ARAF

Serin/threoninproteinkinase A-Raf , eller A-Raf , er et enzym af MAP3K- familien . ARAF -genprodukt [1] . A-Raf er medlem af Raf - familien af ​​serin/threonin-proteinkinaser [2] , der er involveret i MAPK-signalveje .

Funktioner

A-Raf-kinasen er blevet signifikant mindre undersøgt end de andre medlemmer af Raf-familien ( Raf-1 og B-Raf ). Alle tre Raf-kinaser har lignende egenskaber og spiller vigtige roller i MAPK-signalveje , men de biologiske funktioner af A-Raf er dårligt forstået.

A-Raf har flere funktioner, der gør, at den skiller sig ud. Denne kinase er den eneste fra Raf-gruppen, der er reguleret af steroidhormoner [3] . Derudover er A-Raf karakteriseret ved adskillige aminosyresubstitutioner i den negativt ladede region placeret opstrøms for det kinasmiske domæne. Dette kan forklare den relativt lave basale aktivitet af enzymet [4] .

Ligesom Raf-1 og B-Raf aktiverer A-Raf MEK-kinaser, som igen aktiverer ERK'er og i sidste ende fører til cellevækst og -deling. Alle tre Raf-proteiner er placeret i cytosolen og er i deres inaktive tilstand forbundet med 14-3-3. I nærvær af aktivt Ras flytter de sig til plasmamembranen [5] . A-Raf har den laveste aktivitet over for MEK-proteiner blandt proteinerne i Raf-kinasefamilien [6] . Således har A-Raf sandsynligvis andre funktioner, der ikke er relateret til MAPK-signalering eller er involveret i at hjælpe andre Raf-kinaser med at aktivere disse signalveje. Udover MEK-phosphorylering er A-Raf også i stand til at hæmme tumorsuppressoren og pro-apoptotisk kinase MST2, som ikke er inkluderet i MAPK-signalvejene. Mens den hæmmer MST2, forhindrer A-Raf apoptose . En sådan antiapoptotisk aktivitet er kun til stede i fuldkæde-isoformen af ​​A-Raf-proteinet, som tilvejebringes af splejsningsfaktoren hnRNP H. Hvis ekspressionen af ​​hnRNP H-faktoren reduceres i cellen, gennemgår ARAF-genet alternativ splejsning og forhindrer dannelsen af ​​fuldkædet A-RAF isoform [7] . Ofte i tumorceller øges ekspressionen af ​​hnRNP H, hvilket fører til dannelsen af ​​en fuldkædet A-Raf, som hæmmer apoptose og tillader tumorceller at overleve.

A-Raf binder sig også til pyruvatkinase M2 (PKM2), som ikke er forbundet med MAPK-signalveje. PKM2 er en isoform af pyruvatkinase, der er ansvarlig for udviklingen af ​​Warburg-effekten i tumorceller [8] . A-Raf øger aktiviteten af ​​denne pyruvatkinase gennem en konformationel ændring i PKM2. Denne konformationsændring resulterer i overgangen af ​​PKM2 fra en lavaktiv dimer form til en aktiv tetramer form. I tumorceller bestemmer forholdet mellem dimere og tetramere former af PKM2, hvad der sker med glucose. Hvis PKM2 er i dimer form, er glucose inkluderet i syntesen af ​​cellulære komponenter såsom nukleinsyrer, aminosyrer eller fosfolipider. I nærvær af fuldkædet A-Raf er PKM2-enzymet fortrinsvis i dets aktive tetramere form. Dette resulterer i omdannelsen af ​​glukose til pyruvat og laktat, der producerer energi til cellen. A-Raf er således involveret i reguleringen af ​​stofskiftet og celletransformation, hvilket spiller en vigtig rolle i tumordannelse [9] .

En model er også blevet foreslået, hvor A-Raf er forbundet med endocytose . Aktivering af receptortyrosinkinaser resulterer i RAS-medieret stimulering af Raf-kinaser, herunder A-Raf. Efter aktivering kan A-Raf med membrandomæner beriget med phosphatidylinositol-4.5-bisphosphat (PtdIns (4,5)P2 ) tjene som et endosomsignal. Dette fører til aktivering af ARF6 som den vigtigste regulator af endosomal transport [10] .

Interaktioner

ARAF interagerer med følgende cellulære proteiner:

• EFEMP1 [11] ,
• MAP2K2 [12] ,
• PRPF6 [13] ,
• RRAS , [11] [13]
• TIMM44 , [11] [13] og
• TH1L . [11] [14]

Litteratur

• Belanger BF, Williams WJ, Yin TC En fleksibel fornyelsesprocessimulator til spike neurale tog  // IEEE Trans Biomed Eng  : journal. - 1976. - Bd. 23 , nr. 3 . - S. 262-266 . - doi : 10.1109/TBME.1976.324641 . — PMID 1262038 .
• Popescu NC, Mark GE Lokalisering af pKs-genet, en raf-relateret sekvens på humane kromosomer X og  7 //  Onkogen : journal. - 1989. - Bd. 4 , nr. 4 . - S. 517-519 . — PMID 2717185 .
• Beck TW, Huleihel M., Gunnell M., Bonner TI, Rapp UR Den komplette kodende sekvens af det humane A-raf-1 onkogen og transformerende aktivitet af et humant A-raf, der bærer retrovirus  // Nucleic Acids Res  . : journal. - 1987. - Bd. 15 , nr. 2 . - S. 595-609 . doi : 10.1093 / nar/15.2.595 . — PMID 3029685 .
• Papin C., Eychène A., Brunet A., Pagès G., Pouysségur J., Calothy G., Barnier JV B-Raf proteinisoformer interagerer med og phosphorylerer Mek-1 på serinresterne 218 og   222 // Onkogen : journal. - 1995. - Bd. 10 , nej. 8 . - P. 1647-1651 . — PMID 7731720 .
• Lee JE, Beck TW, Brennscheidt U., DeGennaro LJ, Rapp UR Den komplette sekvens og promotoraktivitet af det humane A-raf-1-gen (ARAF1  )  // Genomics  : journal. - 1994. - Bd. 20 , nej. 1 . - S. 43-55 . doi : 10.1006/ geno.1994.1125 . — PMID 8020955 .
• Alessi DR, Saito Y., Campbell DG, Cohen P., Sithanandam G., Rapp U., Ashworth A., Marshall CJ, Cowley S. Identifikation af stederne i MAP kinase kinase-1 phosphoryleret af p74raf-1   // EMBO J. : journal. - 1994. - Bd. 13 , nr. 7 . - S. 1610-1619 . - doi : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06424.x . — PMID 8157000 .
• Gardner AM, Vaillancourt RR, Johnson GL Aktivering af mitogenaktiveret proteinkinase/ekstracellulær signalreguleret kinasekinase af G-protein og tyrosinkinase-oncoproteiner  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1993. - Bd. 268 , nr. 24 . - P. 17896-17901 . — PMID 8394352 .
• Andersson B., Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W., Gibbs RA En "dobbelt adapter"-metode til forbedret konstruktion af haglgeværbibliotek   // Anal . Biochem. : journal. - 1996. - Bd. 236 , nr. 1 . - S. 107-113 . - doi : 10.1006/abio.1996.0138 . — PMID 8619474 .
• Wu X., Noh SJ, Zhou G., Dixon JE, Guan KL Selektiv aktivering af MEK1, men ikke MEK2 af A-Raf fra epidermal vækstfaktor-stimulerede Hela-celler  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1996. - Bd. 271 , nr. 6 . - P. 3265-3271 . doi : 10.1074 / jbc.271.6.3265 . — PMID 8621729 .
• Boldyreff B., Issinger OG A-Raf kinase er en ny interagerende partner af proteinkinase CK2 beta underenhed  // FEBS Lett  . : journal. - 1997. - Bd. 403 , nr. 2 . - S. 197-199 . - doi : 10.1016/S0014-5793(97)00010-0 . — PMID 9042965 .
• Yu W., Andersson B., Worley KC, Muzny DM, Ding Y., Liu W., Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G., Gibbs RA Storskala sammenkædning af cDNA-sekventering  // Genome Res  . : journal. - 1997. - Bd. 7 , nr. 4 . - S. 353-358 . - doi : 10.1101/gr.7.4.353 . — PMID 9110174 .
• Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP Isoform-specifik lokalisering af A-RAF i mitokondrier   // Mol . celle. Biol. : journal. - 2000. - Vol. 20 , nej. 13 . - P. 4870-4878 . - doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000 . — PMID 10848612 .
• King TR, Fang Y., Mahon ES ,  Anderson  DH / J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 46 . - P. 36450-36456 . - doi : 10.1074/jbc.M004720200 . — PMID 10967104 .
• Fang Y., Johnson LM, Mahon ES, Anderson DH To phosphoryleringsuafhængige steder på p85 SH2-domænerne binder A-Raf kinase   // Biochem . Biofys. Res. commun. : journal. - 2002. - Bd. 290 , nr. 4 . - S. 1267-1274 . - doi : 10.1006/bbrc.2002.6347 . — PMID 11812000 .
• Yin XL, Chen S., Yan J., Hu Y., Gu JX Identifikation af interaktion mellem MEK2 og A-Raf-1   // Biochim . Biofys. Acta : journal. - 2002. - Bd. 1589 , Nr. 1 . - S. 71-6 . - doi : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . — PMID 11909642 .
• Yin XL, Chen S., Gu JX Identifikation af TH1 som en interaktionspartner for A-Raf kinase   // Mol . celle. Biochem. : journal. - 2002. - Bd. 231 , nr. 1-2 . - S. 69-74 . - doi : 10.1023/A:1014437024129 . — PMID 11952167 .
• Yuryev A., Wennogle LP Nye raf-kinase-protein-protein-interaktioner fundet ved en udtømmende gær-to-hybridanalyse  // Genomics  :  journal. - 2003. - Bd. 81 , nr. 2 . - S. 112-125 . - doi : 10.1016/S0888-7543(02)00008-3 . — PMID 12620389 .
• Liu W., Shen X., Yang Y., Yin X., Xie J., Yan J., Jiang J., Liu W., Wang H., Sun M., Zheng Y., Gu J. Trihydrophobin 1 er en ny negativ regulator af A-Raf kinase  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - Bd. 279 , nr. 11 . - S. 10167-10175 . - doi : 10.1074/jbc.M307994200 . — PMID 14684750 .

Noter

1. ↑ Entrez-gen: ARAF V-raf murine sarcoma 3611 viral onkogen homolog . (ubestemt)
2. ↑ Mark GE, Seeley TW, viser TB, Mountz JD  Pks , en raf-relateret sekvens hos mennesker  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1986. - September ( bind 83 , nr. 17 ). - P. 6312-6316 . - doi : 10.1073/pnas.83.17.6312 . — PMID 3529082 .
3. ↑ Lee, JE; Beck, TW; Wojnowski, L.; Rapp, UR Regulering af A- raf ekspression  //  Onkogen. - 1996. - 18. april ( bind 12 , nr. 8 ). - S. 1669-1677 . — ISSN 0950-9232 . — PMID 8622887 .
4. ↑ Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes CA; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. Unik N-region bestemmer lav basal aktivitet og begrænset inducerbarhed af A-RAF-kinase: N-regionens rolle i den evolutionære divergens af RAF-kinasefunktion hos hvirveldyr  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - 7. september ( bind 282 , nr. 36 ). - P. 26575-26590 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M702429200 . — PMID 17613527 .
5. ↑ Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catherine. A-Raf og Raf-1 arbejder sammen for at påvirke forbigående ERK -phosphorylering og Gl/S-cellecyklusprogression  //  Onkogen : journal. - 2005. - 25. april ( bind 24 , nr. 33 ). - P. 5207-5217 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1208707 . — PMID 15856007 .
6. ↑ Matallanas, David; Birtwistle, Marc; Romano, David; Zebisch, Armin; Rauch, Jens; Kriegsheim, Alexander von; Kolch, Walter. Raf Family Kinases Gamle hunde har lært nye tricks  //  Gener & Cancer: journal. - 2011. - 1. marts ( bind 2 , nr. 3 ). - S. 232-260 . — ISSN 1947-6019 . - doi : 10.1177/1947601911407323 . — PMID 21779496 .
7. ↑ Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matthias, Christoph; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier. Heterogent nuklear ribonukleoprotein H blokerer MST2-medieret apoptose i kræftceller ved at regulere a-raf-  transskription  // Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2010. - 15. februar ( bind 70 , nr. 4 ). - S. 1679-1688 . — ISSN 0008-5472 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2740 . — PMID 20145135 . Arkiveret fra originalen den 18. februar 2020.
8. ↑ Christofk, Heather R.; Vander Heiden, Matthew G.; Harris, Marian H.; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E.; Wei, Ru; Fleming, Mark D.; Schreiber, Stuart L.; Cantley, Lewis C. M2-splejsningsisoformen af ​​pyruvatkinase er vigtig for cancermetabolisme og tumorvækst  //  Nature : journal. - 2008. - 13. marts ( bd. 452 , nr. 7184 ). - S. 230-233 . — ISSN 0028-0836 . - doi : 10.1038/nature06734 . — PMID 18337823 .
9. ↑ Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes CA; Troppmair, Jacob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. Regulering af pyruvatkinase type M2 af A-Raf: A Possible Glycolytic Stop or Go Mechanism  //  Anticancer Research : journal. - 2007. - 1. november ( bind 27 , nr. 6B ). - P. 3963-3971 . — ISSN 0250-7005 . — PMID 18225557 . Arkiveret fra originalen den 18. februar 2020.
10. ↑ Nekhoroshkova, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matthias; Rapp, Ulf R. A-RAF Kinase Functions in ARF6 Regulated Endocytic Membrane Traffic   // PLoS ONE  : journal. - 2009. - 27. februar ( bind 4 , nr. 2 ). —P.e4647 . _ — ISSN 1932-6203 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004647 . — PMID 19247477 .
11. ↑ 1 2 3 4 Yuryev A., Wennogle LP Nye raf-kinase-protein-protein-interaktioner fundet ved en udtømmende gær-to-hybridanalyse  // Genomics  :  journal. - 2003. - Februar ( bind 81 , nr. 2 ). - S. 112-125 . - doi : 10.1016/S0888-7543(02)00008-3 . — PMID 12620389 .
12. ↑ Yin XL, Chen S., Yan J., Hu Y., Gu JX Identifikation af interaktion mellem MEK2 og A-Raf-1   // Biochim . Biofys. Acta : journal. - 2002. - Februar ( bind 1589 , nr. 1 ). - S. 71-6 . - doi : 10.1016/S0167-4889(01)00188-4 . — PMID 11909642 .
13. ↑ 1 2 3 Yuryev A., Ono M., Goff SA, Macaluso F., Wennogle LP Isoform-Specific Localization of A-RAF in Mitochondria  (engelsk)  // Mol. celle. Biol. : journal. - 2000. - Juli ( bind 20 , nr. 13 ). - P. 4870-4878 . - doi : 10.1128/MCB.20.13.4870-4878.2000 . — PMID 10848612 .
14. ↑ Yin XL, Chen S., Gu JX Identifikation af TH1 som en interaktionspartner for A-Raf kinase   // Mol . celle. Biochem. : journal. - 2002. - Februar ( bind 231 , nr. 1-2 ). - S. 69-74 . - doi : 10.1023/A:1014437024129 . — PMID 11952167 .

Links

• Mitogen-aktiverede proteinkinase-kaskader og involvering af Ste20-lignende proteinkinaser i dem. E. S. Potekhina, E. S. Nadezhdina. Advances in biologisk kemi, bind 42, 2002, s. 235-223556.