Signaleringsveje MAPK ( mitogen -aktiveret proteinkinase ) er en gruppe af multifunktionelle intracellulære signalveje , der indeholder en af de mitogen-aktiverede proteinkinaser og kontrollerer gentranskription , metabolisme , celleproliferation og motilitet, apoptose og andre processer [1] .
MAPK-signalveje i eukaryoter er konserverede og indeholder et karakteristisk modul bestående af tre proteinkinaser. Disse veje aktiveres af ekstracellulære signaler såsom hormoner , vækstfaktorer , kemokiner og neurotransmittere , som genkendes af deres respektive receptor- tyrosinkinaser eller G-protein-associerede receptorer . Receptorerne aktiverer GTPaser af Ras- og Rho -familierne . GTPaser signalerer til et modul bestående af en mitogenaktiveret kinasekinasekinase ( MAPK kinasekinase, MKKK ) , som phosphorylerer og aktiverer en mitogenaktiveret kinasekinase ( MAPK kinase, MKK ), som igen aktiverer den mitogenaktiverede kinase. MAPK'er phosphorylerer målproteiner ved serin- og threoninrester og transmitterer således signalet videre. Ud over kinaser omfatter signalveje proteinphosphataser og proteiner, der sikrer samlingen af proteinkomplekser [2] [3] .
Der er 4 vigtigste MAPK-signalveje kendt i pattedyr: ERK ( ekstracellulær signal-reguleret kinase ), ERK5 ( ekstracellulær signal-reguleret kinase 5 ), JNK ( c -Jun N-terminal kinase ) og p38 pathways . Generelt reagerer ERK-signalveje på vækstfaktorer, mens JNK og p38 reagerer på ekstracellulære stresssignaler. De samme veje er blevet fundet hos Drosophila og Caenorhabditis elegans . Hos pattedyr er disse veje imidlertid mere komplekse på grund af det faktum, at MAP-kinaser ikke er repræsenteret af et enzym , men af en gruppe af strukturelt lignende enzymer, der kodes af flere gener (for eksempel ERK1, ERK2, etc.). Derudover genereres yderligere enzymdiversitet ved alternativ splejsning [2] .
ERK-signalvejen (Ras-ERK, MAPK/ERK) henviser til nøglesignalkassetterne i MAPK-signalvejsystemet. Stien har fået sit navn fra den centrale MAP-kinase ERK, som er repræsenteret af to strukturelt lignende proteiner, ERK1 og ERK2.
ERK-signalvejen kan aktiveres som reaktion på signaler modtaget af cellen via receptortyrosinkinaser eller G-proteinkoblede receptorer. Nær den cytoplasmatiske del af disse receptorer samles et signalkompleks af flere proteiner, som til sidst aktiverer Ras GTPase . Ras binder og aktiverer MAPK/ERK kinase kinase (MAPK/ERK kinase kinase eller MEKK), hvis hovedkomponenter er proteiner fra Raf -familien ( Raf-1 , A-Raf og B-Raf). MEKK phosphorylerer og aktiverer MAPK/ERK-kinasen (MAPK/ERK-kinase eller MEK), repræsenteret af to komponenter MEK1 og MEK2. MEK1/2 aktiverer ERK1/2 [1] .
Fosforylering af ERK1/2 sker nær cellemembranen [1] . Enzymet diffunderer derefter ind i cytoplasmaet , hvor det phosphorylerer signalproteiner, herunder p90 ribosomale S6 kinase eller RSK , og derefter ind i kernen , hvor det regulerer transkription. ERK1/2 inducerer transkription af tidlige c-Fos- og c-Myc- gener , hvis produkter er transkriptionsfaktorer og giver transkription af sene gener, der er ansvarlige for celleproliferation, overlevelse og motilitet [3] .
ERK-signalvejen er involveret i T- celleaktivering , endotelcelleproliferation under angiogenese , i reguleringen af synaptisk plasticitet og i phosphoryleringen af transkriptionsfaktoren p53 [1] .
MAPK-familien af kinaser regulerer forskellige fysiologiske og patofysiologiske processer og inaktiveres af MAPK -phosphataser inklusive MKP5 . Der er fundet et lille molekyle, som hæmmer MKP5 ved at binde sig til et allosterisk sted på denne fosfatase . Blokering af MKP5-aktivitet kan være en behandlingsmulighed for dystrofisk muskelsygdom (herunder i øjeblikket ubehandlet Duchenne muskeldystrofi ), da det hæmmer TGF-β- signalvejen, der fører til fibrose ved dystrofisk muskelsygdom. [4] [5]