Fosfatase 2

Proteinphosphatase 2 ( PP2) ,  også kendt som PP2A  , er et enzym kodet i mennesker af PPP2CA -genet [1] . PP2A er en heterotrimer proteinphosphatase, der er en allestedsnærværende og konserveret serin/threonin-phosphatase med bred substratspecificitet og forskellige cellulære funktioner. Målene for PP2A er onkogene signalkaskadeproteiner såsom Raf , MEK og AKT .

Struktur og funktioner

PP2A består af et dimert kerneenzym bestående af strukturelle (A) og katalytiske (C) underenheder og en regulatorisk underenhed B. Når PP2A's katalytiske underenhed C af PP2A associeres med underenhederne A og B, er der flere slags komplette enzymer med forskellige funktioner og karakteristika. er produceret. A-underenheden af ​​HEAT repeat familien af ​​proteiner ( Huntingtin , E F3, PP2 A , T OR1 ), er det stillads der kræves for at danne det heterotrimere kompleks. Når A-underenheden binder, ændres den enzymatiske aktivitet af C-underenheden, selvom B-underenheden er fraværende. Mens C- og A-underenhederne udviser betydelig aminosyresekvenskonservatisme på tværs af alle eukaryoter, er de B-regulatoriske underenheder mere heterogene og menes at spille en nøglerolle i at kontrollere lokaliseringen og den specifikke aktivitet af forskellige holoenzymer. Multicellulære eukaryoter udtrykker fire klasser af variable regulatoriske underenheder: B(PR55), B'(B56 eller PR61), B″(PR72) og B‴(PR93/PR110), med mindst 16 varianter af disse klasser. Derudover driver tilbehørsproteiner og post-translationelle modifikationer (f.eks. methylering) associationen og aktiveringen af ​​PP2A-underenheder.

De to katalytiske metalioner placeret i bunden af ​​det aktive PP2A-sted er for nylig blevet identificeret som mangan .

Opdagelser til fremstilling af lægemidler

PP2 er blevet identificeret som et potentielt biologisk mål  i udviklingen af ​​lægemidler til behandling af Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom , men i 2014 var det stadig uklart, hvilke isoformer der ville være bedst egnede til dette formål, og hvilken terapimetode (aktivering eller inhibering) ville være den bedst egnede [2] [3] .

PP2 er også blevet identificeret som en tumor suppressor for hæmoblastoser . Siden 2015 er der blevet gennemført programmer for at identificere forbindelser, der enten direkte kan aktivere det eller forhindre andre proteiner i at hæmme dets aktivitet [4] .

Noter

1. ↑ Jones TA, Barker HM, da Cruz e Silva EF, Mayer-Jaekel RE, Hemmings BA, Spurr NK, Sheer D., Cohen PT Lokalisering af generne, der koder for de katalytiske underenheder af proteinphosphatase 2A til humane kromosombånd 5q23→q31 og 8p12→p11.2, henholdsvis   // Cytogenet . Cellegenet. : journal. - 1993. - Bd. 63 , nr. 1 . - S. 35-41 . - doi : 10.1159/000133497 . — PMID 8383590 .
2. ↑ Braithwaite S. P. et al. Målrettet mod fosfataser som den næste generation af sygdomsmodificerende terapier til Parkinsons sygdom. Neurochem Int. 2012 Nov;61(6):899-906. doi 10.1016/j.neuint.2012.01.031. PMID 22342821
3. ↑ Sontag JM, Sontag E. Protein phosphatase 2A dysfunktion i Alzheimers sygdom. Front Mol Neurosci. 2014 Mar 11;7:16. doi 10.3389/fnmol.2014.00016. eCollection 2014. Gennemgang. PMID 24653673 PMC 3949405
4. ↑ Ciccone M, Calin GA, Perrotti D. Fra biologien af ​​PP2A til PADs for terapi af hæmatologiske maligniteter. front oncol. 16. februar 2015; 5:21. doi 10.3389/fonc.2015.00021. PMID 25763353 PMC 4329809

Litteratur

• Xu Y., Xing Y., Chen Y., Chao Y., Lin Z., Fan E., Yu JW, Strack S., Jeffrey PD, Shi Y. Struktur af proteinphosphatase 2A   holoenzym // celle . - Cell Press , 2006. - December ( vol. 127 , nr. 6 ). - S. 1239-1251 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.11.033 . — PMID 17174897 .
• Xing Y., Xu Y., Chen Y., Jeffrey PD, Chao Y., Lin Z., Li Z., Strack S., Stock JB, Shi Y. Struktur af protein phosphatase 2A kerneenzym bundet til tumor-inducerende toksiner  (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2006. - Oktober ( vol. 127 , nr. 2 ). - s. 341-353 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.09.025 . — PMID 17055435 .
• Ory S., Zhou M., Conrads TP, Veenstra TD, Morrison DK Proteinphosphatase 2A regulerer Ras-signalering positivt ved at dephosphorylere KSR1 og Raf-1 på kritiske 14-3-3-bindingssteder   // Curr . Biol.  : journal. - 2003. - August ( bind 13 , nr. 16 ). - S. 1356-1364 . - doi : 10.1016/S0960-9822(03)00535-9 . — PMID 12932319 .

Links

• MeSH PPP2CA+protein,+menneske