan gøre dette, er Raf-familiens kinaser selv. Selvom nogle andre kinaser, såsom PAK1, er i stand til at phosphorylere aminosyrerester lokaliseret nær c-Raf-kinasedomænet, er rollen for disse opretholdere ukendt. c-Raf-aktiveringsløkken kan transphosphoryleres med enten et andet c-Raf-molekyle eller KSR1. På grund af de strukturelle træk ved dimerer kan sådan phosphorylering udelukkende forekomme i trans-konfigurationen (det vil sige, kinaser af en dimer kan kun phosphorylere rester af en anden dimer, når de danner et mellemliggende fire-molekylært kompleks) [39] . Efter interaktion med arginin- og lysinresterne i kinasedomænet ændrer den phosphorylerede aktiverende sløjfe sin konformation til en strengt ordnet form og lukker kinasedomænet i en fuldt aktiveret form, indtil løkken er dephosphoryleret. I dette tilfælde bliver kinasedomænet ufølsomt over for det autoinhiberende domæne [40] . KSR'er mangler phosphoryleringssteder i den aktiverende loop, så disse proteiner mangler det sidste aktiveringstrin, men dette er ikke længere essentielt, da den aktiverede Raf-kinase allerede er i stand til at genkende sit substrat [41] . Som de fleste proteinkinaser har c-Raf flere mulige substrater. c-Raf phosphorylerer direkte BAD [42] , adskillige typer adenylatcyclaser [43] , myosin letkædefosfatase (MYPT) [44] , troponin (TnTc) [45] og flere andre, herunder retinoblastomprotein (pRb) og Cdc25 fosfatase [46] .

De vigtigste mål for Raf-kinase er MKK1(MEK1) og MKK2(MEK2) . Selvom strukturen af ​​c-Raf:MKK1-enzym-substratkomplekset er ukendt, kan det modelleres af KSR2:MKK1-komplekset [28] . Selvom KSR2:MKK1-komplekset i sig selv er inaktivt, menes det at være meget tæt på, hvordan Raf binder substratet. Den primære interagerende interfase er dannet af de C-terminale regioner af begge kinasedomæner. Den store uordnede prolinrige loop, unik for MKK1 og MKK2 , spiller også en vigtig rolle i den korrekte orientering af Raf (eller KSR) [47] . Som et resultat af reaktionen, efter binding til Raf, phosphoryleres MKK1 eller MKK2 i to positioner i deres aktiverende loop og bliver selv aktive. Målene for disse MKK1- eller MKK2-kinaser i den efterfølgende kinasekaskade er henholdsvis ERK1 og ERK2. ERK-kinaser er i stand til at virke på adskillige substrater i cellen. Derudover er de efter translokation til kernen i stand til at stimulere nukleare transkriptionsfaktorer . Aktiverede ERK'er er pleiotrope effektorer af cellefysiologi og spiller en vigtig rolle i at kontrollere ekspressionen af ​​gener involveret i celledeling, migration, inhibering af apoptose og differentiering.

Patologi

Mutationer med øget aktivitet

Arvelige mutationer med øget c-Raf aktivitet er ret sjældne, men fører til alvorlige syndromer. Oftest er sådanne lidelser forårsaget af punktmutationer i et af de to 14-3-3 bindingssteder [48] [49] . c-Raf mutationer er en af ​​årsagerne til Noonan syndrom , hvis karakteristiske træk er: medfødte hjertefejl , kort statur, dysmorfi og andre lidelser. Lignende krænkelser kan også forårsage såkaldte. LEOPARD syndrom med et kompleks af defekter.

Rolle i kræft

Selvom c-Raf kan mutere under eksperimentelle forhold og lejlighedsvis forekommer i humane tumorer [50] [51] , spiller B-Raf kinase en stor rolle i human tumorgenese [52] .

Omkring 20% ​​af humane tumorer indeholder et muteret B-Raf-gen [53] . Den mest almindelige mutation involverer udskiftning af valin-600 med glutaminsyre, hvis produkt (BRAF-V600E) kan visualiseres ved hjælp af histokemisk analyse til molekylær klinisk diagnose [54] [55] . Denne ændring ligner strukturelt den phosphorylerede form af proteinets aktiverende loop, og fjernelse af en af ​​de hæmmende mekanismer fører til hurtig fuldstændig aktivering af kinasen [56] . Da B-Raf kan aktiveres ved dannelse af en homodimer eller heterodimer med c-Raf, fører en sådan mutation til katastrofale konsekvenser, hvilket gør ERK1/2-signalvejen permanent aktiv og fører til en ukontrolleret celledelingsproces [57] .

Terapeutisk mål

Den vigtige rolle af mutationer i Ras- og B-Raf-generne i onkogenese forklarer deres rolle som potentielle mål for anticancerterapi; især B-Raf V600E-mutationen er et sådant mål. Den specifikke inhibitor Sorafenib var det første sådan klinisk nyttige middel til at blive et farmakologisk alternativ til behandling af tidligere generelt uhelbredelige kræftformer såsom nyrecellekarcinom og melanom [58] . Andre sådanne midler omfatter Vemurafenib , Regorafenib , Dabrafenib og andre.

Disse B-Raf-hæmmere kan dog have en negativ virkning på K-Ras-afhængige tumorer, fordi de er for selektive til kun at virke på B-Raf. De hæmmer effektivt B-Raf-aktivitet, når B-Raf-mutationen er hovedårsagen til tumoren. Men de forbedrer også B-Raf homodimerisering og dens heterodimerisering med c-Raf, hvilket resulterer i øget c-Raf aktivering, hvis der ikke er mutationer i Raf generne, men der er en mutation i genet af deres K-Ras aktivator [22 ] . Denne paradoksale aktivering nødvendiggør foreløbig genetisk diagnose forud for påbegyndelse af behandling med B-Raf-hæmmere [59] .

Interaktioner

C-Raf interagerer med adskillige cellulære proteiner, herunder følgende:

• AKT1 [60] ,
• ASK1 [61] ,
• BAG1 [62] ,
• BRAF [63] ,
• Bcl-2 [64] ,
• CDC25A [65] [66] ,
• CFLAR [67] ,
• FYN [68] ,
• GRB10 [69] [70] ,
• HRAS [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [ 87] ,
• HSP90AA1 [88] [89] ,
• KRAS [76] [77] ,
• MAP2K1 [90] ,
• MAP3K1 [91] ,
• MAPK7 [92] ,
• MAPK8IP3 [93] [94] ,
• PAK1 [95] ,
• PEBP1 [90] ,
• PHB [96] ,
• PRKCZ [97] ,
• RAP1A [12] [81] [98] [99 ]
• RHEB [100] [101] [102] ,
• RRAS2 [76] [103] ,
• rb1 [96] [104] ,
• RBL2 [104] ,
• SHOC2 [76] ,
• STUB1 [88] ,
• Src [68] ,
• TSC22D3 [105] ,
• YWHAB [75] [97] [106] [107] [108] [109] ,
• YWHAE [108] [109] ,
• YWHAG [97] [110] [111] ,
• YWHAH [97] [108] [112] ,
• YWHAQ [90] [97] [110] [113] ,
• YWHAZ [97] [114] [115] [116] [117] .

Litteratur

• Reed JC, Zha H., Aime-Sempe C., Takayama S., Wang HG Strukturfunktionsanalyse af Bcl-2-familieproteiner. Regulatorer af programmeret celledød  //  Fremskridt inden for eksperimentel medicin og biologi : journal. - Springer Nature , 1997. - Vol. 406 . - S. 99-112 . - doi : 10.1007/978-1-4899-0274-0_10 . — PMID 8910675 .
• Geyer M., Fackler OT, Peterlin BM Struktur-funktionsforhold i HIV-1 Nef  // EMBO Rep  . : journal. - 2001. - Bd. 2 , nr. 7 . - S. 580-585 . - doi : 10.1093/embo-reports/kve141 . — PMID 11463741 .
• Dhillon AS, Kolch W.  Afbinding af reguleringen af ​​Raf-1-kinasen  // Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 2002. - Vol. 404 , nr. 1 . - S. 3-9 . - doi : 10.1016/S0003-9861(02)00244-8 . — PMID 12127063 .
• Greenway AL, Holloway G., McPhee DA, Ellis P., Cornall A., Lidman M. HIV-1 Nef-kontrol af cellesignalmolekyler: flere strategier til at fremme virusreplikation  // J. Biosci  . : journal. - 2004. - Bd. 28 , nr. 3 . - S. 323-335 . - doi : 10.1007/BF02970151 . — PMID 12734410 .
• Chen H., Kunnimalaiyaan M., Van Gompel JJ Medullær skjoldbruskkirtelkræft: funktionerne af raf-1 og human achaete-scute homolog-1  (engelsk)  // Thyroid: journal. - 2006. - Bd. 15 , nr. 6 . - s. 511-521 . - doi : 10.1089/thy.2005.15.511 . — PMID 16029117 .

Noter

1. ↑ Li P., Wood K., Mamon H., Haser W., Roberts T. Raf-1: en kinase i øjeblikket uden årsag, men uden virkninger  // Celle  :  journal. - Cell Press , 1991. - Februar ( vol. 64 , nr. 3 ). - S. 479-482 . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90228-Q . — PMID 1846778 .
2. ↑ 1 2 Rapp UR, Goldsborough MD, Mark GE, Bonner TI, Groffen J., Reynolds FH, Stephenson JR Struktur og biologisk aktivitet af v-raf, et unikt onkogen transduceret af et retrovirus   // Proceedings of the National Academy of Sciences of Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 1983. - Juli ( bind 80 , nr. 14 ). - P. 4218-4222 . - doi : 10.1073/pnas.80.14.4218 . - . — PMID 6308607 .
3. ↑ Bonner T., O'Brien SJ, Nash WG, Rapp UR, Morton CC, Leder P. De humane homologer af raf (mil) onkogenet er placeret på humane kromosomer 3 og 4  //  Science : journal. - 1984. - Januar ( bind 223 , nr. 4631 ). - S. 71-4 . - doi : 10.1126/science.6691137 . - . — PMID 6691137 .
4. ↑ Entrez-gen: RAF1 v-raf-1 murin leukæmi viral onkogen homolog 1 . Arkiveret fra originalen den 10. april 2010. (ubestemt)
5. ↑ Sutrave P., Bonner TI, Rapp UR, Jansen HW, Patschinsky T., Bister K. Nukleotidsekvens af aviært retroviralt onkogen v-mil: homolog af murint retroviralt onkogen v-raf   // Nature . - 1984. - Bd. 309 , nr. 5963 . - S. 85-8 . - doi : 10.1038/309085a0 . — . — PMID 6325930 .
6. ↑ Moelling K., Heimann B., Beimling P., Rapp UR, Sander T. Serine- og threonin-specifikke proteinkinaseaktiviteter af eliminerede gag-mil og gag-raf proteiner  //  Nature: journal. - 1984. - Bd. 312 , nr. 5994 . - S. 558-561 . - doi : 10.1038/312558a0 . — . — PMID 6438534 .
7. ↑ Kolch W., Heidecker G., Lloyd P., Rapp UR Raf-1-proteinkinase er nødvendig for vækst af inducerede NIH/3T3-celler  //  Nature: journal. - 1991. - Januar ( bind 349 , nr. 6308 ). - S. 426-428 . - doi : 10.1038/349426a0 . - . — PMID 1992343 .
8. ↑ Mark GE, Rapp UR Primær struktur af v-raf: slægtskab til src-familien af ​​onkogener  //  Science : journal. - 1984. - April ( vol. 224 , nr. 4646 ). - S. 285-289 . - doi : 10.1126/science.6324342 . - . — PMID 6324342 .
9. ↑ Kyriakis JM, App H., Zhang XF, Banerjee P., Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J. Raf-1 aktiverer MAP kinase-kinase   // Nature . - 1992. - Juli ( vol. 358 , nr. 6385 ). - S. 417-421 . - doi : 10.1038/358417a0 . - . — PMID 1322500 .
10. ↑ Shimizu K., Nakatsu Y., Nomoto S., Sekiguchi M. Struktur af det aktiverede c-raf-1-gen fra human mavekræft   // Int . Symp. Prinsesse Takamatsu Cancer Res. Fond : journal. - 1986. - Bd. 17 . - S. 85-91 . — PMID 2843497 .
11. ↑ Dozier C., Ansieau S., Ferreira E., Coll J., Stehelin D. Et alternativt splejset c-mil/raf mRNA udtrykkes overvejende i kyllinges muskelvæv og bevares blandt hvirveldyr  (engelsk)  // Onkogen : journal. - 1991. - August ( bind 6 , nr. 8 ). - S. 1307-1311 . — PMID 1886707 .
12. ↑ 1 2 Nassar N., Horn G., Herrmann C., Scherer A., ​​McCormick F., Wittinghofer A. 2.2 A-krystalstrukturen af ​​det Ras-bindende domæne af serin/threoninkinasen c-Raf1 i kompleks med Rap1A og en GTP-analog  (engelsk)  // Nature : journal. - 1995. - Juni ( vol. 375 , nr. 6532 ). - S. 554-560 . - doi : 10.1038/375554a0 . — . — PMID 7791872 .
13. ↑ Emerson SD, Madison VS, Palermo RE, Waugh DS, Scheffler JE, Tsao KL, Kiefer SE, Liu SP, Fry DC Løsningsstruktur af det Ras-bindende domæne af c-Raf-1 og identifikation af dets Ras-interaktionsoverflade   // Biokemi: tidsskrift. - 1995. - Maj ( bind 34 , nr. 21 ). - P. 6911-6918 . doi : 10.1021 / bi00021a001 . — PMID 7766599 .
14. ↑ Moodie SA, Willumsen BM, Weber MJ, Wolfman A. Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and mitogen-activated protein kinase kinase  //  Science : journal. - 1993. - Juni ( bd. 260 , nr. 5114 ). - S. 1658-1661 . - doi : 10.1126/science.8503013 . - . — PMID 8503013 .
15. ↑ Mott HR, Carpenter JW, Zhong S., Ghosh S., Bell RM, Campbell SL Løsningsstrukturen af ​​det Raf-1 cysteinrige domæne: et nyt ras- og fosfolipidbindingssted   // Proceedings of the National Academy of Sciences of Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 1996. - August ( bind 93 , nr. 16 ). - P. 8312-8317 . - doi : 10.1073/pnas.93.16.8312 . - . — PMID 8710867 .
16. ↑ 1 2 Daub M., Jöckel J., Quack T., Weber CK, Schmitz F., Rapp UR, Wittinghofer A., ​​​​Blok C. Det RafC1-cysteinrige domæne indeholder flere distinkte regulatoriske epitoper, som kontrollerer Ras-afhængige Raf aktivering  (engelsk)  // Mol. celle. Biol. : journal. - 1998. - November ( bind 18 , nr. 11 ). - P. 6698-6710 . - doi : 10.1128/mcb.18.11.6698 . — PMID 9774683 .
17. ↑ 1 2 Yin X., Zafrullah M., Lee H., Haimovitz-Friedman A., Fuks Z., Kolesnick R. Et ceramidbindende C1-domæne medierer kinaseundertrykker af ras-membrantranslokation  (engelsk)  // Cell. physiol. Biochem. : journal. - 2009. - Bd. 24 , nr. 3-4 . - S. 219-230 . - doi : 10.1159/000233248 . — PMID 19710537 .
18. ↑ Kraft CA, Garrido JL, Fluharty E., Leiva-Vega L., Romero G. Fosfatidsyres rolle i koblingen af ​​ERK-kaskaden  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2008. - December ( bind 283 , nr. 52 ). - P. 36636-36645 . - doi : 10.1074/jbc.M804633200 . — PMID 18952605 .
19. ↑ Brtva TR, Drugan JK, Ghosh S., Terrell RS, Campbell-Burk S., Bell RM, Der CJ To distinkte Raf-domæner medierer interaktion med Ras  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1995. - April ( bd. 270 , nr. 17 ). - P. 9809-9812 . doi : 10.1074/ jbc.270.17.9809 . — PMID 7730360 .
20. ↑ 1 2 Cutler RE, Stephens RM, Saracino MR, Morrison DK Autoregulering af Raf-1 serin  / threoninkinasen  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1998. - August ( bind 95 , nr. 16 ). - P. 9214-9219 . - doi : 10.1073/pnas.95.16.9214 . - . — PMID 9689060 .
21. ↑ Hmitou I., Druillennec S., Valluet A., Peyssonnaux C., Eychène A. Differentiel regulering af B-raf-isoformer ved phosphorylering og autoinhiberende mekanismer   // Mol . celle. Biol. : journal. - 2007. - Januar ( bind 27 , nr. 1 ). - S. 31-43 . - doi : 10.1128/MCB.01265-06 . — PMID 17074813 .
22. ↑ 1 2 Hatzivassiliou G., Song K., Yen I., Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R., Ludlam MJ, Stokoe D., Gloor SL, Vigers G., Morales T., Aliagas I., Liu B. , Sideris S., Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S., Koeppen H., Belvin M., Friedman LS, Malek S. RAF-hæmmere primære vildtype-RAF for at aktivere MAPK-vejen og øge væksten  (engelsk)  // Nature : journal. - 2010. - Marts ( bd. 464 , nr. 7287 ). - S. 431-435 . - doi : 10.1038/nature08833 . — . — PMID 20130576 .
23. ↑ Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good VM, Jones CM, Marshall CJ, Springer CJ, Barford D., Marais R. Aktiveringsmekanisme af RAF-ERK-signalvejen ved onkogene mutationer af B-RAF  (engelsk)  // Celle  : tidsskrift. - Cell Press , 2004. - Marts ( vol. 116 , nr. 6 ). - S. 855-867 . - doi : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . — PMID 15035987 .
24. ↑ Mark GE, MacIntyre RJ, Digan ME, Ambrosio L., Perrimon N. Drosophila melanogaster homologs of the raf oncogene   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1987. - Juni ( bind 7 , nr. 6 ). - S. 2134-2140 . - doi : 10.1128/mcb.7.6.2134 . — PMID 3037346 .
25. ↑ Chong H., Vikis HG, Guan KL Mekanismer til regulering af Raf-kinasefamilien  //  Cell . signal. : journal. - 2003. - Maj ( bind 15 , nr. 5 ). - S. 463-469 . - doi : 10.1016/S0898-6568(02)00139-0 . — PMID 12639709 .
26. ↑ Koveal D., Schuh-Nuhfer N., Ritt D., Page R., Morrison DK, Peti W. A CC-SAM, for coiled coil-sterilt α-motiv, målretter domænet stilladset KSR-1 til specifikke steder i plasmamembran  //  Sci Signal : journal. - 2012. - December ( bind 5 , nr. 255 ). -P . ra94 . - doi : 10.1126/scisignal.2003289 . — PMID 23250398 .
27. ↑ Hu J., Yu H., Kornev AP, Zhao J., Filbert EL, Taylor SS, Shaw AS Mutation, der blokerer ATP-binding, skaber en pseudokinase, der stabiliserer stilladsfunktionen af ​​kinaseundertrykkeren af ​​Ras, CRAF og   BRAF // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidsskrift. - 2011. - April ( bd. 108 , nr. 15 ). - P. 6067-6072 . - doi : 10.1073/pnas.1102554108 . - . — PMID 21441104 .
28. ↑ 1 2 3 Brennan DF, Dar AC, Hertz NT, Chao WC, Burlingame AL, Shokat KM, Barford D. En Raf-induceret allosterisk overgang af KSR stimulerer phosphorylering af MEK  //  Nature : journal. - 2011. - April ( bd. 472 , nr. 7343 ). - S. 366-369 . - doi : 10.1038/nature09860 . - . — PMID 21441910 .
29. ↑ Ortner E., Moelling K. Heteromer kompleks dannelse af ASK2 og ASK1 regulerer stress-induceret signalering   // Biochem . Biofys. Res. commun. : journal. - 2007. - Oktober ( bd. 362 , nr. 2 ). - S. 454-459 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2007.08.006 . — PMID 17714688 .
30. ↑ Matallanas D., Birtwistle M., Romano D., Zebisch A., Rauch J., von Kriegsheim A., Kolch W. Raf familiekinaser: gamle hunde har lært nye tricks  //  Genes Cancer : journal. - 2011. - Bd. 2 , nr. 3 . - S. 232-260 . - doi : 10.1177/1947601911407323 . — PMID 21779496 .
31. ↑ Alexa A., Varga J., Reményi A. Stilladser er 'aktive' regulatorer af signalmoduler  // FEBS  J. : journal. - 2010. - Bd. 277 , nr. 21 . - P. 4376-4382 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x . — PMID 20883493 .
32. ↑ Terai K., Matsuda M. Ras-binding åbner c-Raf for at blotlægge dockingstedet for mitogenaktiveret proteinkinasekinase  // EMBO Rep  . : journal. - 2005. - Marts ( bind 6 , nr. 3 ). - S. 251-255 . - doi : 10.1038/sj.embor.7400349 . — PMID 15711535 .
33. ↑ Liu D., Bienkowska J., Petosa C., Collier RJ, Fu H., Liddington R. Krystalstruktur af zeta-isoformen af ​​14-3-3-proteinet  //  Nature: journal. - 1995. - Juli ( vol. 376 , nr. 6536 ). - S. 191-194 . - doi : 10.1038/376191a0 . — . — PMID 7603574 .
34. ↑ Fischer A., ​​​​Baljuls A., Reinders J., Nekhoroshkova E., Sibilski C., Metz R., Albert S., Rajalingam K., Hekman M., Rapp UR Regulering af RAF-aktivitet af 14-3- 3 proteiner: RAF kinaser associerer funktionelt med både homo- og heterodimere former af 14-3-3 proteiner  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2009. - Januar ( bind 284 , nr. 5 ). - S. 3183-3194 . - doi : 10.1074/jbc.M804795200 . — PMID 19049963 .
35. ↑ Rodriguez-Viciana P., Oses-Prieto J., Burlingame A., Fried M., McCormick F. Et phosphatase-holoenzym bestående af [ sic ] Shoc2/Sur8 og den katalytiske underenhed af PP1 fungerer som en M-Ras-effektor til at modulere Raf aktivitet  (engelsk)  // Mol. celle : journal. - 2006. - April ( bind 22 , nr. 2 ). - S. 217-230 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.027 . — PMID 16630891 .
36. ↑ Jaumot M., Hancock JF Proteinphosphataser 1 og 2A fremmer Raf-1-aktivering ved at regulere 14-3-3-  interaktioner //  Onkogen : journal. - 2001. - Juli ( bind 20 , nr. 30 ). - S. 3949-3958 . - doi : 10.1038/sj.onc.1204526 . — PMID 11494123 .
37. ↑ Tzivion G., Luo Z., Avruch J. Et dimerisk 14-3-3-protein er en essentiel cofaktor for Raf-kinaseaktivitet  //  Nature: journal. - 1998. - Juli ( vol. 394 , nr. 6688 ). - S. 88-92 . - doi : 10.1038/27938 . — . — PMID 9665134 .
38. ↑ Molzan M., Ottmann C. Synergistisk binding af de phosphorylerede S233- og S259-bindingssteder af C-RAF til én 14-3-3ζ dimer  //  J. Mol. Biol. : journal. - 2012. - November ( bind 423 , nr. 4 ). - S. 486-495 . - doi : 10.1016/j.jmb.2012.08.009 . — PMID 22922483 .
39. ↑ McKay MM, Freeman AK, Morrison DK Kompleksitet i KSR-funktion afsløret af Raf-hæmmer- og KSR-strukturstudier  //  Small GTPases : journal. - 2011. - Bd. 2 , nr. 5 . - S. 276-281 . - doi : 10.4161/sgtp.2.5.17740 . — PMID 22292131 .
40. ↑ Chong H., Guan KL Regulering af Raf gennem phosphorylering og N-terminus-C-terminus interaktion  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2003. - September ( bind 278 , nr. 38 ). - P. 36269-36276 . - doi : 10.1074/jbc.M212803200 . — PMID 12865432 .
41. ↑ Shi F., Lemmon MA Biochemistry. KSR spiller CRAF-ty  (engelsk)  // Science. - 2011. - Maj ( vol. 332 , nr. 6033 ). - S. 1043-1044 . - doi : 10.1126/science.1208063 . - . — PMID 21617065 .
42. ↑ Ye DZ, Jin S., Zhuo Y., Field J. p21-Activated kinase 1 (Pak1) phosphorylaterer BAD direkte ved serin 111 in vitro og indirekte gennem Raf-1 ved serin 112  // PLoS ONE  :  journal / Bauer, Joseph Alan. - 2011. - Bd. 6 , nr. 11 . —P.e27637 . _ - doi : 10.1371/journal.pone.0027637 . - . — PMID 22096607 .
43. ↑ Ding Q., Gros R., Gray ID, Taussig R., Ferguson SS, Feldman RD Raf kinaseaktivering af adenylylcyclaser: isoform-selektiv regulering   // Mol . Pharmacol. : journal. - 2004. - Oktober ( bind 66 , nr. 4 ). - S. 921-928 . - doi : 10.1124/mol.66.4.921 . — PMID 15385642 .
44. ↑ Broustas CG, Grammatikakis N., Eto M., Dent P., Brautigan DL, Kasid U. Fosforylering af myosin-bindende underenhed af myosinphosphatase ved hjælp af Raf-1 og inhibering af fosfataseaktivitet  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - Januar ( bind 277 , nr. 4 ). - S. 3053-3059 . - doi : 10.1074/jbc.M106343200 . — PMID 11719507 .
45. ↑ Pfleiderer P., Sumandea MP, Rybin VO, Wang C., Steinberg SF Raf-1: a novel cardiac troponin T kinase  (neopr.)  // J. Muscle Res. celle. Motil.. - 2009. - V. 30 , nr. 1-2 . - S. 67-72 . - doi : 10.1007/s10974-009-9176-y . — PMID 19381846 .
46. ↑ Hindley A., Kolch W. Ekstracellulær signalreguleret kinase (ERK)/mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK ) -uafhængige funktioner af Raf-kinaser   // Journal of Cell Science : journal. — Selskabet af Biologer, 2002. - April ( vol. 115 , nr. Pt 8 ). - S. 1575-1581 . — PMID 11950876 .
47. ↑ Catling AD, Schaeffer HJ, Reuter CW, Reddy GR, Weber MJ En prolinrig sekvens, der er unik for MEK1 og MEK2, kræves til rafbinding og regulerer MEK-funktionen   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1995. - Oktober ( bind 15 , nr. 10 ). - P. 5214-5225 . - doi : 10.1128/mcb.15.10.5214 . — PMID 7565670 .
48. ↑ Pandit B., Sarkozy A., Pennacchio LA, Carta C., Oishi K., Martinelli S., Pogna EA, Schackwitz W., Ustaszewska A., Landstrom A., Bos JM, Ommen SR, Esposito G., Lepri F., Faul C., Mundel P., López Siguero JP, Tenconi R., Selicorni A., Rossi C., Mazzanti L., Torrente I., Marino B., Digilio MC, Zampino G., Ackerman MJ, Dallapiccola B., Tartaglia M., Gelb BD Gain-of-function RAF1-mutationer forårsager Noonan- og LEOPARD-syndromer med hypertrofisk kardiomyopati   // Nat . Genet.  : journal. - 2007. - August ( bind 39 , nr. 8 ). - S. 1007-1012 . - doi : 10.1038/ng2073 . — PMID 17603483 .
49. ↑ Molzan M., Schumacher B., Ottmann C., Baljuls A., Polzien L., Weyand M., Thiel P., Rose R., Rose M., Kuhenne P., Kaiser M., Rapp UR, Kuhlmann J. ., Ottmann C. Nedsat binding af 14-3-3 til C-RAF i Noonan syndrom foreslår nye tilgange til sygdomme med øget Ras-signalering   // Mol . celle. Biol. : journal. - 2010. - Oktober ( bind 30 , nr. 19 ). - P. 4698-4711 . - doi : 10.1128/MCB.01636-09 . — PMID 20679480 .
50. ↑ Storm SM, Rapp UR Onkogenaktivering: c-raf-1-genmutationer i eksperimentelle og naturligt forekommende tumorer   // Toxicol . Lett. : journal. - 1993. - April ( bd. 67 , nr. 1-3 ). - S. 201-210 . - doi : 10.1016/0378-4274(93)90056-4 . — PMID 8451761 .
51. ↑ Zebisch A., Staber PB, Delavar A., ​​Bodner C., Hiden K., Fischereder K., Janakiraman M., Linkesch W., Auner HW, Emberger W., Windpassinger C., Schimek MG, Hoefler G. ., Troppmair J., Sill H. To transformerende C-RAF-kimlinjemutationer identificeret hos patienter med terapirelateret akut myeloid leukæmi  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2006. - April ( bd. 66 , nr. 7 ). - S. 3401-3408 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0115 . — PMID 16585161 .
52. ↑ Emuss V., Garnett M., Mason C., Marais R. Mutationer af C-RAF er sjældne i human cancer, fordi C-RAF har en lav basal kinaseaktivitet sammenlignet med B-RAF  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2005. - November ( bd. 65 , nr. 21 ). - P. 9719-9726 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1683 . — PMID 16266992 .
53. ↑ Forbes SA, Bindal N., Bamford S., Cole C., Kok CY, Beare D., Jia M., Shepherd R., Leung K., Menzies A., Teague JW, Campbell PJ, Stratton MR, Futreal PA COSMIC: udvinding af komplette kræftgenomer i kataloget over somatiske mutationer i kræft  // Nucleic Acids Res  . : journal. - 2011. - Januar ( bd. 39 , nr. Databaseudgave ). - P.D945-50 . doi : 10.1093 / nar/gkq929 . — PMID 20952405 .
54. ↑ Capper D., Berghoff AS, Magerle M., Ilhan A., Wöhrer A., ​​​​Hackl M., Pichler J., Pusch S., Meyer J., Habel A., Petzelbauer P., Birner P., von Deimling A., Preusser M. Immunhistokemisk testning af BRAF V600E-status i 1.120 tumorvævsprøver fra patienter med hjernemetastaser  // Acta Neuropathol  . : journal. - 2012. - Bd. 123 , nr. 2 . - S. 223-233 . - doi : 10.1007/s00401-011-0887-y . — PMID 22012135 .
55. ↑ Capper D., Preusser M., Habel A., Sahm F., Ackermann U., Schindler G., Pusch S., Mechtersheimer G., Zentgraf H., von Deimling A. Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with et mutationsspecifikt monoklonalt antistof  (engelsk)  // Acta Neuropathol. : journal. - 2011. - Bd. 122 , nr. 1 . - S. 11-9 . - doi : 10.1007/s00401-011-0841-z . — PMID 21638088 .
56. ↑ Tran NH, Wu X., Frost JA B-Raf og Raf-1 reguleres af særskilte autoregulatoriske mekanismer  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - April ( bind 280 , nr. 16 ). - P. 16244-16253 . - doi : 10.1074/jbc.M501185200 . — PMID 15710605 .
57. ↑ Garnett MJ, Rana S., Paterson H., Barford D., Marais R. Vildtype og mutant B-RAF aktiverer C-RAF gennem forskellige mekanismer, der involverer heterodimerisering   // Mol . celle : journal. - 2005. - December ( bind 20 , nr. 6 ). - S. 963-969 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.022 . — PMID 16364920 .
58. ↑ Maurer G., Tarkowski B., Baccarini M. Raf kinaser i cancer-roller og terapeutiske  muligheder //  Onkogen : journal. - 2011. - August ( bind 30 , nr. 32 ). - P. 3477-3488 . - doi : 10.1038/onc.2011.160 . — PMID 21577205 .
59. ↑ Kim DH, Sim T. Nyt lille molekyle Raf-kinase-inhibitorer til målrettet cancerterapi   // Arch . Pharm. Res. : journal. - 2012. - Marts ( bind 35 , nr. 4 ). - S. 605-615 . - doi : 10.1007/s12272-012-0403-5 . — PMID 22553052 .
60. ↑ Zimmermann S., Moelling K. Fosforylering og regulering af Raf ved Akt (proteinkinase B  )  // Science : journal. - 1999. - November ( bind 286 , nr. 5445 ). - S. 1741-1744 . - doi : 10.1126/science.286.5445.1741 . — PMID 10576742 .
61. ↑ Chen J., Fujii K., Zhang L., Roberts T., Fu H. Raf-1 fremmer celleoverlevelse ved at antagonisere apoptose signalregulerende kinase 1 gennem en MEK-ERK uafhængig mekanisme  //  Proceedings of the National Academy of Sciences af Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 2001. - Juli ( bind 98 , nr. 14 ). - P. 7783-7788 . - doi : 10.1073/pnas.141224398 . - . — PMID 11427728 .
62. ↑ Wang HG, Takayama S., Rapp UR, Reed JC Bcl-2 interagerende protein, BAG-1, binder til og aktiverer kinasen Raf-1  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1996. - Juli ( bd. 93 , nr. 14 ). - P. 7063-7068 . - doi : 10.1073/pnas.93.14.7063 . - . — PMID 8692945 .
63. ↑ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR Active Ras inducerer heterodimerisering af cRaf og BRaf  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2001. - maj ( bd. 61 , nr. 9 ). - S. 3595-3598 . — PMID 11325826 .
64. ↑ Wang HG, Rapp UR, Reed JC Bcl-2 målretter proteinkinasen Raf-1 til mitokondrier  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1996. - November ( vol. 87 , nr. 4 ). - s. 629-638 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81383-5 . — PMID 8929532 .
65. ↑ Galaktionov K., Jessus C., Beach D. Raf1-interaktion med Cdc25-phosphatase binder mitogen signaltransduktion til cellecyklusaktivering  // Genes Dev  .  : journal. - 1995. - Maj ( bind 9 , nr. 9 ). - S. 1046-1058 . - doi : 10.1101/gad.9.9.1046 . — PMID 7744247 .
66. ↑ Huang TS, Shu CH, Yang WK, Whang-Peng J. Aktivering af CDC 25-phosphatase og CDC 2-kinase involveret i GL331 -induceret apoptose  //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1997. - juli ( bd. 57 , nr. 14 ). - S. 2974-2978 . — PMID 9230211 .
67. ↑ Kataoka T., Budd RC, Holler N., Thome M., Martinon F., Irmler M., Burns K., Hahne M., Kennedy N., Kovacsovics M., Tschopp J. Caspase-8-hæmmeren FLIP fremmer aktivering af NF-kappaB og Erk signalveje  (engelsk)  // Curr. Biol.  : journal. - 2000. - Juni ( bind 10 , nr. 11 ). - S. 640-648 . - doi : 10.1016/s0960-9822(00)00512-1 . — PMID 10837247 .
68. ↑ 1 2 Cleghon V., Morrison DK Raf-1 interagerer med Fyn og Src på en ikke-phosphotyrosinafhængig måde  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1994. - Juli ( bd. 269 , nr. 26 ). - P. 17749-17755 . — PMID 7517401 .
69. ↑ Nantel A., Huber M., Thomas DY Lokalisering af endogent Grb10 til mitokondrierne og dets interaktion med den mitokondrie-associerede Raf-1 pool  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - December ( bind 274 , nr. 50 ). - P. 35719-35724 . doi : 10.1074 / jbc.274.50.35719 . — PMID 10585452 .
70. ↑ Nantel A., Mohammad-Ali K., Sherk J., Posner BI, Thomas DY Interaktion af Grb10-adapterproteinet med Raf1- og MEK1-kinaserne  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1998. - April ( bd. 273 , nr. 17 ). - P. 10475-10484 . doi : 10.1074/ jbc.273.17.10475 . — PMID 9553107 .
71. ↑ Stang S., Bottorff D., Stone JC Interaktion af aktiveret Ras med Raf-1 alene kan være tilstrækkelig til transformation af rotte2-celler   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1997. - Juni ( bind 17 , nr. 6 ). - P. 3047-3055 . - doi : 10.1128/MCB.17.6.3047 . — PMID 9154803 .
72. ↑ Germani A., Prabel A., Mourah S., Podgorniak MP, Di Carlo A., Ehrlich R., Gisselbrecht S., Varin-Blank N., Calvo F., Bruzzoni-Giovanelli H. SIAH-1 interagerer med CtIP og fremmer dets nedbrydning af  proteasomvejen //  Onkogen : journal. - 2003. - December ( bind 22 , nr. 55 ). - P. 8845-8851 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206994 . — PMID 14654780 .
73. ↑ Mitin NY, Ramocki MB, Zullo AJ, Der CJ, Konieczny SF, Taparowsky EJ Identifikation og karakterisering af regn, et nyt Ras-interagerende protein med en unik subcellulær lokalisering  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - Maj ( bd. 279 , nr. 21 ). - P. 22353-22361 . - doi : 10.1074/jbc.M312867200 . — PMID 15031288 .
74. ↑ Vargiu P., De Abajo R., Garcia-Ranea JA, Valencia A., Santisteban P., Crespo P., Bernal J. Det lille GTP-bindende protein, Rhes, regulerer signaltransduktion fra G-proteinkoblede  receptorer.)  // Onkogen : journal. - 2004. - Januar ( bind 23 , nr. 2 ). - S. 559-568 . - doi : 10.1038/sj.onc.1207161 . — PMID 14724584 .
75. ↑ 1 2 Yuryev A., Wennogle LP Nye raf-kinase-protein-protein-interaktioner fundet ved en udtømmende gær-to-hybridanalyse  // Genomics  :  journal. - 2003. - Februar ( bind 81 , nr. 2 ). - S. 112-125 . - doi : 10.1016/s0888-7543(02)00008-3 . — PMID 12620389 .
76. ↑ 1 2 3 4 Li W., Han M., Guan KL Det leucinrige gentagelsesprotein SUR-8 øger MAP-kinaseaktivering og danner et kompleks med Ras og Raf  // Genes Dev  .  : journal. - 2000. - April ( bind 14 , nr. 8 ). - S. 895-900 . — PMID 10783161 .
77. ↑ 1 2 Kiyono M., Kato J., Kataoka T., Kaziro Y., Satoh T. Stimulering af Ras-guanin-nukleotidudvekslingsaktivitet af Ras-GRF1/CDC25 ( Mm) efter tyrosinphosphorylering af den Cdc42-regulerede kinase ACK1   // J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - September ( bind 275 , nr. 38 ). - P. 29788-29793 . - doi : 10.1074/jbc.M001378200 . — PMID 10882715 .
78. ↑ Janoueix-Lerosey I., Pasheva E., de Tand MF, Tavitian A., de Gunzburg J. Identifikation af en specifik effektor af det lille GTP-bindende protein Rap2  // Eur  . J Biochem. : journal. - 1998. - Marts ( bd. 252 , nr. 2 ). - S. 290-298 . - doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2520290.x . — PMID 9523700 .
79. ↑ Boettner B., Govek EE, Cross J., Van Aelst L. Det junctional multidomæne-protein AF-6 er en bindingspartner for Rap1A GTPase og associerer med actin-cytoskelet-regulatorprofilin   // Proceedings of the National Academy of Sciences i Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 2000. - August ( bind 97 , nr. 16 ). - P. 9064-9069 . - doi : 10.1073/pnas.97.16.9064 . - . — PMID 10922060 .
80. ↑ Karbownicek M., Robertson GP, ​​​​Henske EP Rheb hæmmer C-raf-aktivitet og B-raf/C-raf-heterodimerisering   // J. Biol. Chem.  : journal. - 2006. - September ( bind 281 , nr. 35 ). - P. 25447-25456 . - doi : 10.1074/jbc.M605273200 . — PMID 16803888 .
81. ↑ 1 2 Han L., Colicelli J. Et humant protein udvalgt til interferens med Ras-funktionen interagerer direkte med Ras og konkurrerer med Raf1   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1995. - Marts ( bind 15 , nr. 3 ). - S. 1318-1323 . - doi : 10.1128/mcb.15.3.1318 . — PMID 7862125 .
82. ↑ Jelinek T., Catling AD, Reuter CW, Moodie SA, Wolfman A., Weber MJ RAS og RAF-1 danner et signalkompleks med MEK-1, men ikke MEK-2   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1994. - December ( bind 14 , nr. 12 ). - P. 8212-8218 . - doi : 10.1128/mcb.14.12.8212 . — PMID 7969158 .
83. ↑ Romero F., Martínez-A C., Camonis J., Rebollo A. Aiolos transkriptionsfaktor kontrollerer celledød i T-celler ved at regulere Bcl-2-ekspression og dens cellulære lokalisering  // EMBO  J. : journal. - 1999. - Juni ( bind 18 , nr. 12 ). - P. 3419-3430 . - doi : 10.1093/emboj/18.12.3419 . — PMID 10369681 .
84. ↑ Morcos P., Thapar N., Tusneem N., Stacey D., Tamanoi F. Identifikation af neurofibrominmutanter, der udviser allelspecificitet eller øget Ras-affinitet, hvilket resulterer i undertrykkelse af aktiverede ras-alleler   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1996. - Maj ( bind 16 , nr. 5 ). - P. 2496-2503 . - doi : 10.1128/mcb.16.5.2496 . — PMID 8628317 .
85. ↑ Hu CD, Kariya K., Tamada M., Akasaka K., Shirouzu M., Yokoyama S., Kataoka T. Cysteinrig region af Raf-1 interagerer med aktivatordomæne af post-translationelt modificeret Ha-Ras   // J. Biol. Chem.  : journal. - 1995. - December ( bind 270 , nr. 51 ). - P. 30274-30277 . doi : 10.1074/ jbc.270.51.30274 . — PMID 8530446 .
86. ↑ Rodriguez-Viciana P., Warne PH, Khwaja A., Marte BM, Pappin D., Das P., Waterfield MD, Ridley A., Downward J. Rolle af phosphoinositide 3-OH kinase i celletransformation og kontrol af actinet cytoskelet af Ras  (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1997. - Maj ( vol. 89 , nr. 3 ). - S. 457-467 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)80226-3 . — PMID 9150145 .
87. ↑ Huang YZ, Zang M., Xiong WC, Luo Z., Mei L. Erbin undertrykker MAP-kinasevejen  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2003. - Januar ( bind 278 , nr. 2 ). - S. 1108-1114 . - doi : 10.1074/jbc.M205413200 . — PMID 12379659 .
88. ↑ 1 2 Dogan T., Harms GS, Hekman M., Karreman C., Oberoi TK, Alnemri ES, Rapp UR, Rajalingam K. X-linkede og cellulære IAP'er modulerer stabiliteten af ​​C-RAF kinase og  cellemotilitet )  // Nat. Celle biol.  : journal. - 2008. - December ( bind 10 , nr. 12 ). - S. 1447-1455 . - doi : 10.1038/ncb1804 . — PMID 19011619 .
89. ↑ Stancato LF, Chow YH, Hutchison KA, Perdew GH, Jove R., Pratt WB Raf eksisterer i et naturligt heterokompleks med hsp90 og p50, der kan rekonstitueres i et cellefrit system  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1993. - Oktober ( bind 268 , nr. 29 ). - P. 21711-21716 . — PMID 8408024 .
90. ↑ 1 2 3 Yeung K., Janosch P., McFerran B., Rose DW, Mischak H., Sedivy JM, Kolch W. Mechanism of suppression of the Raf/MEK/extracellular signal-regulated kinase pathway by the raf kinase inhibitor protein  (engelsk)  // Mol. celle. Biol. : journal. - 2000. - Maj ( bind 20 , nr. 9 ). - S. 3079-3085 . - doi : 10.1128/mcb.20.9.3079-3085.2000 . — PMID 10757792 .
91. ↑ Karandikar M., Xu S., Cobb MH MEKK1 binder raf-1 og ERK2-kaskadekomponenterne  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - December ( bind 275 , nr. 51 ). - S. 40120-40127 . - doi : 10.1074/jbc.M005926200 . — PMID 10969079 .
92. ↑ Engelsk JM, Pearson G., Hockenberry T., Shivakumar L., White MA, Cobb MH Bidrag af ERK5/MEK5-vejen til Ras/Raf-signalering og vækstkontrol  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - Oktober ( bind 274 , nr. 44 ). - P. 31588-31592 . doi : 10.1074 / jbc.274.44.31588 . — PMID 10531364 .
93. ↑ Kuboki Y., Ito M., Takamatsu N., Yamamoto KI, Shiba T., Yoshioka K. Et stilladsprotein i de c-Jun NH2-terminale kinasesignalveje undertrykker de ekstracellulære signalregulerede  kinasesignalveje  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - December ( bind 275 , nr. 51 ). - P. 39815-39818 . - doi : 10.1074/jbc.C000403200 . — PMID 11044439 .
94. ↑ Ito M., Yoshioka K., Akechi M., Yamashita S., Takamatsu N., Sugiyama K., Hibi M., Nakabeppu Y., Shiba T., Yamamoto KI JSAP1, en ny juni N-terminal proteinkinase ( JNK)-bindende protein, der fungerer som en stilladsfaktor i JNK-signalvejen   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1999. - November ( bind 19 , nr. 11 ). - P. 7539-7548 . - doi : 10.1128/mcb.19.11.7539 . — PMID 10523642 .
95. ↑ Zang M., Hayne C., Luo Z. Interaktion mellem aktiv Pak1 og Raf-1 er nødvendig for phosphorylering og aktivering af Raf-1  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - Februar ( bind 277 , nr. 6 ). - P. 4395-4405 . - doi : 10.1074/jbc.M110000200 . — PMID 11733498 .
96. ↑ 1 2 Wang S., Nath N., Fusaro G., Chellappan S. Rb og prohibitin målretter adskilte regioner af E2F1 til undertrykkelse og reagerer på forskellige opstrømssignaler   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1999. - November ( bind 19 , nr. 11 ). - P. 7447-7460 . - doi : 10.1128/mcb.19.11.7447 . — PMID 10523633 .
97. ↑ 1 2 3 4 5 6 Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P., Van Dijk MC, Van Blitterswijk J. 14-3-3 isotyper letter kobling af proteinkinase C-zeta til Raf-1: negativ regulering ved 14-3-3 phosphorylering  (engelsk)  // Biochem. J. : journal. - 2000. - Januar ( bind 345 , nr. 2 ). - S. 297-306 . - doi : 10.1042/0264-6021:3450297 . — PMID 10620507 .
98. ↑ Hu CD, Kariya K., Okada T., Qi X., Song C., Kataoka T. Effekt af phosphorylering på Rap1A's aktiviteter til at interagere med Raf-1 og undertrykke Ras-afhængig Raf-1-aktivering   // J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - Januar ( bind 274 , nr. 1 ). - S. 48-51 . doi : 10.1074 / jbc.274.1.48 . — PMID 9867809 .
99. ↑ Okada T., Hu CD, Jin TG, Kariya K., Yamawaki-Kataoka Y., Kataoka T. Styrken af ​​interaktion i det Raf-cysteinrige domæne er en kritisk determinant for Rafs respons på Ras-familiens små  GTPaser.)  // Mol. celle. Biol. : journal. - 1999. - September ( bind 19 , nr. 9 ). - P. 6057-6064 . - doi : 10.1128/mcb.19.9.6057 . — PMID 10454553 .
100. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binder og regulerer mTOR-kinasen   // Curr . Biol.  : journal. - 2005. - April ( bind 15 , nr. 8 ). - s. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .
101. ↑ Karbowniczek M., Cash T., Cheung M., Robertson GP, ​​​​Astrinidis A., Henske EP Regulering af B-Raf-kinaseaktivitet af tuberin og Rheb er pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-uafhængig  (engelsk)  // J Biol. Chem.  : journal. - 2004. - Juli ( bind 279 , nr. 29 ). - S. 29930-29937 . - doi : 10.1074/jbc.M402591200 . — PMID 15150271 .
102. ↑ Yee WM, Worley PF Rheb interagerer med Raf-1 kinase og kan fungere til at integrere vækstfaktor- og proteinkinase A-afhængige signaler   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1997. - Februar ( bind 17 , nr. 2 ). - s. 921-933 . - doi : 10.1128/mcb.17.2.921 . — PMID 9001246 .
103. ↑ Movilla N., Crespo P., Bustelo XR Signaltransduktionselementer af TC21, et onkogent medlem af R-Ras-underfamilien af ​​GTP-bindende  proteiner //  Onkogen : journal. - 1999. - Oktober ( bind 18 , nr. 43 ). - P. 5860-5869 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202968 . — PMID 10557073 .
104. ↑ 1 2 Wang S., Ghosh RN, Chellappan SP Raf-1 interagerer fysisk med Rb og forstyrrer dens funktion: en forbindelse mellem mitogen signalering og cellecyklusregulering   // Mol . celle. Biol. : journal. - 1998. - December ( bind 18 , nr. 12 ). - P. 7487-7498 . - doi : 10.1128/mcb.18.12.7487 . — PMID 9819434 .
105. ↑ Ayroldi E., Zollo O., Macchiarulo A., Di Marco B., Marchetti C., Riccardi C. Glukokortikoid-induceret leucin-lynlås hæmmer den Raf-ekstracellulære signalregulerede kinase-vej ved at binde til Raf-  1  // Mol. celle. Biol. : journal. - 2002. - November ( bind 22 , nr. 22 ). - P. 7929-7941 . - doi : 10.1128/mcb.22.22.7929-7941.2002 . — PMID 12391160 .
106. ↑ Truong AB, Masters SC, Yang H., Fu H. Den 14-3-3 C-terminale løkkes rolle i ligandinteraktion  //  Proteiner : journal. - 2002. - November ( bind 49 , nr. 3 ). - S. 321-325 . - doi : 10.1002/prot.10210 . — PMID 12360521 .
107. ↑ Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP Isoform-specifik lokalisering af A-RAF i mitokondrier   // Mol . celle. Biol. : journal. - 2000. - Juli ( bind 20 , nr. 13 ). - P. 4870-4878 . - doi : 10.1128/mcb.20.13.4870-4878.2000 . — PMID 10848612 .
108. ↑ 1 2 3 Vincenz C., Dixit VM 14-3-3-proteiner associerer med A20 på en isoform-specifik måde og fungerer både som chaperon- og adaptermolekyler  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1996. - August ( bind 271 , nr. 33 ). - S. 20029-20034 . doi : 10.1074 / jbc.271.33.20029 . — PMID 8702721 .
109. ↑ 1 2 Conklin DS, Galaktionov K., Beach D. 14-3-3-proteiner associerer med cdc25-phosphataser  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1995. - August ( bind 92 , nr. 17 ). - P. 7892-7896 . - doi : 10.1073/pnas.92.17.7892 . - . — PMID 7644510 .
110. ↑ 1 2 Ewing RM, Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson MD, O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman YV, Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T., Figeys D. Storskala kortlægning af humant protein -proteininteraktioner ved massespektrometri   // Mol . Syst. Biol. : journal. - 2007. - Bd. 3 , nr. 1 . — S. 89 . - doi : 10.1038/msb4100134 . — PMID 17353931 .
111. ↑ Autieri MV, Carbone CJ 14-3-3Gamma interagerer med og phosphoryleres af multiple proteinkinase C isoformer i PDGF-stimulerede humane vaskulære glatte muskelceller  // DNA Cell Biol  . : journal. - 1999. - Juli ( bd. 18 , nr. 7 ). - S. 555-564 . - doi : 10.1089/104454999315105 . — PMID 10433554 .
112. ↑ Ichimura T., Wakamiya-Tsuruta A., Itagaki C., Taoka M., Hayano T., Natsume T., Isobe T. Fosforyleringsafhængig interaktion af kinesin let kæde 2 og 14-3-3 proteinet  )  // Biokemi: tidsskrift. - 2002. - April ( bind 41 , nr. 17 ). - P. 5566-5572 . - doi : 10.1021/bi015946f . — PMID 11969417 .
113. ↑ Liu YC, Elly C., Yoshida H., Bonnefoy-Berard N., Altman A. Aktiveringsmoduleret association af 14-3-3-proteiner med Cbl i T-celler  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1996. - Juni ( bd. 271 , nr. 24 ). - P. 14591-14595 . doi : 10.1074 / jbc.271.24.14591 . — PMID 8663231 .
114. ↑ Clark GJ, Drugan JK, Rossman KL, Carpenter JW, Rogers-Graham K., Fu H., Der CJ, Campbell SL 14-3-3 zeta regulerer raf-1-aktivitet negativt ved interaktioner med de Raf-1-cysteinrige domæne  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - August ( bd. 272 , nr. 34 ). - S. 20990-20993 . doi : 10.1074 / jbc.272.34.20990 . — PMID 9261098 .
115. ↑ Tzivion G., Luo ZJ, Avruch J. Calyculin A-induceret vimentin-phosphorylering sekvestrerer 14-3-3 og fortrænger andre 14-3-3 partnere in vivo  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - September ( bind 275 , nr. 38 ). - P. 29772-29778 . - doi : 10.1074/jbc.M001207200 . — PMID 10887173 .
116. ↑ Koyama S., Williams LT, Kikuchi A. Karakterisering af interaktionen af ​​Raf-1 med ras p21 eller 14-3-3 protein i intakte celler  // FEBS Lett  . : journal. - 1995. - Juli ( bd. 368 , nr. 2 ). - S. 321-325 . - doi : 10.1016/0014-5793(95)00686-4 . — PMID 7628630 .
117. ↑ Chow CW, Davis RJ Integration af calcium og cykliske AMP-signalveje med 14-3-3   // Mol . celle. Biol. : journal. - 2000. - Januar ( bind 20 , nr. 2 ). - s. 702-712 . - doi : 10.1128/MCB.20.2.702-712.2000 . — PMID 10611249 .

Links

• Mitogen-aktiverede proteinkinase-kaskader og involvering af Ste20-lignende proteinkinaser i dem. E. S. Potekhina, E. S. Nadezhdina. Advances in biologisk kemi, bind 42, 2002, s. 235-223556.