CDC7

CDC7 ( Celledelingscyklus 7-relateret proteinkinase ) er et cytosolisk  enzym , serin/threonin -proteinkinase af MAP3K- familien , et produkt af CDC7 -genet [1] [2] [3] . Kinase Cdc7 er involveret i reguleringen af ​​cellecyklussen på stadietkromosomal DNA- replikation [4] . CDC7 - genet er karakteriseret ved en konserveret sekvens under eukaryotisk evolution , og Cdc7 -enzymet er således til stede i alle eukaryote celler.

Struktur

Human Cdc7 er 574 aminosyrer lang og har en molekylvægt på 63,9 kDa. Alternativ splejsning resulterer i flere isoformer.

Funktion

Cdc7 -proteinet er hovedsageligt lokaliseret i kernen. Det er et celledelingscyklusprotein med kinaseaktivitet. Serin/threoninkinase aktiverer andre proteiner: Dbf4 i gæren Saccharomyces cerevisiae eller ASK1 ( MAP3K5 ) hos pattedyr. Cdc7 /Dbf4- komplekset phosphorylerer MCM DNA - helicaseproteinkomplekset , som initierer DNA-replikation under mitose . Selvom niveauet af Cdc7 -proteinet forbliver konstant gennem hele cellecyklussen, øges dets kinaseaktivitet under S-fasen . Det er et nøgleprotein til at starte DNA-replikation og spiller en rolle i reguleringen af ​​cellecyklusforløbet. Øget proteinekspression er forbundet med neoplastisk transformation af nogle tumorer [3] .

Cellecyklusregulering

Cdc7 spiller en rolle i cellecyklusregulering . Proteinet udtrykkes ligeligt gennem hele cellecyklussen. Dbf4- eller ASK1 - proteiner reguleres i forskellige faser af cellecyklussen. Dbf4 udtrykkes ved tidspunktet for DNA-replikation, og efter replikationens afslutning falder niveauet af dette protein. Da aktiveringen af ​​MCM DNA- helicaseproteinkomplekset kræver et kompleks af Cdc7 og Dbf4 , er regulering af en af ​​dem tilstrækkelig til at regulere initieringen af ​​replikation.

Ændringer i udtrykket af Cdc7 fører til forstyrrelser. I embryonale stamceller fra mus er Cdc7 påkrævet for cellevækst. Uden protein stopper DNA-syntesen, og celler vokser ikke. Med tab af Cdc7 stopper cellecyklussen i S-fase ved G2/M kontrolpunktet . I dette tilfælde gøres der et forsøg på at genoprette det beskadigede CDC7 -gen for at genoprette replikation. Kopiering og udskiftning af det beskadigede område med et lignende område af det homologe kromosom. Men når cyklussen stopper, begynder p53 -niveauerne at stige , hvilket kan initiere celledød [4] .

Replikering

Efter kromatin ændrer tilstand i telofasen af ​​mitose, danner det hexameriske kompleks af MCM -proteiner 2-7 et præreplikationskompleks med kromatin og proteinerne Cdc6 og Cdt1 [5] .

Cdc7/Dbf4-kinasekomplekset sammen med cyclinafhængige kinaser (Cdk'er) phosphorylerer et præreplikationskompleks, der aktiveres ved G1/S-cellecyklusovergangspunktet. Dbf4-proteinet binder til replikationsoriginkomplekset (ORC). Samtidig er Cdc7, som er permanent forbundet med Dbf4, også lokaliseret ved replikationsorigin som et resultat. Aktivering af MCM 2 fører til helicaseaktivitet af komplekset ved replikationsstartstedet. Dette er tilsyneladende forårsaget af en ændring i konformation, der resulterer i belastningen af ​​de resterende proteiner i replikationskomplekset. DNA-replikation starter, når alle proteiner i replikationsapparatet er indlæst [6] .

Interaktioner

CDC7 interagerer med følgende proteiner:

• DBF4 , [7] [8] [9]
• MCM5 , [7]
• MCM4 , [7]
• MCM7 , [7]
• ORC1L , [7]
• ORC6L [7] .

Noter

1. ↑ Jiang W, Hunter T (feb 1998). "Identifikation og karakterisering af en human proteinkinase relateret til spirende gær Cdc7p" . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
2. ↑ Sato N, Arai K, Masai H (sep 1997). "Humane og Xenopus cDNA'er, der koder for spirende gær Cdc7-relaterede kinaser: in vitro phosphorylering af MCM-underenheder af en formodet human homolog af Cdc7" . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
3. ↑ 1 2 Entrez-gen: CDC7 celledelingscyklus 7 homolog (S. cerevisiae) . (ubestemt)
4. ↑ 1 2 Kim JM, Yamada M, Masai H (november 2003). "Funktioner af pattedyr Cdc7 kinase i initiering / overvågning af DNA-replikation og udvikling". Mutat. Res . 532 (1-2): 29-40. DOI : 10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008 . PMID  14643427 .
5. ↑ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103  (utilgængeligt link)
6. ↑ Masai H, You Z, Arai K (2005). "Kontrol af DNA-replikation: regulering og aktivering af eukaryot replikativ helicase, MCM." IUBMB liv . 57 (4-5): 323-35. DOI : 10.1080/15216540500092419 . PMID  16036617 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (marts 2003). "Interaktion og samling af murine præ-replikative komplekse proteiner i gær- og museceller". J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
8. ↑ Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (juli 1999). "Et nyt vækst- og cellecyklus-reguleret protein, ASK, aktiverer human Cdc7-relateret kinase og er afgørende for G1/S-overgang i pattedyrsceller . " Mol. celle. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
9. ↑ Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (oktober 1999). "Pattedyr Cdc7-Dbf4 proteinkinasekompleks er afgørende for initiering af DNA-replikation" . EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  

Litteratur

• Sato N, Arai K, Masai H (1997). "Humane og Xenopus cDNA'er, der koder for spirende gær Cdc7-relaterede kinaser: in vitro phosphorylering af MCM-underenheder af en formodet human homolog af Cdc7" . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
• Jiang W, Hunter T (1997). "Identifikation og karakterisering af en human proteinkinase relateret til spirende gær Cdc7p" . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
• Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). "En human homolog af gær-CDC7-genet er overudtrykt i nogle tumorer og transformerede cellelinjer." Gene . 211 (1): 133-40. DOI : 10.1016/S0378-1119(98)00094-8 . PMID  9573348 .
• Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). "Et nyt vækst- og cellecyklus-reguleret protein, ASK, aktiverer human Cdc7-relateret kinase og er afgørende for G1/S-overgang i pattedyrsceller . " Mol. celle. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
• Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). "Pattedyr Cdc7-Dbf4 proteinkinasekompleks er afgørende for initiering af DNA-replikation" . EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  
• Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). "Humant Cdc7-relateret kinasekompleks. In vitro phosphorylering af MCM ved samordnede handlinger af Cdks og Cdc7 og den af ​​en kritisk threoninrest af Cdc7 by Cdks". J Biol. Chem . 275 (37): 29042-52. DOI : 10.1074/jbc.M002713200 . PMID  10846177 .
• Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). "Biokemiske aktiviteter forbundet med muse Mcm2 protein". J Biol. Chem . 276 (46): 42744-52. DOI : 10.1074/jbc.M106861200 . PMID  11568184 .
• Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). "Drf1, en ny regulatorisk underenhed for human Cdc7 kinase" . EMBO J. 21 (12): 3171-81. doi : 10.1093/emboj/ cdf290 . PMC 126049 . PMID 12065429 .  
• Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). "Interaktion og samling af murine præ-replikative komplekse proteiner i gær- og museceller". J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
• Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). "Cdc7-hæmning afslører et p53-afhængigt replikationskontrolpunkt, der er defekt i kræftceller." Cancer Res . 64 (19): 7110-6. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1547 . PMID  15466207 .
• Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). "Overekspression af CR/periphilin nedregulerer Cdc7-ekspression og inducerer S-fasestop." Biochem. Biofys. Res. commun . 324 (2): 554-61. DOI : 10.1016/j.bbrc.2004.09.083 . PMID  15474462 .
• Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). "Et andet humant Dbf4/ASK-relateret protein, Drf1/ASKL1, er påkrævet for effektiv progression af S- og M-faser." J Biol. Chem . 280 (13): 13062-70. DOI : 10.1074/jbc.M411653200 . PMID  15668232 .
• Grishina I, Lattes B (2005). "En ny Cdk2-interaktor phosphoryleres af Cdc7 og associeres med komponenter i replikationskomplekserne." Cellecyklus . 4 (8): 1120-6. DOI : 10.4161/cc.4.8.1918 . PMID  16082200 .
• Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). "Identifikation af Mcm2-phosphoryleringssteder ved S-faseregulerende kinaser". J Biol. Chem . 281 (15): 10281-90. DOI : 10.1074/jbc.M512921200 . PMID  16446360 .
• Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). "Replikationskinasen Cdc7-Dbf4 fremmer interaktionen af ​​p150-underenheden af ​​kromatinsamlingsfaktor 1 med prolifererende cellekerneantigen" . .embo rep . 7 (8): 817-23. doi : 10.1038/sj.embor.7400750 . PMC  1525143 . PMID  16826239 .
• Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). "CDC7 kinase phosphorylerer serinrester, der støder op til sure aminosyrer i minkromosomvedligeholdelse 2-proteinet" . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 103 (31): 11521-6. DOI : 10.1073/pnas.0604990103 . PMC  1544202 . PMID  16864800 .

Links

• Mitogen-aktiverede proteinkinase-kaskader og involvering af Ste20-lignende proteinkinaser i dem. E. S. Potekhina, E. S. Nadezhdina. Advances in biologisk kemi, bind 42, 2002, s. 235-223556.