MAP3K3

MAP3K3 ("mitogenaktiveret proteinkinasekinasekinase 3"; engelsk  mitogenaktiveret proteinkinasekinasekinase 3 ; EC : 2.7.11.25) er en cytosolisk serin/threoninproteinkinase af MAP3K - familien . MAP3K3 -genprodukt [1] .

Funktion

MAP3K3 er en komponent i proteinkinasesignaltransduktionskaskaden, der medierer aktiveringen af ​​transkriptionelle regulatorer såsom NF-kB , AP1 og DDIT3 . Spiller en rolle i regulering af cellulær selektion som reaktion på eksterne stimuli [2] . MAP3K3 regulerer direkte den stressaktiverede proteinkinase SAPK og MAPK/ERK -signalvejen ved at aktivere henholdsvis SEK og MEK1/2 . Alternativ splejsning fører til dannelsen af ​​flere isoformer af proteinet [3] . Regulerer p38 , JNK og ERK1/2 signalveje [2] .

I patologi

De to SNP'er af MAP3K3 -genet er forbundet med colon- og blindtarmskræft [4] .

Der blev fundet et højt niveau af proteinekspression i 4 ovariecancercellelinjer (OVCA429, Hey, DOV13 og SKOv3), hvilket signifikant overstiger niveauet i normale celler. Ekspressionsniveauet af MAP3K3 er forbundet med kinaseaktiviteten af ​​IKK, som igen er forbundet med aktiveringen af ​​transkriptionsfaktoren NFκB . Derudover interagerer MAP3K3 med AKT, hvilket også fører til aktivering af NFκB. I de fleste cancerceller med et højt niveau af MAP3K3 øges aktiviteten af ​​gener, der er ansvarlige for celleoverlevelse og anti- apoptotiske regulatorer, hvilket opstår på grund af den konstante aktivering af NFκB. Knockdown af MAP3K3 -genet i sådanne celler fører til øget følsomhed over for kræftlægemidler [5] .

Knockdown af BRCA1-genet , som MAP3K3 interagerer med, fører til hæmning af proteinkinasens kinaseaktivitet. Paclitaxel inducerer MAP3K3- aktivitet via MEKK3/JNK/p38/MAPK-signalvejen, hvilket kræver en funktionelt aktiv BRCA1 , som BRCA1 -negative cancerceller påvirkes ikke af paclitaxel [6] .

Struktur

Enzymet er sammensat af 626 aminosyrer og har en molekylvægt på 70,9 kDa.

Interaktioner

MAP3K1 interagerer med BRCA1 [6] , AKT [5] , GAB1 , [7] , MAP2K5 [8] [9] og YWHAE [10] .

Litteratur

• Maruyama K., Sugano S. Oligo-capping: en simpel metode til at erstatte cap-strukturen af ​​eukaryote mRNA'er med oligoribonukleotider  (engelsk)  // Gene : journal. - Elsevier , 1994. - Januar ( bind 138 , nr. 1-2 ). - S. 171-174 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . — PMID 8125298 .
• Bonaldo MF, Lennon G., Soares MB Normalisering og subtraktion  : to tilgange til at lette genopdagelse  // Genomforskning : journal. - 1996. - September ( bind 6 , nr. 9 ). - S. 791-806 . - doi : 10.1101/gr.6.9.791 . — PMID 8889548 .
• Suzuki Y., Yoshitomo-Nakagawa K., Maruyama K., Suyama A., Sugano S. Konstruktion og karakterisering af et fuldlængde beriget og et 5'-ende beriget cDNA bibliotek  //  Gene : journal. - Elsevier , 1997. - Oktober ( bd. 200 , nr. 1-2 ). - S. 149-156 . - doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . — PMID 9373149 .
• Fanger GR, Widmann C., Porter AC, Sather S., Johnson GL, Vaillancourt RR 14-3-3 proteiner interagerer med specifikke MEK-kinaser  // The  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1998. - Februar ( bd. 273 , nr. 6 ). - s. 3476-3483 . doi : 10.1074/ jbc.273.6.3476 . — PMID 9452471 .
• Chao TH, Hayashi M., Tapping RI, Kato Y., Lee JD MEKK3 regulerer direkte MEK5-aktivitet som en del af den store mitogen-aktiverede proteinkinase 1 (BMK1) signalvej  //  The Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1999. - December ( bd. 274 , nr. 51 ). - S. 36035-36038 . doi : 10.1074 / jbc.274.51.36035 . — PMID 10593883 .
• Yang J., Boerm M., McCarty M., Bucana C., Fidler IJ, Zhuang Y., Su B. Mekk3 er afgørende for tidlig embryonal kardiovaskulær udvikling  // Nature Genetics  : journal  . - 2000. - Marts ( bind 24 , nr. 3 ). - S. 309-313 . - doi : 10.1038/73550 . — PMID 10700190 .
• Sun W., Kesavan K., Schaefer BC, Garrington TP, Ware M., Johnson NL, Gelfand EW, Johnson GL MEKK2 associerer med adapterproteinet Lad/RIBP og regulerer MEK5-BMK1/ERK5-   vejen // The Journal of Biological Kemi  : tidsskrift. - 2001. - Februar ( bind 276 , nr. 7 ). - P. 5093-5100 . - doi : 10.1074/jbc.M003719200 . — PMID 11073940 .
• Hartley JL, Temple GF, Brasch MA DNA-kloning ved hjælp af in vitro stedspecifik rekombination  //  Genome Research : journal. - 2000. - November ( bind 10 , nr. 11 ). - S. 1788-1795 . - doi : 10.1101/gr.143000 . — PMID 11076863 .
• Wiemann S., Weil B., Wellenreuther R., Gassenhuber J., Glassl S., Ansorge W., Böcher M., Blöcker H., Bauersachs S., Blum H., Lauber J., Düsterhöft A., Beyer A. ., Köhrer K., Strack N., Mewes HW, Ottenwälder B., Obermaier B., Tampe J., Heubner D., Wambutt R., Korn B., Klein M., Poustka A. Mod et katalog over menneskelige gener og proteiner: sekventering og analyse af 500 nye komplette proteinkodende humane cDNA'er   // Genome Research : journal. - 2001. - Marts ( bind 11 , nr. 3 ). - S. 422-435 . - doi : 10.1101/gr.GR1547R . — PMID 11230166 .
• Simpson JC, Wellenreuther R., Poustka A., Pepperkok R., Wiemann S. Systematisk subcellulær lokalisering af nye proteiner identificeret ved storskala cDNA-sekventering  //  EMBO - rapporter : journal. - 2000. - September ( bind 1 , nr. 3 ). - S. 287-292 . - doi : 10.1093/embo-reports/kvd058 . — PMID 11256614 .
• Yang J., Lin Y., Guo Z., Cheng J., Huang J., Deng L., Liao W., Chen Z., Liu Z., Su B. MEKK3's væsentlige rolle i TNF-induceret NF- kappaB aktivering  (engelsk)  // Nature Immunology  : journal. - 2001. - Juli ( bind 2 , nr. 7 ). - S. 620-624 . - doi : 10.1038/89769 . — PMID 11429546 .
• Che W., Lerner-Marmarosh N., Huang Q., Osawa M., Ohta S., Yoshizumi M., Glassman M., Lee JD, Yan C., Berk BC, Abe J. Insulin-lignende vækstfaktor-1 forbedrer inflammatoriske responser i endotelceller: Gab1 og MEKK3 's rolle i TNF-alfa-induceret c-Jun og NF-kappaB aktivering og adhæsionsmolekyleekspression  //  Cirkulationsforskning : journal. - 2002. - Juni ( bind 90 , nr. 11 ). - S. 1222-1230 . - doi : 10.1161/01.RES.0000021127.83364.7D . — PMID 12065326 .
• Lee CM, Onésime D., Reddy CD, Dhanasekaran N., Reddy EP JLP: Et stilladsprotein, der binder JNK/p38MAPK signalmoduler og transkriptionsfaktorer   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2002. - Oktober ( bind 99 , nr. 22 ). - P. 14189-14194 . - doi : 10.1073/pnas.232310199 . — PMID 12391307 .
• Adams DG, Sachs NA, Vaillancourt RR Fosforylering af den stressaktiverede proteinkinase, MEKK3, ved serin 166  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 2002. - November ( vol. 407 , nr. 1 ). - S. 103-116 . - doi : 10.1016/S0003-9861(02)00464-2 . — PMID 12392720 .
• Matsuda A., Suzuki Y., Honda G., Muramatsu S., Matsuzaki O., Nagano Y., Doi T., Shimotohno K., Harada T., Nishida E., Hayashi H., Sugano S. Storskala identifikation og karakterisering af humane gener, der aktiverer NF-kappaB og MAPK  signalveje //  Onkogen : journal. - 2003. - Maj ( bind 22 , nr. 21 ). - P. 3307-3318 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206406 . — PMID 12761501 .
• Nakamura K., Johnson GL PB1-domæner af MEKK2 og MEKK3 interagerer med MEK5 PB1-domænet til aktivering af ERK5-vejen  (engelsk)  // The Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2003. - September ( bind 278 , nr. 39 ). - P. 36989-36992 . - doi : 10.1074/jbc.C300313200 . — PMID 12912994 .
• Huang Q., Yang J., Lin Y., Walker C., Cheng J., Liu ZG, Su B. Differentiel regulering af interleukin 1-receptor og Toll-lignende receptorsignalering af MEKK3   // Nature Immunology  : journal. - 2004. - Januar ( bind 5 , nr. 1 ). - S. 98-103 . - doi : 10.1038/ni1014 . — PMID 14661019 .
• Samanta AK, Huang HJ, Bast RC, Liao WS Overekspression af MEKK3 giver resistens mod apoptose gennem aktivering af NFkappaB  //  The Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2004. - Februar ( bind 279 , nr. 9 ). - P. 7576-7583 . - doi : 10.1074/jbc.M311659200 . — PMID 14662759 .
• Stevens MV, Broka DM, Parker P., Rogowitz E., Vaillancourt RR, Camenisch TD MEKK3 initierer transformerende vækstfaktor beta 2-afhængig epitel-til-mesenkymal overgang under endokardiepudemorfogenese   // Cirkulationsforskning : journal. - 2008. - December ( bind 103 , nr. 12 ). - S. 1430-1440 . doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.108.180752 . — PMID 19008476 .

Noter

1. ↑ Ellinger-Ziegelbauer H., Brown K., Kelly K., Siebenlist U. Direkte aktivering af den stressaktiverede proteinkinase (SAPK) og ekstracellulære signalregulerede proteinkinase (ERK)-veje af et inducerbart mitogen-aktiveret protein Kinase/ ERK kinase kinase 3 (MEKK) derivat  (engelsk)  // The Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1997. - Januar ( bind 272 , nr. 5 ). - S. 2668-2674 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2668 . — PMID 9006902 .
2. ↑ 1 2 Craig EA, Stevens MV, Vaillancourt RR et al . MAP3K'er som centrale regulatorer af celleskæbne under udvikling  // Developmental  Dynamics : journal. - 2008. - Bd. 237 . - s. 3102-3114 . - doi : 10.1002/dvdy.21750 . — PMID 18855897 .
3. ↑ Entrez-gen: MAP3K3 mitogen-aktiveret proteinkinase kinase kinase 3 . (ubestemt)
4. ↑ Slattery ML, Lundgreen A., Wolff RK MAP kinasegener og tyktarms- og rektalcancer  (neopr.)  // Carcinogenese. - 2012. - T. 33 , nr. 12 . - S. 2398-2408 . - doi : 10.1093/carcin/bgs305 . — PMID 23027623 .
5. ↑ 1 2 Samanta AK, Huang HJ, Le XF, Mao W., Lu KH, Bast RC, Liao WS MEKK3-ekspression korrelerer med nuklear faktor kappa B-aktivitet og med ekspression af antiapoptotiske gener i serøst ovariecarcinom  (engelsk)  // Cancer : journal. - Wiley-Blackwell , 2009. - September ( vol. 115 , nr. 17 ). - P. 3897-3908 . - doi : 10.1002/cncr.24445 . — PMID 19517469 .
6. ↑ 1 2 Gilmore PM, McCabe N., Quinn JE, Kennedy RD, Gorski JJ, Andrews HN, McWilliams S., Carty M., Mullan PB, Duprex WP, Liu ET, Johnston PG, Harkin DP BRCA1 interagerer med og er påkrævet til paclitaxel-induceret aktivering af mitogen-aktiveret proteinkinase kinase kinase 3  //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2004. - juni ( bd. 64 , nr. 12 ). - P. 4148-4154 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-4080 . — PMID 15205325 .
7. ↑ Che W., Lerner-Marmarosh N., Huang Q., Osawa M., Ohta S., Yoshizumi M., Glassman M., Lee JD, Yan C., Berk BC, Abe J. Insulin-like growth factor- 1 øger inflammatoriske responser i endotelceller: rolle af Gab1 og MEKK3 i TNF-alfa-induceret c-Jun og NF-kappaB aktivering og adhæsionsmolekyleekspression  //  Cirkulationsforskning : journal. - 2002. - Juni ( bind 90 , nr. 11 ). - S. 1222-1230 . - doi : 10.1161/01.RES.0000021127.83364.7D . — PMID 12065326 .
8. ↑ Sun W., Kesavan K., Schaefer BC, Garrington TP, Ware M., Johnson NL, Gelfand EW, Johnson GL MEKK2 associerer med adapterproteinet Lad/RIBP og regulerer MEK5-BMK1/ERK5-   vejen // The Journal of Biologisk kemi  : tidsskrift. - 2001. - Februar ( bind 276 , nr. 7 ). - P. 5093-5100 . - doi : 10.1074/jbc.M003719200 . — PMID 11073940 .
9. ↑ Bouwmeester T., Bauch A., Ruffner H., Angrand P.O., Bergamini G., Croughton K., Cruciat C., Eberhard D., Gagneur J., Ghidelli S., Hopf C., Huhse B., Mangano R. ., Michon AM, Schirle M., Schlegl J., Schwab M., Stein MA, Bauer A., ​​Casari G., Drewes G., Gavin AC, Jackson DB, Joberty G., Neubauer G., Rick J. ., Kuster B., Superti-Furga G. Et fysisk og funktionelt kort over den humane TNF-alfa/NF-kappa B-signaltransduktionsvej  (engelsk)  // Nature Cell Biology  : journal. - 2004. - Februar ( bind 6 , nr. 2 ). - S. 97-105 . doi : 10.1038 / ncb1086 . — PMID 14743216 .
10. ↑ Fanger GR, Widmann C., Porter AC, Sather S., Johnson GL, Vaillancourt RR 14-3-3-proteiner interagerer med specifikke MEK-kinaser  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1998. - Februar ( bd. 273 , nr. 6 ). - s. 3476-3483 . doi : 10.1074/ jbc.273.6.3476 . — PMID 9452471 .

Links

• Mitogen-aktiverede proteinkinase-kaskader og involvering af Ste20-lignende proteinkinaser i dem. E. S. Potekhina, E. S. Nadezhdina. Advances in biologisk kemi, bind 42, 2002, s. 235-223556.