MAPK fosfatase

Mitogen-aktiverede proteinkinase phosphataser (MAPK phosphatases; MKP) er en stor klasse af phosphataser involveret i hæmning af mitogen-aktiveret protein kinase (MAPK) aktivitet og quenching af MAPK signalveje [1] [2] . MAPK-signalveje regulerer adskillige processer i udviklingen og vedligeholdelsen af ​​homeostase [3] [4] , herunder genregulering, celledeling , programmeret celledød og stress-aktiverede responser [5] . MAPK-phosphataser er således vigtige regulatoriske komponenter i disse signalveje.

Funktioner

MAPK-phosphataser er kun til stede i eukaryoter og negativt regulerer mitogen-aktiverede proteinkinaser (MAPK'er), der deltager i reguleringscyklussen på stadiet af signalslukning [5] . Disse phosphataser er kendt som dual-specificity phosphatases (DUSP) [6] , fordi de er i stand til at dephosphorylere både threonin og tyrosin på MAPK katalytiske steder [7] . MAPK-phosphataser indeholder et aktivt sted ved C-terminalen af ​​molekylet og et regulatorisk sted ved N-terminalen [2] . Stedet for interaktion mellem phosphatase og proteinkinase er placeret ved N-terminalen af ​​phosphatasemolekylet. Processen medieres af elektrostatiske bindinger af positivt ladede aminosyrer på phosphatase med negativt ladede rester på proteinkinasemolekylets bindingssted [8] .

Klassifikation

Klassen af ​​MAPK-phosphatase omfatter 10 enzymer [9] , som kan opdeles i tre underklasser baseret på genstrukturen og typen af ​​substrat, som de interagerer med [10] . Baseret på strukturen af ​​fosfatasegenerne er DUSP1, DUSP2, DUSP4 og DUSP5 i undergruppe 1. DUSP6, DUSP7, DUSP9 og DUSP10 er i undergruppe 2, og DUSP8 og DUSP16 er i undergruppe 3 [10] . Derudover hører MKP-8-enzymet, som spiller en rolle i hæmningen af ​​p38-kinase, til klassen af ​​MAPK-phosphataser [11] .

Dual specificity phosphatases (DUSP'er) tilhører proteintyrosin phosphatase- familien [12] . Ifølge intracellulær lokalisering er MAPK-phosphataser (MKP'er) opdelt i tre typer: I, II og III. Type I enzymer er lokaliseret i cellekernen , type II fosfataser er lokaliseret i cytoplasmaet , og type III fosfataser kan være lokaliseret både i kernen og i cytoplasmaet [13] . Forskellig lokalisering af fosfataser tillader regulering af forskellige signalveje. For eksempel kontrollerer MKP-1, som er type I, genekspression ved at inaktivere en specifik undergruppe af MAPK'er [14] .

Selvom den N-terminale region adskiller sig mellem forskellige fosfataser, indeholder de alle som regel et C2-domæne [15] . For eksempel i phosphatase MKP-1 er proteinkinase MAPK-bindingsstedet placeret mellem CH2A- og CHB-domænerne lokaliseret ved N-terminalen [16] [17] .

Type II phosphatase MKP-3 , som regulerer aktiviteten af ​​ERK2 kinase ved dephosphorylering af sidstnævnte og holder kinasen i cytosolen [18] . Desuden binder MKP-3 ERK2 uanset dets phosphorylering [19] . Type I phosphatase MKP-4 adskiller sig fra andre phosphataser i sin vævslokalisering: den er til stede i placenta, nyrer og embryonale leverceller [20] . Type III phosphatase MKP-5 binder specifikt til p38 og SPK/JNK proteinkinaser og findes i både cytoplasmaet og kernen [21] . MKP-5 er lokaliseret i hjertet, lungerne, leveren, nyrerne og skeletmuskulaturen [13] . Nogle fosfataser tilhører den atypiske gruppe. Så VHR indeholder kun DSP-domænet [13] . VHR er lokaliseret til lymfoide og hæmatopoietiske celler og inaktiverer ERK1 / 2 og JNK ved T-cellereceptoren [22] . Derudover inducerer VHR også cellecyklusstandsning [23] [24] .

Noter

1. ↑ MeSH MAPK+fosfataser
2. ↑ 1 2 Dickinson, Robin J.; Keyse, Stephen M. Forskellige fysiologiske funktioner til MAP-kinasephosphataser med dobbelt specificitet  //  Journal of Cell Science : journal. — Selskabet af Biologer, 2006. - 15. november ( bind 119 , nr. 22 ). - P. 4607-4615 . - doi : 10.1242/jcs.03266 . — PMID 17093265 .
3. ↑ Caunt, Christopher J.; Keyse, Stephen M. Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs  )  // FEBS Journal : journal. - 2013. - Januar ( bind 280 , nr. 2 ). - S. 489-504 . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2012.08716.x . — PMID 22812510 .
4. ↑ Lav, Heng Boon; Zhang, Yongliang. Regulatoriske roller for MAPK-fosfataser i kræft  (ubestemt)  // Immunnetværk. - 2016. - T. 16 , nr. 2 . - S. 85-98 . - doi : 10.4110/in.2016.16.2.85 . — PMID 27162525 .
5. ↑ 1 2 Chang, Lufen; Karin, Michael. Pattedyr MAP kinase signalering kaskader   // Nature . - 2001. - 1. marts ( bd. 410 , nr. 6824 ). - S. 37-40 . - doi : 10.1038/35065000 . — PMID 11242034 .
6. ↑ Comalada, Monica; Lloberas, George; Celada, Antonio. MKP-1: En kritisk fosfatase i makrofagernes biologi, der kontrollerer skiftet mellem spredning og aktivering  // European  Journal of Immunology : journal. - 2012. - 1. august ( bind 42 , nr. 8 ). - P. 1938-1948 . - doi : 10.1002/eji.201242441 . — PMID 22865045 .
7. ↑ Kondoh, Kunio; Nishida, Eisuke. Regulering af MAP-kinaser af MAP-kinase-phosphataser   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylær celleforskning : journal. - 2007. - 1. august ( bd. 1773 , nr. 8 ). - S. 1227-1237 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.12.002 . — PMID 17208316 .
8. ↑ Theodosiou, Aspasia; Ashworth, Alan. MAP kinase phosphatases  (engelsk)  // BioMed Central : journal. - 2002. - 1. januar ( bind 3 , nr. 7 ). — P. anmeldelser3009.1—anmeldelser3009.10 . — ISSN 1465-6906 . - doi : 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009 . — PMID 12184814 .
9. ↑ Caunt, Christopher J; Keyse, Stephen M. Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs  )  // The FEBS Journal : journal. - 2016. - 7. november ( bind 280 , nr. 2 ). - S. 489-504 . — ISSN 1742-464X . - doi : 10.1111/j.1742-4658.2012.08716.x . — PMID 22812510 .
10. ↑ 1 2 Theodosiou, Aspasia; Ashworth, Alan. MAP kinase phosphatases  (engelsk)  // BioMed Central : journal. - 2002. - 1. januar ( bind 3 , nr. 7 ). — P. anmeldelser3009.1—anmeldelser3009.10 . - doi : 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009 . — PMID 12184814 .
11. ↑ Vasudevan, Sanjeev A.; Skoko, John; Wang, Kuan; Burlingame, Susan M.; Patel, Parul N.; Lazo, John S.; Nuchtern, Jed G.; Yang, Jianhua.  MKP-8, en ny MAPK-phosphatase, der hæmmer p38 -kinase  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation : journal. - 2005. - 6. maj ( bd. 330 , nr. 2 ). - S. 511-518 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2005.03.028 . — PMID 15796912 .
12. ↑ Jeffrey, Kate L.; Lejre, Montserrat; Rommel, Christian; Mackay, Charles R. Målretning af fosfataser med dobbelt specificitet: manipulering af MAP-kinasesignalering og immunresponser  // Nature Reviews Drug Discovery  : tidsskrift  . - 2007. - Maj ( bind 6 , nr. 5 ). - S. 391-403 . - doi : 10.1038/nrd2289 . — PMID 17473844 .
13. ↑ 1 2 3 Kondoh, Kunio; Nishida, Eisuke. Regulering af MAP-kinaser af MAP-kinase-phosphataser   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylær celleforskning : journal. - 2007. - 1. august ( bd. 1773 , nr. 8 ). - S. 1227-1237 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.12.002 . — PMID 17208316 .
14. ↑ Wu, JJ; Zhang, L.; Bennett, AM Den ikke-katalytiske aminoterminal af mitogen-aktiveret proteinkinase-phosphatase 1 styrer nuklear målretning og serumresponselement transkriptionel regulering  //  Molekylær og cellulær biologi : journal. - 2005. - 16. maj ( bind 25 , nr. 11 ). - P. 4792-4803 . - doi : 10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005 . — PMID 15899879 . -
15. ↑ Wu, JJ; Zhang, L; Bennett, AM Den ikke-katalytiske aminoterminal af mitogen-aktiveret proteinkinase-phosphatase 1 styrer nuklear målretning og serumresponselement transkriptionel regulering  //  Molekylær og cellulær biologi : journal. - 2005. - Bd. 25 , nr. 11 . - P. 4792-4803 . - doi : 10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005 . — PMID 15899879 .
16. ↑ Wu, JJ; Zhang, L.; Bennett, AM Den ikke-katalytiske aminoterminal af mitogen-aktiveret proteinkinase-phosphatase 1 styrer nuklear målretning og serumresponselement transkriptionel regulering  //  Molekylær og cellulær biologi : journal. - 2005. - 16. maj ( bind 25 , nr. 11 ). - P. 4792-4803 . - doi : 10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005 . — PMID 15899879 .
17. ↑ BARDWELL, A. Jane; ABDOLLAHI, Mahsa; BARDWELL, Lee. Docking-steder på mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK) kinaser, MAPK-phosphataser og Elk-1-transkriptionsfaktoren konkurrerer om MAPK-binding og er afgørende for enzymaktivitet  // Biochemical  Journal : journal. - 2003. - 15. marts ( bd. 370 , nr. 3 ). - S. 1077-1085 . - doi : 10.1042/BJ20021806 . — PMID 12529172 .
18. ↑ Karlsson, Maria; Mathers, Joanne; Dickinson, Robin J.; Mandl, Margret; Keyse, Stephen M. Både Nuclear-Cytoplasmic Shuttling af Dual Specificity Phosphatase MKP-3 og dens evne til at forankre MAP-kinase i cytoplasmaet er medieret af et konserveret nuklear eksportsignal  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2004. - 1. oktober ( bd. 279 , nr. 40 ). - P. 41882-41891 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M406720200 . — PMID 15269220 .
19. ↑ Camps, M. Catalytic Activation of the Phosphatase MKP-3 af ERK2 Mitogen-Activated Protein Kinase  //  Science : journal. - 1998. - 22. maj ( bd. 280 , nr. 5367 ). - S. 1262-1265 . - doi : 10.1126/science.280.5367.1262 . — PMID 9596579 .
20. ↑ Muda, M.; Boschert, U.; Smith, A.; Antonson, B.; Gillieron, C.; Chabert, C.; Camps, M.; Martinou, I.; Ashworth, A.; Arkinstall, S. Molecular Cloning and Functional Characterization of a Novel Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase, MKP-4  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1997. - 21. februar ( bind 272 , nr. 8 ). - P. 5141-5151 . doi : 10.1074 / jbc.272.8.5141 . — PMID 9030581 .
21. ↑ Tanoue, T. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dual Specificity Phosphatase, MKP-5  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1999. - 9. juli ( bd. 274 , nr. 28 ). - S. 19949-19956 . doi : 10.1074 / jbc.274.28.19949 . — PMID 10391943 .
22. ↑ Alonso, A.; Saxena, M.; Williams, S.; Mustelin, T. Inhiberende rolle for Phosphatase VHR med dobbelt specificitet i T-celleantigenreceptor og CD28-induceret Erk og Jnk-aktivering  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2000. - 20. november ( bind 276 , nr. 7 ). - P. 4766-4771 . - doi : 10.1074/jbc.M006497200 . — PMID 11085983 .
23. ↑ Rahmouni, Souad; Cerignoli, Fabio; Alonso, Andres; Tsutji, Toshiya; Henkens, Rachel; Zhu, Changjun; Louis-dit-Sully, Christine; Moutschen, Michel; Jiang, Wei; Mustelin, Thomas. Tab af VHR-dual-specifik fosfatase forårsager cellecyklusstandsning og senescens  // Nature Cell Biology  : journal  . - 2006. - 9. april ( bind 8 , nr. 5 ). - S. 524-531 . doi : 10.1038 / ncb1398 . — PMID 16604064 .
24. ↑ Rahmouni, Souad; Cerignoli, Fabio; Alonso, Andres; Tsutji, Toshiya; Henkens, Rachel; Zhu, Changjun; Louis-dit-Sully, Christine; Moutschen, Michel; Jiang, Wei; Mustelin, Thomas. Tab af VHR-dual-specifik fosfatase forårsager cellecyklusstandsning og senescens  // Nature Cell Biology  : journal  . - 2006. - 1. maj ( bind 8 , nr. 5 ). - S. 524-531 . — ISSN 1465-7392 . doi : 10.1038 / ncb1398 . — PMID 16604064 .