| GM 2 gangliosidosis, AB variant | |
|---|---|
| ICD-10 | E 75,0 |
| MKB-10-KM | E75.0 |
| ICD-9 | 330,1 |
| OMIM | 272750 |
| SygdommeDB | 32644 |
| eMedicin | ped/3016 |
| MeSH | D049290 |
GM 2 gangliosidosis, AB variant ( eng. GM2-gangliosidosis, AB variant ) er en sjælden autosomal recessiv metabolisk lidelse forbundet med en mutation af GM2A genet . Det er karakteriseret ved normal aktivitet af β-hexosaminidase A og B og skyldes manglen på en aktivator ( protein cofactor ) [1] [2] nødvendig for implementering af enzymatisk aktivitet i forhold til substratet [3] . Sygdommen viser sig klinisk ved progressiv ødelæggelse af nerveceller i hjernen og rygmarven .
Ud over AB-varianten GM 2 gangliosidosis støder man på andre sygdomme med en lignende fænotype i klinisk praksis : Tay-Sachs sygdom og Sandhoff sygdom . Alle tre varianter er klassificeret som GM 2 gangliosidosis , da hver sygdom er en separat molekylær defekt i aktiveringen af det lysosomale enzym beta-hexosaminidase.
Det kliniske billede af den første arvelige sygdom fra gruppen af lysosomale lagringssygdomme ( Tay-Sachs sygdom ) blev beskrevet i 1881 [4] .
I slutningen af 1960'erne og begyndelsen af 1970'erne blev en enzymdefekt opdaget, der forårsager udviklingen af Tay-Sachs sygdoms fænotype . Senere blev en test for TSD (fra engelsk. Tay-Sachs disease ) udviklet, og Tay-Sachs sygdom bliver en model for " massescreening " i medicinsk genetik . Denne sygdom er således blevet en forskningsmodel til at forstå mekanismen og mulig forebyggelse af alle autosomale genetiske lidelser [5] [6] .
AB-varianten blev klinisk beskrevet kort efter offentliggørelsen af den biokemiske karakterisering af Tay-Sachs sygdom i 1969. Oprindeligt blev sygdommen betragtet som en variant af mutationen af allelerne af genet eng. HEXA beskrev imidlertid i 1971 Konrad Sandhoff ( tysk: Konrad Sandhoff ) dette symptomkompleks som en AB-variant af GM 2 - gangliosidose [7] . Screeningsundersøgelser af lysosomenzymer hos patienter med Tay-Sachs sygdoms fænotype afslørede flere usædvanlige falsk-negative tilfælde - når normal enzymaktivitet blev noteret på baggrund af karakteristiske kliniske symptomer. I andre tilfælde fik forældre, der efter screening ikke blev identificeret som bærere af Tay-Sachs sygdom, børn med symptomer på den klassiske infantile form af sygdommen [8] .
I sidste ende blev det bestemt, at GM 2 - gangliosidose kunne være forårsaget af mutationer i tre forskellige gener, hvoraf den ene er en protein- cofaktor (beta-hexosaminidase A-aktivator). Sygdommen forårsaget af en mutation af genet, der er ansvarlig for syntesen af dette aktivatorprotein, blev kaldt AB-varianten af GM 2 - gangliosidosis [9] . I 1992 blev GM2A-genet lokaliseret på kromosom 5 [10] og det nøjagtige locus blev bestemt året efter [1] .
GM2A-genet indeholder de "instruktioner", der kræves til syntesen af et protein kaldet GM2 - aktivatoren . Denne proteincofaktor er nødvendig for aktiveringen og normal funktion af beta- hexosaminidase A. En defekt i aktiveringen af det lysosomale enzym beta-hexosaminidase fører til ophobning af fedtsyrederivater inde i cellerne [ 2] - gangliosid GM 2 og globosid . Sygdommen ender normalt med døden i den tidlige barndom.
Sygdommen nedarves, ligesom langt de fleste lysosomale lagringssygdomme , i et autosomalt recessivt arvemønster [3] . Det forekommer således med samme hyppighed hos både mænd og kvinder .
Autosomal recessiv nedarvning betyder i praksis, at det defekte gen er placeret på et af de to alleliske autosomer . Sygdommen manifesterer sig kun klinisk, når begge autosomer, modtaget en efter en fra faderen og moderen, er defekte for dette gen. Som i alle tilfælde af autosomal recessiv arv, hvis begge forældre bærer det defekte gen, så er sandsynligheden for at arve sygdommen hos afkommet 1 ud af 4. Således er der i gennemsnit tre børn uden kliniske tegn på manifestationer af gensygdommen pr. ramt barn i en sådan familie. I skemaet indikerer blåt sunde, lilla - bærere af det defekte gen, rød - GM 2 gangliosidosis (to defekte gener af samme allel 11q 15,5). En blå cirkel indikerer et normalt gen, en rød cirkel indikerer et defekt.
Ifølge International Classification of Diseases of the Tenth Revision ( ICD-10 ) er der:
De kliniske symptomer og fænotype af AB-varianten GM 2 gangliosidosis er identiske med den infantile form af Tay-Sachs sygdom, bortset fra at testresultatet viser et normalt aktivitetsniveau for enzymet beta-hexosaminidase A [1] . Den infantile form af Sandhoffs sygdom har også lignende symptomer og prognose, bortset fra at undersøgelsen afslører en mangel på beta-hexosaminidase A og B. Spædbørn med denne variant af sygdommen udvikler sig normalt normalt indtil 3 til 6 måneders alderen. Så på baggrund af det generelle velbefindende bremses den fysiske udvikling, og styrken af de muskler, som barnet bruger til bevægelse, svækkes. Sådanne babyer mister tidligere erhvervede motoriske færdigheder: vende sig, kravle, siddende. Efterhånden som sygdommen skrider frem, udvikler spædbarnet kramper , nedsat syn og hørelse , mental retardering og lammelse .
Undersøgelse af fundus afslører tilstedeværelsen af en karakteristisk kirsebærrød plet på den centrale fovea af nethinden , hvilket kan fortolkes som et tegn på en sygdom, der er karakteristisk for denne sygdom. Dannelsen af en ejendommelig kirsebærrød plet på nethinden blev registreret af Warren Tay i 1881, da han beskrev en sygdom senere kaldet Tay-Sachs sygdom.
Prognosen for AB-varianten af GM 2 -gangliosidose er den samme som for den infantile form af Tay-Sachs sygdom: børn dør i spædbarnsalderen eller tidlig barndom.
| Lysosomale lagringssygdomme | |
|---|---|
| Mucopolysaccharidoser (MPS) |
|
| Mucolipidoser (ML) | |
| Sphingolipidoser | |
| Oligosaccharidoser |
|
| Voksagtige lipofuscinose neuroner | |
| Andet | |