Signalmolekyler af gasformige stoffer er små molekyler af sådanne kemiske forbindelser , der ved kropstemperatur og normalt atmosfærisk tryk ville være i en gasformig aggregeringstilstand, idet de er isoleret i fri form. Signalmolekyler af gasformige stoffer udfører signalfunktioner i kroppen , vævet eller cellen , forårsager fysiologiske eller biokemiske ændringer og/eller deltager i reguleringen og moduleringen af fysiologiske og biokemiske processer. Nogle af gasformige stoffers signalmolekyler (SMGS) dannes endogent , det vil sige i selve kroppen, nogle andre, såsom ilt , kommer udefra.
Under kroppens forhold opløses SMHF i intracellulær og/eller ekstracellulær væske, i biologiske væsker, såsom blodplasma . De frigives dog til det ydre miljø (f.eks. med udåndingsluft, bøvsen eller tarmgasser ) i gasform.
Gasformige stoffers signalmolekyler omfatter især nitrogenoxid , carbonmonoxid , hydrogensulfid og muligvis nogle andre. Nogle SMGS produceret endogent (i selve kroppen) kaldes nogle gange " endogene gasser " i litteraturen. Begreberne gassendere , gasmodulatorer bruges også . Med hensyn til nogle signalmolekyler af gasformige stoffer, nemlig molekylerne nitrogenoxid (II), carbonmonoxid og svovlbrinte, er der på nuværende tidspunkt (marts 2015) en konsensus blandt eksperter om legitimiteten af deres klassificering som begge "endogene gasser" og gassendere. Dannelsen af molekyler af nogle andre gasformige stoffer (såsom for eksempel lattergas ) i en levende organisme (og ikke i et reagensglas med vævskultur eller med enzymproteiner og deres substrater) under fysiologiske eller patofysiologiske forhold og desuden i fysiologisk signifikante, relevante koncentrationer og/eller deres deltagelse i reguleringen af visse fysiologiske processer (det vil sige deres fysiologiske betydning og signalfunktion) stilles spørgsmålstegn ved eller ikke nøjagtigt etableret, eller genkendes ikke af alle forfattere, og molekylerne af disse stoffer betragtes snarere som "potentielle kandidater til endogene gasser" eller "potentielle kandidater til gastransmittere", "potentielle kandidater til signaleringsmolekyler af gasformige stoffer". Samtidig varierer listerne over "potentielle kandidater til endogene gasser" eller "potentielle kandidater for gastransmittere/signalmolekyler af gasformige stoffer" blandt forskellige forfattere. Så for eksempel L. Li og PK Moore i deres 2007-artikelnavn ammoniak , acetaldehyd , svovloxid (IV) og dinitrogenoxid blandt potentielle kandidater til endogene gasser . [1] En anden videnskabsmand, Rui Wang, angiver i et papir fra 2014 metan og ammoniak som potentielle gastransmitterkandidater, men nævner ikke svovldioxid eller acetaldehyd. [2]
Nogle signalmolekyler af gasformige stoffer er fælles for alle eller flere riger, det vil sige, at de spiller en signalerende rolle hos mennesker og dyr, og i planter og i en række arter af prokaryoter. Nogle har tværtimod en vigtig fysiologisk signalværdi for for eksempel planter (for eksempel ethylen ), men dannes i meget små mængder og spiller tilsyneladende ikke nogen væsentlig fysiologisk rolle hos mennesker og dyr, og vice. omvendt. Derfor giver det mening at overveje transmissionen af biologiske signaler ved hjælp af signalmolekyler af gasformige stoffer kun separat af kongeriger.
Gasotransmittere er nogle af signalmolekylerne af gasformige stoffer, der syntetiseres i mennesker og dyr. Traditionelt omfatter gastransmittere nitrogenoxid, kulilte og svovlbrinte. [3] [4]
Det er sædvanligt at kalde gassendere for en underfamilie af signalmolekyler af gasformige stoffer, herunder nitrogenoxid (II), kulilte , svovlbrinte . [3] [4] . De nævnte NO, CO, H 2 S har meget til fælles i deres effekt på kroppens fysiologi, dog udfører de deres funktioner på en unik måde, som adskiller dem fra de "klassiske" signalmolekyler i menneske- og dyrekroppen , såsom hormoner , cytokiner eller adrenalin - type neurotransmittere og acetylcholin . Ideen om, at et gasformigt stof opløst i biologiske væsker kunne have en direkte effekt på kendte farmakologiske receptormål og dermed fungere som en neurotransmitter, blev først fremsat i 1981 baseret på kliniske observationer af lattergass virkning. [5] [6] [7] In vitro eksperimenter bekræftede disse observationer, [8] som senere blev gentaget af en anden forskergruppe i marsvin. [9]
Begrebet "gastransmitter" og den tilsvarende terminologi samt kriterierne for klassificering af visse endogene gasser eller signalmolekyler af gasformige stoffer som "gastransmittere" blev først foreslået i 2002 [10] . Ifølge de foreslåede kriterier skal følgende betingelser være opfyldt for at et endogent gasformigt stofs molekyler kan klassificeres som "gastransmittere" for dem: [11] [10]
I 2011 blev European Gas Transmitter Research Network (ENOG) grundlagt [12] . Formålet med denne organisation er at tilskynde til forskning i den biologiske rolle af endogent nitrogenoxid, endogent carbonmonoxid, endogent svovlbrinte som gastransmittere for bedre at forstå denne rolle og etablere den specifikke rolle for hver af dem i både opretholdelse af sundhed og under patologiske tilstande. Derudover har denne organisation også som et af sine mål at transformere grundlæggende viden inden for biokemi og fysiologi af gastransmittere til praktisk anvendelige terapeutiske og kliniske diagnostiske værktøjer.
Ikke alle de kendte endogene gasser er gastransmittere: ikke alle de endogene gasformige forbindelser, der dannes i kroppen, opfylder alle ovenstående betingelser. Især ikke alle er vist en rolle i transmissionen af intracellulære eller intercellulære signaler og/eller i reguleringen af visse fysiologiske funktioner. Det er heller ikke alle, der får vist uddannelse i cellerne i menneske- eller dyrekroppen. Så nogle af dem dannes hovedsageligt eller udelukkende af tarmmikrofloraen , hvilket dog ikke udelukker det faktum, at de delvist kan absorberes i blodet og kan have visse fysiologiske virkninger, det vil sige, at de måske ikke er fysiologisk neutrale. For nogle er dannelse i et reagensglas bevist - i vævskultur eller når enzymet interagerer med et substrat, men dannelse i en levende organisme og/eller en signifikant fysiologisk effekt som følge af eksponering for de resulterende koncentrationer er ikke blevet bevist . Således er udtrykket "endogene gasser" meget bredere end udtrykket "gastransmittere". Nedenfor betragter vi kun den biologiske rolle af de gasser, der enten er almindeligt anerkendte signalmolekyler af gasformige stoffer eller foreslået af en af forfatterne som potentielle kandidater til signalmolekyler af gasformige stoffer.
Nitrogenoxid er en af de få kendte gastransmittere og er derudover også et kemisk stærkt reaktivt frit radikal, der kan virke både som et oxidationsmiddel og som et reduktionsmiddel. Nitrogenoxid er en vigtig anden budbringer i hvirveldyrs organismer og spiller en vigtig rolle i intercellulær og intracellulær signalering og, som et resultat, i en række biologiske processer. [13] Det er kendt, at nitrogenoxid produceres af næsten alle typer af levende organismer, lige fra bakterier, svampe og planter til dyreceller. [fjorten]
Nitrogenoxid, oprindeligt kendt som den endoteliale vasodilatorfaktor (hvis kemiske natur endnu ikke var kendt) syntetiseres i kroppen fra arginin med deltagelse af oxygen og NADP af enzymet nitrogenoxidsyntase . Genvinding af uorganiske nitrater kan også bruges til at producere endogent nitrogenoxid i kroppen. Det vaskulære endotel bruger nitrogenoxid som et signal til de omgivende glatte muskelceller om at slappe af, hvilket resulterer i vasodilatation og øget blodgennemstrømning. Nitrogenoxid er et meget reaktivt frit radikal med en levetid i størrelsesordenen nogle få sekunder, men det har en høj evne til at trænge igennem biologiske membraner. Dette gør nitrogenoxid til et ideelt signalmolekyle til kortvarig autokrin (inden for en celle) eller parakrin (mellem tæt anbragte eller tilstødende celler) signalering. [femten]
Uanset aktiviteten af nitrogenoxidsyntase er der en anden vej til biosyntese af nitrogenoxid, den såkaldte nitrat-nitrit-oxid-vej, som består i den sekventielle reduktion af diætnitrater og nitritter opnået fra vegetabilske fødevarer. [16] Nitratrige grøntsager, især bladgrøntsager som spinat og rucola , samt rødbeder , har vist sig at øge endogene nitrogenoxidniveauer og yde myokardiebeskyttelse mod iskæmi, samt reducere blodtrykket hos personer med disposition for arteriel hypertension eller begyndende udvikling af hypertension. [17] [18] For at kroppen kan producere nitrogenoxid fra madnitrater via nitrat-nitrit-oxid-vejen, skal nitrat først reduceres til nitrit af saprofytiske bakterier (kommensale bakterier), der lever i munden. [19] Overvågning af nitrogenoxidindhold i spyt gør det muligt at påvise biotransformationen af plantenitrater til nitritter og nitrogenoxid. Forhøjede niveauer af nitrogenoxid i spyt er blevet observeret med diæter rig på bladgrønt. Til gengæld er bladgrønt ofte en væsentlig bestanddel af mange antihypertensive og "hjerte" diæter designet til at behandle hypertension, koronar hjertesygdom og hjertesvigt. [tyve]
Produktionen af nitrogenoxid øges hos mennesker, der bor i bjergene, især i store højder. Dette bidrager til kroppens tilpasning til forhold med reduceret partialtryk af ilt og et fald i sandsynligheden for hypoxi på grund af en stigning i blodgennemstrømningen både i lungerne og i perifere væv. Kendte effekter af nitrogenoxid omfatter ikke kun vasodilatation, men også deltagelse i neurotransmission som en gastransmitter og aktivering af hårvækst, [21] og dannelsen af reaktive metaboliske mellemprodukter og deltagelse i processen med peniserektion (på grund af evnen nitrogenoxid for at udvide blodkarrene i penis). Farmakologisk aktive nitrater, såsom nitroglycerin , amylnitrit , natriumnitroprussid , realiserer deres vasodilaterende, antianginale (antiiskæmiske), hypotensive og antispasmodiske virkninger på grund af det faktum, at nitrogenoxid dannes fra dem i kroppen. Det vasodilaterende antihypertensive lægemiddel minoxidil indeholder en NO-rest og kan blandt andet også virke som NO-agonist. Tilsvarende forbedrer sildenafil og lignende lægemidler erektion primært ved at øge den NO-relaterede signaleringskaskade i penis.
Nitrogenoxid bidrager til opretholdelsen af vaskulær homeostase ved at forårsage afslapning af de glatte muskler i karvæggene og hæmme deres vækst og fortykkelse af den vaskulære intima (hypertensiv vaskulær remodeling), samt hæmme adhæsion og aggregering af blodplader og adhæsion af leukocytter til det vaskulære endotel. Patienter med vaskulær åreforkalkning, diabetes mellitus eller hypertension har ofte tegn på nedsat nitrogenoxidmetabolisme eller abnormiteter i intracellulære nitrogenoxidsignalkaskader. [22]
Det er også blevet vist, at højt saltindtag reducerer produktionen af nitrogenoxid hos hypertensive patienter, selvom biotilgængeligheden af nitrogenoxid ikke ændres, forbliver den samme. [23]
Nitrogenoxid dannes også under fagocytose af sådanne celler, der er i stand til fagocytose, såsom monocytter , makrofager , neutrofiler , som en del af immunresponset på invaderende fremmede mikroorganismer (bakterier, svampe osv.). [24] Celler, der er i stand til fagocytose, indeholder inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), som aktiveres af interferon-γ eller en kombination af tumornekrosefaktor med et andet inflammatorisk signal. [25] [26] [27] På den anden side har β-transformerende vækstfaktor (TGF-β) en stærk hæmmende effekt på iNOS-aktivitet og nitrogenoxidbiosyntese af fagocytter. Interleukin 4 og 10 har en svag inhiberende effekt på iNOS-aktivitet og nitrogenoxidbiosyntese af de tilsvarende celler. Således har kroppens immunsystem evnen til at regulere aktiviteten af iNOS og arsenalet af immunresponsmidler, der er tilgængelige for fagocytter, hvilket spiller en rolle i reguleringen af inflammation og styrken af immunresponser. [28] Nitrogenoxid udskilles af fagocytter under immunresponset som et af de frie radikaler og er meget giftigt for bakterier og intracellulære parasitter, herunder Leishmania [29] og malaria Plasmodium. [30] [31] [32] Mekanismen for den bakteriedræbende, svampedræbende og antiprotozoale virkning af nitrogenoxid omfatter beskadigelse af DNA fra bakterier, svampe og protozoer [33] [34] [35] og beskadigelse af jernholdige proteiner med ødelæggelsen af jern-svovlkomplekser og dannelsen af nitrosylkirtel. [36]
Som svar på dette har mange patogene bakterier, svampe og protozoer udviklet mekanismer for resistens over for nitrogenoxid dannet under fagocytose eller mekanismer til dets hurtige neutralisering. [37]
Mekanismen for bakteriedræbende (i forhold til anaerobe mikroorganismer) og antiprotozoal virkning af nitroimidazolderivater (såsom metronidazol ) er blandt andet i dannelsen i en bakteriecelle eller i en celle af en protozo, såsom amøber , under anaerobe forhold , frit nitrogenoxid (II), som fører til dannelsen af giftige frie radikaler, beskadigelse af proteiner og DNA og i sidste ende dræber mikroorganismen. En af mekanismerne for den bakteriedræbende virkning af nitrofuranderivater, såsom furatsilin (selvom i dette tilfælde ikke den eneste og ikke den vigtigste) er også dannelsen af fri NO i bakteriecellen.
Da øget produktion af endogent nitrogenoxid er en af markørerne for inflammation, og da endogen nitrogenoxid kan have en pro-inflammatorisk effekt ved tilstande som bronkial astma og bronchoobstruktive sygdomme, er der en øget interesse for lægepraksis ved evt. brug af en analyse af indholdet af nitrogenoxid i udåndingsluften som en simpel udåndingstest for sygdomme i luftvejene, ledsaget af deres betændelse. Der er fundet nedsatte niveauer af endogent udåndet nitrogenoxid hos rygere og cyklister, der er udsat for luftforurening. Samtidig var en stigning i niveauet af endogent nitrogenoxid i udåndingsluften i andre populationer (dvs. ikke-cyklister) forbundet med eksponering for luftforurening. [38]
Endogent nitrogenoxid kan bidrage til vævsskade under iskæmi og efterfølgende reperfusion, da der under reperfusion kan dannes en overskydende mængde nitrogenoxid, som kan reagere med superoxid eller hydrogenperoxid og danne et stærkt og giftigt oxidationsmiddel, der beskadiger væv - peroxynitrit . Tværtimod, ved paraquatforgiftning bidrager indånding af nitrogenoxid til øget overlevelse og bedre restitution af patienter, da paraquat forårsager dannelsen af store mængder superoxid og hydrogenperoxid i lungerne, et fald i biotilgængeligheden af NO på grund af dets binding til superoxid og dannelsen af peroxynitrit og hæmning af nitrogenoxidsyntaseaktivitet.
De to vigtigste mekanismer, hvorved endogene nitrogenoxid udøver sine biologiske virkninger på celler, organer og væv, er S-nitrosylering af thiolforbindelser (inklusive thiolgrupperne i svovlholdige aminosyrer såsom cystein ) og nitrosylering af overgangsmetal. ioner. S-nitrosylering betyder den reversible omdannelse af thiolgrupper (for eksempel cysteinrester i proteinmolekyler) til S-nitrosothioler (RSNO). S-nitrosylering er en vigtig mekanisme til dynamisk, reversibel post-translationel modifikation og regulering af funktionerne af mange, hvis ikke alle, større proteinklasser. [39] Nitrosylering af overgangsmetalioner involverer binding af NO til en overgangsmetalion, såsom jern , kobber , zink , krom , kobolt , mangan , inklusive overgangsmetalioner som en del af protesegrupper eller aktive katalytiske centre af metalloenzymer. I denne rolle er NO en nitrosylligand . Typiske tilfælde af nitrosylering af overgangsmetalioner omfatter nitrosylering af hæm - holdige proteiner, såsom cytochrom , hæmoglobin , myoglobin , hvilket fører til proteindysfunktion (især hæmoglobins manglende evne til at udføre sin transportfunktion eller enzyminaktivering). Nitrosyleringen af ferrojern spiller en særlig vigtig rolle, da bindingen af nitrosylliganden til ferro-ionen er særlig stærk og fører til dannelsen af en meget stærk binding. Hæmoglobin er et vigtigt eksempel på et protein, hvis funktion kan ændres under påvirkning af NO på begge måder: NO kan både direkte binde til jern i hæm i nitrosyleringsreaktionen og danne S-nitrosothioler ved S-nitrosylering af svovlholdigt aminosyrer i hæmoglobin. [40]
Der er således flere mekanismer, hvorved endogent nitrogenoxid påvirker biologiske processer i levende organismer, celler og væv. Disse mekanismer omfatter oxidativ nitrosylering af jernholdige og andre metalholdige proteiner, såsom ribonukleotidreduktase, aconitase, aktivering af opløselig guanylatcyclase med en stigning i dannelsen af cGMP , stimulering af ADP-afhængig proteinribosylering, S-nitrosylering af sulfhydryl (thiol) grupper af proteiner, hvilket fører til deres post-translationelle modifikation (aktivering eller inaktivering), aktivering af regulerede transportfaktorer af jern, kobber og andre overgangsmetaller. [41] Endogent nitrogenoxid har også vist sig at være i stand til at aktivere den nukleare transkriptionsfaktor kappa (NF-κB) i mononukleære celler i perifert blod. Og det er kendt, at NF-KB er en vigtig transkriptionsfaktor i reguleringen af apoptose og inflammation, og især en vigtig transkriptionsfaktor i processen med induktion af genekspression af inducerbar nitrogenoxidsyntase. Produktionen af endogent nitrogenoxid er således selvreguleret - en stigning i NO-niveauer hæmmer yderligere ekspression af inducerbar nitrogenoxidsyntase og forhindrer dens overdrevne stigning i dets niveau og overdreven beskadigelse af værtsvæv under inflammation og immunrespons. [42]
Det er også kendt, at nitrogenoxids vasodilaterende virkning primært medieres gennem dets stimulering af aktiviteten af opløselig guanylatcyclase, som er et heterodimert enzym aktiveret ved nitrosylering. Stimulering af guanylatcyclaseaktivitet fører til akkumulering af cyklisk GMP. En stigning i koncentrationen af cyklisk GMP i cellen fører til en stigning i aktiviteten af proteinkinase G. Proteinkinase G phosphorylerer igen en række vigtige intracellulære proteiner, hvilket fører til genoptagelse af calciumioner fra cytoplasmaet til intracellulær opbevaring og til åbning af calciumaktiverede kaliumkanaler . Et fald i koncentrationen af calciumioner i cellens cytoplasma fører til, at myosin letkædekinase, aktiveret af calcium, mister aktivitet og ikke kan fosforylere myosin, hvilket fører til forstyrrelse af dannelsen af "broer" i myosinet molekyle og afbrydelse af dets foldning til en mere kompakt struktur (forkortelser), og som følge heraf til afslapning af de glatte muskelceller. Og afslapning af de glatte muskelceller i blodkarvæggene fører til vasodilatation (vasodilation) og en stigning i blodgennemstrømningen. [43]
KulilteEndogent kulilte (CO) produceres normalt af cellerne i menneske- og dyrekroppen og spiller rollen som et signalmolekyle. Det kan spille en fysiologisk rolle i kroppen, især være en neurotransmitter og forårsage vasodilatation . [44] På grund af endogene COs rolle i kroppen, er forstyrrelser i dets stofskifte forbundet med forskellige sygdomme, såsom neurodegenerative sygdomme, åreforkalkning i blodkar , hypertension , hjertesvigt og forskellige inflammatoriske processer . [44]
Kulmonoxid dannes i kroppen under den oxidative nedbrydning af protohem IX af enzymet hæm oxygenase (EC 1.14.99.3). [45] Til gengæld dannes protohem IX under ødelæggelsen af hæm fra hæmoglobin og myoglobin , såvel som andre hæm-holdige proteiner, såsom cytochrom . Heme-oxygenase nedbryder protohem IX ved oxidativ nedbrydning af dets α-methenbro. I dette tilfælde dannes der udover kulilte også biliverdin IXa og frit divalent ioniseret jern. Biliverdin IXa omdannes derefter til bilirubin IXa af enzymet biliverdin reduktase. Hos pattedyr er mindst tre isoformer af hæm-oxygenase kendt for at være ansvarlige for oxidativ nedbrydning af hæm: HO-1, HO-2 og HO-3. [46] [47] Samtidig er HO-1 isoformen inducerbar, og dens ekspression og aktivitet øges som reaktion på visse stressfaktorer, mens HO-2 isoformen er konstitutionelt aktiv. HO-3 isoformen, der er opdaget relativt for nylig, er endnu ikke blevet fuldstændig karakteriseret, og dens sammenlignende rolle i den oxidative ødelæggelse af hæm under fysiologiske og patologiske forhold er ikke blevet fuldstændig belyst. Det er imidlertid kendt, at Michaelis-konstanten med hensyn til protoheme IX for HO-3 isoformen er højere end for de to andre isoformer. En række stressfaktorer, såsom virkningen af pro-inflammatoriske cytokiner , hypoxi , dannelsen af frie radikaler, et øget indhold af fri hæm eller tunge og overgangsmetalioner i blodet eller væv, er inducere af hæmoxygenase-1. Transkriptionel regulering af hæm-oxygenase-1-genet er ret kompleks. [48]
Alle tre produkter af hæm-oxygenase-reaktionen er biologisk aktive. Således er især biliverdin og bilirubin kraftfulde endogene antioxidanter, der er i stand til at binde og neutralisere frie radikaler. [49] [50] Frit jernholdigt jern øger toksiciteten af superoxid og hydrogenperoxid på grund af Fenton-reaktionen. På den anden side binder frit jernholdigt jern sig til jernbindende proteiner, især til et protein, der er en transkriptionsfaktor for det jerntransporterende protein ferritin og stabiliserer ferritin-mRNA. Frit jern øger således sin egen proteinbinding og clearance. Som et resultat falder niveauet af frit jern, efter en kortvarig stigning forårsaget af ødelæggelsen af hæm, under det oprindelige niveau (overskydende jern binder til ferritin induceret af dets eget overskud og til andre proteiner). Da ikke kun kulilte, men alle tre produkter af hæm-oxygenase-reaktionen har en så vigtig og forskelligartet fysiologisk effekt, viser det sig, at induktionen af hæm-oxygenase-1 som reaktion på stress (f.eks. betændelse, hypoxi) og dannelsen af alle tre produkter - biliverdin og derefter bilirubin, kulilte og jernholdigt jern, efterfulgt af induktion af ferritinbiosyntese af jernholdigt jern, er en beskyttende mekanisme mod oxidativ stress og vævsskader og mod overdreven inflammation.
Heme-oxygenase er rigeligt udtrykt under normale fysiologiske forhold hovedsageligt i fire organer: hjernen, leveren, milten og testiklerne. Carbonmonoxids rolle som neurotransmitter, et gasformigt signalmolekyle, blev først opdaget i hjernen. [51] Forsøg på mus, der mangler fungerende hæm-oxygenase-1 eller hæm-oxygenase-2, formåede imidlertid ikke at påvise, hvilken betydning kulilte har for neurotransmission. [52] På den anden side blev en vigtig rolle vist, at endogen kulilte spiller i reguleringen af arbejdet og tonen i leverens karsystem, dens bihuler. [53] [54] Det er interessant at bemærke, at i leveren udtrykkes forskellige hæm-oxygenase-isoformer forskelligt i forskellige celletyper i levervævet. Hæm-oxygenase-2 er således konstitutionelt aktiv i hepatocytter, mens hæm-oxygenase-1 (inducerbar) findes i Kupffer-celler i leveren. Akkumulerende beviser tyder på, at endogen carbonmonoxid produceret i leveren ikke kun er involveret i reguleringen af mikrovaskulær tonus, men også i reguleringen af galdesekretion og xenobiotisk metabolisme. De mekanismer, hvorved endogen kulilte modulerer aktiviteten af xenobiotisk metabolisme, omfatter hæmning af aktiviteten af cytochrome P450 og cytochromoxidaser, samt en stigning i permeabiliteten af intercellulære og pericellulære rum mellem hepatocytter, hvilket fører til lettelse af passiv diffusion af xenobiotika. i uændret form ind i galdevejene. Den fysiologiske betydning af denne mekanisme ligger i "besparelsen" af unødvendigt forbrug af cytochromer og cytochromoxidaser og hæmen forbundet med dem, hvilket begrænser dannelsen af frie radikaler i processen med xenobiotisk metabolisme og forhindrer leverskader som følge af overdreven metabolisme overbelastning af leveren med xenobiotika. Nylige data viser også, at en stigning i dannelsen af endogen kulilte i leveren på grund af induktion af hæm-oxygenase-1 under stressforhold væsentligt ændrer udstrømningen af galde og dens kemiske sammensætning, og denne effekt af kulilte udføres af flere mekanismer.
Ud over rollen som endogen kulilte i reguleringen af de fysiologiske funktioner i en normalt fungerende lever, forhindrer eller reducerer kulilte produceret i øgede mængder som et resultat af induktionen af hæm-oxygenase-1-aktivitet hepatobiliær insufficiens og forbedrer galdefunktionen i leveren under tilstande med endotoksæmi (f.eks. bakteriel endotoksæmi). Forbedringen i galdeudskillelse fra kulilte er til dels resultatet af forbedret blodgennemstrømning til leverlobuli på grund af kulilte-induceret vasodilatation. I sådanne tilfælde udføres den vasodilaterende virkning af carbonmonoxid hovedsageligt på grund af hæmningen af monooxygenaser i cytochromsystemet og ikke på grund af en stigning i aktiviteten af opløselig guanylatcyclase. Stigningen i dannelsen af endogent kulilte forårsaget af aktiveringen af hæm-oxygenase-1-ekspression fører ikke til en signifikant stigning i koncentrationen af cGMP i vævet på trods af den udtalte vasodilaterende effekt af kulilte, hvilket tyder på en anden, ikke- guanylatcyclase, hovedmekanismen for vasodilatation. Den øgede galdesekretion forårsaget af kulilte er ikke kun resultatet af forbedret blodgennemstrømning i leverens lobules og bihuler, men også resultatet af dets direkte virkning på hepatocytter. I mikromolære koncentrationer stimulerer carbonmonoxid den intercellulære transport af bilirubin-IXa, biliverdin-IXa og glutathion til galden. Samtidig forbedres de antiinflammatoriske, antioxidante, afgiftende og cytobeskyttende egenskaber af galde, der udskilles i tolvfingertarmen. Det er interessant at bemærke, at kurven for virkningen af kulilte på leverens galdefunktion har en tofaset karakter. Ved lave koncentrationer af kulilte øges galdesekretionen, mens galdestrømmen ved høj (naturligvis giftig) blokeres. Samtidig er en stigning i den samlede mængde af udskilt galde forårsaget af kulilte også ledsaget af en stigning i koncentrationen af bilirubin, biliverdin og glutathion i galden. Samtidig ændrer kulilte ikke indholdet af kolesterol , fosfolipider eller galdesyrer i galden . De nøjagtige mekanismer, hvorved endogen carbonmonoxid fremmer galdeudskillelsen af organiske anioner, såsom bilirubin og biliverdin, er stadig dårligt forstået, men det er allerede klart, at endogen carbonmonoxid er en af de faktorer, der garanterer pålidelig udskillelse af galde- og galdepigmenter ( bilirubin og biliverdin) under forhold med øget hæmdestruktion og stress eller toksisk belastning af leveren.
På grund af sin høje evne til reversibelt at binde til jernholdige og især hæm-holdige proteiner, er endogent kulilte i stand til at interagere med opløselig guanylatcyclase såvel som med cytochrome P450 og cytochromoxidaser og implementere intracellulær transmission af dets signalere gennem dem. Da endogent nitrogenoxid (II) også er i stand til at interagere med disse proteiner og bruge dem som transmittere af dets signal, har det længe været antaget, at endogen carbonmonoxid blot er en "substitutiv" gastransmitter i stedet for nitrogenoxid (II), og deres fysiologiske handling er fuldstændig matcher, det vil sige, adskiller sig ikke. Men i de senere år har det vist sig, at det ikke er tilfældet. Da carbonmonoxids evne til at interagere med disse proteiner, ændre deres funktion, adskiller sig fra nitrogenoxid (II), er deres fysiologiske virkning under de virkelige forhold for en levende organisme også forskellig. Kulilte er en delvis agonist af guanylatcyclase-aktivering, mens nitrogenoxid (II) er en komplet. Ved lave koncentrationer af nitrogenoxid (II) eller dets fuldstændige fravær udviser carbonmonoxid agonistegenskaber, stimulerer guanylatcyclase, øger cGMP-niveauer, øger proteinkinase G-aktivitet og forårsager i sidste ende vasodilatation. Ved normale eller forhøjede niveauer af nitrogenoxid (II) konkurrerer endogen kulilte med det om binding til guanylatcyclase, hvilket relativt svagt inducerer dets aktivitet selv og fører således til et fald i guanylatcyclaseaktivitet, et fald i cGMP-niveauer og proteinkinase G-aktivitet og til vasokonstriktion sammenlignet med virkningen af nitrogenoxid (II) alene ved de samme koncentrationer. Guanylatcyclase er et hæm-holdigt heterodimert enzymprotein, der er i stand til at omdanne guanosin-5'-triphosphat til cGMP. Jernholdigt protoporphyrin er afgørende for dette enzyms funktion. Bindingen af nitrogenoxid til ferrojern i hæmprotesegruppen bryder bindingen mellem den proksimale histidinaminosyre og jern og danner et 5-koordineret nitrosyl-hæmkompleks. Dette fører igen til konformationelle ændringer i strukturen af guanylatcyclaseproteinet og til en stigning i dets katalytiske enzymatiske aktivitet med hundredvis af gange, og følgelig en hundredvis af gange stigning i hastigheden for dannelse af cGMP fra GTP . Kulilte har også en høj affinitet for hæmjern i guanylatcyclase, men det danner et 6-koordinat carbonyl-hæm kompleks. Samtidig forbliver forbindelsen mellem proksimalt histidin og jern intakt. Dette fører til dannelsen af en anden, mindre stærkt forskellig fra den "inaktive" konfiguration af guanylatcyclaseproteinet. Denne konfiguration har en meget lavere enzymatisk aktivitet sammenlignet med den konfiguration, der dannes ved NO-binding til hæm og hæmintrosylering. Carbonmonoxids evne til at aktivere guanylatcyclase er således meget mindre end nitrogenoxid (II). Imai et al. opdrættede en transgen mus, hvor hæm-oxygenase-1-genet hovedsageligt blev udtrykt i de glatte muskelceller i karvæggene, og følgelig blev dannelsen af endogen carbonmonoxid forøget i karvæggene. Det mest interessante er, at disse mus viste sig at være hypertensive fra fødslen og viste også modstand mod den vasodilaterende virkning af eksogene nitrater, såsom nitroglycerin, natriumnitroprussid. Da den funktionelle aktivitet af guanylatcyclase, såvel som aktiviteten af nitrogenoxidsyntase og evnen til at syntetisere nitrogenoxid (II), ikke var svækket hos disse mus, omfatter den foreslåede mekanisme til udvikling af arteriel hypertension hos disse mus kompetitiv antagonisme til binding til protesehæm af guanylatcyclase mellem øget niveau af endogen kulilte - en svag partiel agonist af guanylatcyclase, og det sædvanlige (normale) niveau af nitrogenoxid (II) - en fuld agonist af guanylatcyclase, hvilket fører til en fald i den vasodilaterende effekt af nitrogenoxid. Således er "finjusteringen" af vaskulær tonus reguleret af forholdet mellem disse gasser (NO og CO), som binder til det samme protein, guanylatcyclase, på samme sted (i hæmprotesegruppen), men forårsager forskellige konfigurationer og effekter modulerer dette proteins funktion på forskellige måder. Derudover har det vist sig, at overdreven produktion af NO (for eksempel som følge af administration af nitrater) fører til induktion af hæm-oxygenase-1 og til en stigning i dannelsen af endogen kulilte, som ikke kun konkurrerer med NO for binding til guanylatcyclase og reducerer dets aktivering og den vasodilaterende effekt af NO , men reducerer også - gennem carbonylering af en række transkriptionsfaktorer - ekspressionen af nitrogenoxidsyntase og reducerer derved dannelsen af NO. Denne mekanisme tjener ikke kun som beskyttelse mod overdreven NO-dannelse, men også som en af årsagerne til udviklingen af resistens over for de vasodilaterende og antianginale virkninger af nitrater hos patienter med koronar hjertesygdom og andre kardiovaskulære sygdomme.
Kulilte er også en vigtig kulstofkilde for mikroorganismer. De bruger kulilte til at reducere og omdanne til metan og acetyl-coenzym A ved hjælp af enzymet CO-dehydrogenase. Interessant nok indeholder CO-dehydrogenase, i modsætning til mange andre enzymer, der interagerer med carbonmonoxid, ikke hæm. I stedet bruger det aktive katalytiske sted for CO-dehydrogenase molybdæn eller nikkel, som danner svagere bindinger med CO end hæmjern. Derudover udtrykker anaerobe bakterier, der har evnen til at producere hæmolytiske toksiner, bakteriel hæmoxygenase og er således i stand til at oxidere hæmen dannet under ødelæggelsen af blodhæmoglobin under påvirkning af deres hæmolytiske toksiner og udvinde kulilte og jernholdigt jern fra hæm. til deres egne biokemiske behov. Bakteriel hæmoxygenase af anaerobe hæmolyserende mikrober udfører de samme funktioner som pattedyrhæmooxygenase - den oxiderer og ødelægger hæm opnået af mikrober fra fødevarer (fra beskadiget væv med deres hæm-holdige proteiner) eller fra hæmoglobin fra hæmolyserede erytrocytter, med jerndannelse af frit jernholdigt stof. og kulilte.
Mange arter af bakterier, herunder intestinale saprofytiske bakterier, har også et interessant hæm-holdigt protein kaldet CooA, som er en meget følsom kemisk detektor (sensor) af kulilte i miljøet. CooA kuliltekomplekset (CooA-CO) er en transkriptionsfaktor, der stimulerer væksten af bakterier. Samtidig er det kendt, at hæm-oxygenase-2, som er konstitutionelt aktiv og altid producerer kulilte, er rigeligt udtrykt i nerveenderne i mave-tarmkanalen. Det antages, at bakterierne, der lever i mave-tarmkanalen, ikke kun bruger kulilte dannet i nervecellerne i værtens tarm til deres egne metaboliske behov, men også opfatter det som et signal til intensivering af reproduktionen, og at ved at regulere frigivelsen af kulilte i nerveenderne i tarmen, nervesystemet værten er i stand til at regulere intensiteten af reproduktion af saprofytiske bakterier i det.
Dannelsen af endogen carbonmonoxid forårsager naturligt dannelsen af en lille mængde carboxyhæmoglobin i menneskeblod , selv hvis en person ikke ryger og ikke indånder atmosfærisk luft (altid indeholder små mængder af eksogen carbonmonoxid), men ren ilt eller en blanding af nitrogen og ilt.
Efter det første bevis, der dukkede op i 1993, at endogen kulilte er en normal neurotransmitter i den menneskelige krop, [51] [55] og også en af de tre endogene gasser, der normalt modulerer forløbet af inflammatoriske reaktioner i kroppen (de to andre er oxid nitrogen (II) og hydrogensulfid ), har endogen kulilte tiltrukket sig betydelig opmærksomhed fra klinikere og forskere som en vigtig biologisk regulator. I mange væv har alle tre af de førnævnte gasser vist sig at være anti-inflammatoriske midler, vasodilatorer og også inducere angiogenese . [56] Men ikke alt er så enkelt og entydigt. Angiogenese er ikke altid en gavnlig effekt, da den spiller en rolle i især væksten af ondartede tumorer, og er også en af årsagerne til nethindeskader ved makuladegeneration. Det er især vigtigt at bemærke, at rygning (hovedkilden til kulilte i blodet, hvilket giver flere gange højere koncentration end naturlig produktion) øger risikoen for makuladegeneration af nethinden med 4-6 gange.
Der er en teori om, at i nogle synapser af nerveceller, hvor information er lagret i lang tid, producerer den modtagende celle, som reaktion på det modtagne signal, endogent kulilte, som sender signalet tilbage til den transmitterende celle, som informerer den. af dens parathed til at modtage signaler fra den i fremtiden og øge aktiviteten af signalsendercellen. Nogle af disse nerveceller indeholder guanylatcyclase, et enzym, der aktiveres, når det udsættes for endogent kulilte. [55]
Forskning i rollen af endogen kulilte som et antiinflammatorisk middel og cytoprotektor er blevet udført i mange laboratorier rundt om i verden. Disse egenskaber af endogene kulilte gør virkningen på dets metabolisme til et interessant terapeutisk mål til behandling af forskellige patologiske tilstande såsom vævsskade forårsaget af iskæmi og efterfølgende reperfusion (for eksempel myokardieinfarkt , iskæmisk slagtilfælde ), transplantatafstødning, vaskulær åreforkalkning, svær sepsis , svær malaria , autoimmune sygdomme. Humane kliniske forsøg er også blevet udført, men resultaterne er endnu ikke offentliggjort. [57]
Sammenfattende kan det, der er kendt fra 2015 om rollen af endogene kulilte i kroppen, opsummeres som følger: [58]
Endogent svovlbrinte produceres i små mængder af pattedyrsceller og udfører en række vigtige biologiske funktioner, herunder signalering. Det er den tredje "gastransmitter" opdaget (efter nitrogenoxid og carbonmonoxid ).
Endogent svovlbrinte dannes i kroppen fra cystein ved hjælp af enzymerne cystathionin-β-synthetase og cystathionin-γ-lyase. Det er et krampeløsende middel (afslapper glatte muskler ) og en vasodilator , svarende til nitrogenoxid og kulilte. [59] Det ser også ud til at være aktivt i CNS , hvor det øger NMDA-medieret neurotransmission og fremmer langtidshukommelsesretention. [60]
Efterfølgende oxideres svovlbrinte til sulfit i mitokondrier ved hjælp af enzymet thiosulfatreduktase. Sulfit oxideres yderligere til thiosulfat og derefter sulfat af enzymet sulfitoxidase. Sulfater, som slutproduktet af stofskiftet, udskilles i urinen. [61]
På grund af egenskaber, der ligner dem for nitrogenoxid (men uden dets evne til at danne peroxider ved at reagere med superoxid ), betragtes endogent svovlbrinte nu som en af de vigtige faktorer, der beskytter kroppen mod hjerte-kar-sygdomme. [59] Hvidløgs kendte kardiobeskyttende egenskaber er forbundet med katabolismen af polysulfidgrupperne i allicin til hydrogensulfid, og denne reaktion katalyseres af glutathions reducerende egenskaber . [62]
Selvom både nitrogenoxid og svovlbrinte kan slappe af muskler og forårsage vasodilatation, ser deres virkningsmekanismer ud til at være anderledes. Mens nitrogenoxid aktiverer enzymet guanylatcyclase, aktiverer hydrogensulfid ATP-følsomme kaliumkanaler i glatte muskelceller. Det er stadig uklart for forskerne, hvordan de fysiologiske roller i reguleringen af vaskulær tonus er fordelt mellem nitrogenoxid, kulilte og svovlbrinte. Der er dog noget, der tyder på, at nitrogenoxid under fysiologiske forhold hovedsageligt udvider store kar, mens svovlbrinte er ansvarlig for en lignende udvidelse af små blodkar. [63]
Nylige undersøgelser tyder på signifikant intracellulær krydstale mellem nitrogenoxid-signalering og hydrogensulfid-signalering [64] , hvilket viser, at de vasodilaterende, antispasmodiske, anti-inflammatoriske og cytobeskyttende egenskaber af disse gasser er indbyrdes afhængige og komplementære. Derudover er det vist, at svovlbrinte er i stand til at reagere med intracellulære S-nitrosothioler, hvilket resulterer i dannelsen af den mindst mulige S-nitrosothiol, HSNO. Dette tyder på, at svovlbrinte spiller en rolle i at kontrollere niveauet af intracellulære S-nitrosothioler. [65]
Ligesom nitrogenoxid spiller svovlbrinte en rolle i penis vasodilatation , som er nødvendig for erektion , hvilket skaber nye muligheder for behandling af erektil dysfunktion ved hjælp af forskellige midler, der øger produktionen af endogent svovlbrinte. [66] [67]
Ved myokardieinfarkt påvises en udtalt mangel på endogent svovlbrinte, hvilket kan have uheldige konsekvenser for karrene. [68] Myokardieinfarkt fører til nekrose af hjertemusklen i infarktområdet gennem to forskellige mekanismer: den ene er øget oxidativt stress og øget produktion af frie radikaler, og den anden er nedsat biotilgængelighed af endogene vasodilatorer og vævsbeskyttere. fra frie radikaler - nitrogenoxid og svovlbrinte. [69] Øget frie radikalgenerering skyldes øget ubundet elektrontransport på det aktive sted af enzymet endothelial nitrogenoxidsyntase, enzymet ansvarligt for at omdanne L-arginin til nitrogenoxid. [68] [69] Under et hjerteanfald begrænser oxidativ nedbrydning af tetrahydrobiopterin, en cofaktor i produktionen af nitrogenoxid, tilgængeligheden af tetrahydrobiopterin og begrænser følgelig nitrogenoxidsyntases evne til at producere NO. [69] Som et resultat reagerer nitrogenoxidsyntase med oxygen, et andet co-substrat, der er nødvendigt for produktionen af nitrogenoxid. Resultatet af dette er dannelsen af superoxider, øget produktion af frie radikaler og intracellulært oxidativt stress. [68] Hydrogensulfidmangel forværrer denne situation yderligere ved at forringe nitrogenoxidsyntaseaktivitet ved at begrænse Akt-aktivitet og hæmme nitrogenoxidsyntase Akt-phosphorylering på det eNOSS1177-sted, der kræves for dets aktivering. [68] [70] I stedet, når hydrogensulfid er mangelfuld, ændres Akt-aktiviteten således, at Akt phosphorylerer det hæmmende sted for nitrogenoxidsyntase, eNOST495, hvilket yderligere hæmmer nitrogenoxidbiosyntesen. [68] [70]
"Hydrogensulfidterapi" anvender en hydrogensulfiddonor eller precursor, såsom diallyltrisulfid, til at øge mængden af hydrogensulfid i blodet og vævene hos en patient med myokardieinfarkt. Donorer eller forstadier til hydrogensulfid reducerer myokardieskader efter iskæmi og reperfusion og risikoen for komplikationer til myokardieinfarkt. [68] Forhøjede niveauer af svovlbrinte i væv og blod reagerer med ilt i blod og væv og danner sulfan-svovl, et mellemprodukt, hvor svovlbrinte "opbevares", opbevares og transporteres til celler. [68] Puljer af svovlbrinte i væv reagerer med ilt, hvilket øger indholdet af svovlbrinte i væv aktiverer nitrogenoxidsyntase og øger derved produktionen af nitrogenoxid. [68] På grund af den øgede brug af ilt til produktion af nitrogenoxid efterlades der mindre ilt til at reagere med endotel nitrogenoxidsyntase og producere superoxider, som øges ved infarkt, hvilket resulterer i reduceret produktion af frie radikaler. [68] Derudover reducerer mindre produktion af frie radikaler oxidativt stress i vaskulære glatte muskelceller og reducerer derved den oxidative nedbrydning af tetrahydrobiopterin. [69] Forøgelse af tilgængeligheden af nitrogenoxidsyntase cofaktor tetrahydrobiopterin bidrager også til øget nitrogenoxidproduktion i kroppen. [69] Derudover øger højere koncentrationer af hydrogensulfid direkte nitrogenoxidsyntaseaktivitet via Akt-aktivering, hvilket resulterer i øget phosphorylering af eNOSS1177-aktiveringsstedet og nedsat phosphorylering af det hæmmende sted af eNOST495. [68] [70] Denne phosphorylering fører til en stigning i den katalytiske aktivitet af nitrogenoxidsyntase, hvilket fører til en mere effektiv og hurtigere omdannelse af L-arginin til nitrogenoxid og en stigning i koncentrationen af nitrogenoxid. [68] [70] Forøgelse af koncentrationen af nitrogenoxid øger aktiviteten af opløselig guanylatcyclase, hvilket igen fører til en stigning i dannelsen af cGMP cyklisk guanosinmonofosfat fra GTP . [71] En stigning i niveauet af cyklisk GMP fører til en stigning i aktiviteten af proteinkinase G (PKG). [72] Og proteinkinase G fører til et fald i niveauet af intracellulært calcium i de glatte muskler i blodkarvæggene, hvilket fører til deres afslapning og øget blodgennemstrømning i karrene. [72] Derudover begrænser proteinkinase G også proliferationen af glatte muskelceller i karvæggen og reducerer derved fortykkelsen af den vaskulære intima. I sidste ende fører "hydrogensulfidterapi" til et fald i størrelsen af infarktzonen. [68] [71]
Ved Alzheimers sygdom er niveauet af svovlbrinte i hjernen kraftigt reduceret. [73] I en rottemodel af Parkinsons sygdom blev koncentrationen af svovlbrinte i hjernen hos rotter også reduceret, og introduktionen af donorer eller forstadier til svovlbrinte i rotter forbedrede dyrenes tilstand, op til fuldstændig forsvinden af symptomer. [74] I trisomi 21 (Downs syndrom) producerer kroppen derimod en overskydende mængde svovlbrinte. [61] Endogent svovlbrinte er også impliceret i patogenesen af type 1 - diabetes . Betaceller i bugspytkirtlen hos type 1-diabetikere producerer for store mængder svovlbrinte, hvilket fører til disse cellers død og til et fald i insulinsekretion fra naboceller, der stadig lever. [63]
I 2005 blev det vist, at en mus kunne sættes i næsten suspenderet animation , kunstig hypotermi , ved at udsætte den for lave koncentrationer af svovlbrinte (81 ppm) i inhaleret luft. Dyrenes vejrtrækning blev langsommere fra 120 til 10 vejrtrækninger i minuttet, og deres kropstemperatur faldt fra 37 grader Celsius til kun 2 grader Celsius over den omgivende temperatur (dvs. effekten var som om et varmblodet dyr pludselig blev koldblodet) . Musene overlevede denne procedure i 6 timer, og derefter observerede de ingen negative helbredseffekter, adfærdsforstyrrelser eller skader på de indre organer. [75] I 2006 blev det vist, at blodtrykket hos en mus, der udsættes for svovlbrinte på denne måde, ikke falder væsentligt. [76]
En lignende proces, kendt som dvale eller "dvale", forekommer naturligt i mange pattedyrarter såvel som i tudser , men ikke i mus (selvom musen kan gå i dvale, når den ikke spiser i lang tid). Det har vist sig, at under "dvale" stiger produktionen af endogent svovlbrinte hos de dyr, der går i dvale, markant. Teoretisk set, hvis det var muligt at få hydrogensulfid-induceret dvale til at fungere lige så effektivt hos mennesker, kunne det være meget nyttigt i klinisk praksis til at redde livet for patienter, der blev alvorligt såret eller led af alvorlig hypoxi, hjerteanfald, slagtilfælde, samt hvad angår bevaring af donororganer. I 2008 blev det vist, at hypotermi induceret af svovlbrinte i 48 timer hos rotter kan reducere graden af hjerneskade forårsaget af eksperimentelt slagtilfælde eller hjerneskade. [77]
Svovlbrinte binder sig til cytochromoxidase C og forhindrer derved ilt i at binde sig til det, hvilket fører til en kraftig opbremsning i stofskiftet, men i store mængder "lammer" det cellulær respiration og fører til "kvælning" på celleniveau - til cellulær hypoxi. Hos både mennesker og dyr producerer alle kropsceller normalt en vis mængde svovlbrinte. En række forskere har foreslået, at hydrogensulfid ud over andre fysiologiske roller også bruges af kroppen til den naturlige selvregulering af stofskifte (metabolisk aktivitet), kropstemperatur og iltforbrug, hvilket kan forklare det ovenfor beskrevne. indtræden af dvale hos mus og rotter ved forhøjede koncentrationer af svovlbrinte, samt en stigning i dets koncentrationer under fysiologisk dvale hos dyr. [78]
To nyere undersøgelser rejser dog tvivl om, at denne effekt af dvaletilstand og induktion af hypometabolisme med svovlbrinte kan opnås hos større dyr. For eksempel lykkedes det ikke i en undersøgelse fra 2008 at gentage den samme effekt hos grise, hvilket fik forskerne til at konkludere, at effekten set hos mus ikke ses hos større dyr. [79] Tilsvarende bemærker en anden artikel, at effekten af at inducere hypometabolisme og dvaletilstand med hydrogensulfid, som let opnås hos mus og rotter, ikke kan opnås hos får. [80]
I februar 2010 annoncerede videnskabsmanden Mark Roth på en konference, at hydrogensulfid-induceret hypotermi hos mennesker havde bestået fase I kliniske forsøg. [81] Imidlertid blev beslutningen om at udføre yderligere kliniske forsøg på patienter med et hjerteanfald trukket tilbage af virksomheden Ikaria, som han grundlagde i august 2011, selv før starten på rekruttering af forsøgsdeltagere, uden forklaring, med henvisning til et "firma afgørelse". [82] [83]
Ethylen i planter er en slags plantehormon med en meget bred vifte af biologiske effekter. [84] Det virker i ubetydelige, spormængder gennem plantens levetid, stimulerer og regulerer frugtmodningsprocessen (især frugter), knopåbning (blomstringsprocessen), bladfald og væksten af planteroden system.
Kommerciel frugt- og frugtplukning bruger specielle rum eller kamre til frugtmodning, hvor ethylen injiceres fra specielle katalytiske generatorer, der producerer gasformig ethylen fra flydende ethanol . Normalt, for at stimulere frugtmodning, er koncentrationen af gasformig ethylen i atmosfæren i kammeret fra 500 til 2000 ppm i 24-48 timer. Ved en højere lufttemperatur og en højere koncentration af ethylen i luften er frugtmodningen hurtigere. Det er dog vigtigt at sikre kontrol med kuldioxidindholdet i kammerets atmosfære, da højtemperaturmodning (ved temperaturer over 20 grader Celsius) eller modning ved høj koncentration af ethylen i kammerets luft fører til en kraftig stigning i frigivelsen af kuldioxid ved hurtigt modnende frugter, nogle gange op til 10 % kuldioxid i luften efter 24 timer fra starten af modningen, hvilket kan føre til kuldioxidforgiftning af begge arbejdere, der høster allerede modne frugter, og selve frugterne. [85]
Ethylen er blevet brugt til at stimulere frugtmodning siden det gamle Egypten. De gamle egyptere kradsede eller knuste med vilje, slog dadler, figner og andre frugter af for at stimulere deres modning (vævsskade stimulerer plantevævs dannelse af ethylen). De gamle kinesiske brændte røgelsespinde af træ eller duftlys indendørs for at stimulere modningen af ferskner (når man brænder stearinlys eller træ, frigives ikke kun kuldioxid, men også ufuldstændigt oxiderede forbrændingsprodukter, herunder ethylen). I 1864 blev det opdaget, at naturgas, der lækker fra gadelamper, forårsagede væksthæmning i længden af nærliggende planter, deres vridning, unormal fortykkelse af stængler og rødder og fremskyndet frugtmodning. [84] I 1901 viste den russiske videnskabsmand Dmitry Nelyubov, at den aktive komponent i naturgas, der forårsager disse ændringer, ikke er dens hovedkomponent, metan, men ethylenet, der er til stede i den i små mængder. [86] Senere i 1917 beviste Sarah Dubt, at ethylen stimulerer for tidligt bladfald. [87] Det var dog først i 1934, at Gein opdagede, at planter selv syntetiserer endogent ethylen. [88] I 1935 foreslog Crocker, at ethylen er et plantehormon, der er ansvarlig for den fysiologiske regulering af frugtmodning, såvel som ældning af plantens vegetative væv, bladfald og væksthæmning. [89]
Ethylen produceres i næsten alle dele af højere planter, herunder blade, stængler, rødder, blomster, frugtkød og skind og frø. Ethylenproduktion er reguleret af en række faktorer, herunder både interne faktorer (f.eks. planteudviklingsfaser) og miljøfaktorer. I løbet af en plantes livscyklus stimuleres ethylenproduktionen under processer som befrugtning (bestøvning), frugtmodning, blad- og kronbladsfald, aldring og plantedød. Dannelsen af ethylen stimuleres også af sådanne ydre faktorer som mekanisk skade eller skade, angreb af parasitter (mikroorganismer, svampe, insekter osv.), ydre belastninger og ugunstige udviklingsforhold samt af nogle endogene og eksogene stimulanser, som f.eks. auxiner og andre. [90]
Ethylenbiosyntesecyklussen begynder med omdannelsen af aminosyren methionin til S-adenosylmethionin (SAMe) af enzymet methioninadenosyltransferase. Derefter omdannes S-adenosyl-methionin til 1-aminocyclopropan-1-carboxylsyre (ACC, ACC ) ved hjælp af enzymet 1-aminocyclopropan-1-carboxylatsyntetase (ACC-syntetase). Aktiviteten af ACC-syntetase begrænser hastigheden af hele cyklussen; derfor er reguleringen af aktiviteten af dette enzym nøglen i reguleringen af ethylenbiosyntese i planter. Det sidste trin i ethylenbiosyntese kræver oxygen og sker gennem virkningen af enzymet aminocyclopropancarboxylatoxidase (ACC-oxidase), tidligere kendt som det ethylen-dannende enzym. Ethylenbiosyntese i planter induceres af både eksogen og endogen ethylen (positiv feedback). Aktiviteten af ACC-syntetase og følgelig dannelsen af ethylen øges også ved høje niveauer af auxiner , især indoleddikesyre og cytokininer .
Ethylensignalet i planter opfattes af mindst fem forskellige familier af transmembrane receptorer, som er proteindimerer . Kendt især ethylenreceptoren ETR 1 i Arabidopsis ( Arabidopsis ). De gener, der koder for ethylen-receptorer, er blevet klonet i Arabidopsis og derefter i tomat . Ethylenreceptorer kodes af flere gener i både Arabidopsis og tomatgenomer. Mutationer i enhver af genfamilien, som består af fem typer ethylenreceptorer i Arabidopsis og mindst seks typer receptorer i tomat, kan føre til planters ufølsomhed over for ethylen og forstyrrelse af processerne med modning, vækst og visning. [91] DNA-sekvenser, der er karakteristiske for ethylenreceptorgener, er også blevet fundet i mange andre plantearter. Desuden er ethylenbindende protein endda blevet fundet i cyanobakterier. [84]
Ugunstige eksterne faktorer, såsom utilstrækkeligt iltindhold i atmosfæren, oversvømmelse, tørke, frost, mekanisk beskadigelse (skade) af planten, angreb af sygdomsfremkaldende mikroorganismer, svampe eller insekter, kan forårsage øget dannelse af ethylen i plantevæv. Så for eksempel under en oversvømmelse lider en plantes rødder af et overskud af vand og mangel på ilt (hypoxi), hvilket fører til biosyntesen af 1-aminocyclopropan-1-carboxylsyre i dem. ACC transporteres derefter langs stier i stænglerne op til bladene og oxideres til ethylen i bladene. Den resulterende ethylen fremmer epinastiske bevægelser, hvilket fører til mekanisk rystning af vand fra bladene, såvel som visning og fald af blade, kronblade af blomster og frugter, hvilket gør det muligt for planten samtidig at slippe af med overskydende vand i kroppen og reducere behovet for ilt ved at reducere den samlede masse af væv. [92]
Nitrogenoxid (II)I planter kan endogent nitrogenoxid produceres på en af fire måder:
I planter er endogent nitrogenoxid også et signalmolekyle (gasotransmitter), bidrager til reduktion eller forebyggelse af oxidativt stress i celler og spiller også en rolle i at beskytte planter mod patogener og svampe. Udsættelse af afskårne blomster og andre planter for lave koncentrationer af eksogent nitrogenoxid har vist sig at forlænge den tid, det tager dem at visne, gulne og kaste blade og kronblade. [97]
Blåbrinte (hydrogencyanid)Dinitrogenoxid produceres ved både enzymatisk og ikke-enzymatisk reduktion fra nitrogenoxid. [98] I forsøg in vitro blev det fundet, at dinitrogenoxid dannes ved reaktionen mellem nitrogenoxid og thiol eller thiolholdige forbindelser. [99] Dannelsen af N 2 O fra nitrogenoxid er blevet rapporteret at blive fundet i cytosolen af hepatocytter , hvilket tyder på den mulige dannelse af denne gas i pattedyrsceller under fysiologiske forhold. [100] I bakterier produceres dinitrogenoxid ved en proces kaldet denitrifikation, katalyseret af nitrooxidreduktase. Tidligere blev denne proces anset for at være specifik for nogle bakteriearter og fraværende hos pattedyr, men nye beviser tyder på, at dette ikke er tilfældet. Fysiologisk relevante koncentrationer af dinitrogenoxid har vist sig at hæmme både ionstrømme og excitotoksicitetsmedierede neurodegenerative processer, der opstår, når NMDA-receptorer overexciteres . [101] Dinitrogenoxid hæmmer også biosyntesen af methionin, hæmmer aktiviteten af methioninsyntetase og omdannelseshastigheden af homocystein til methionin og øger koncentrationen af homocystein i kulturer af lymfocytter [102] og i humane leverbiopsier. [103] Selvom dinitrogenoxid ikke er en ligand for hæm og ikke reagerer med thiolgrupper, findes det i de indre strukturer af hæm-holdige proteiner, såsom hæmoglobin , myoglobin , cytochromoxidase . [104] Dinitrogenoxids evne til ikke-kovalent, reversibelt at ændre strukturen og funktionen af hæm-holdige proteiner blev vist ved undersøgelsen af skiftet af de infrarøde spektre af thiolgrupperne af hæmoglobin cysteiner [105] og at dinitrogenoxid er i stand til delvist og reversibelt at inhibere funktionen af cytochromoxidase C. [106] De nøjagtige mekanismer af denne ikke-kovalente interaktioner af lattergas med hæm-holdige proteiner og den biologiske betydning af dette fænomen fortjener yderligere forskning. På nuværende tidspunkt synes det muligt, at endogent dinitrogenoxid er involveret i reguleringen af NMDA-aktivitet [101] og opioidsystemet. [107] [108]
SvovldioxidRollen af endogent svovldioxid i pattedyrorganismens fysiologi er endnu ikke blevet fuldstændig belyst. [109] Svovldioxid blokerer nerveimpulser fra lungestræk -receptorer og eliminerer den refleks, der opstår som reaktion på lungeoverekstension, og stimulerer derved dybere vejrtrækning.
Det har vist sig, at endogent svovldioxid spiller en rolle i forebyggelsen af lungeskader, reducerer dannelsen af frie radikaler, oxidativt stress og inflammation i lungevævet, mens eksperimentel lungeskade forårsaget af oliesyre tværtimod ledsages af et fald i dannelsen af svovldioxid og aktiviteten medieret af det, intracellulære veje og øget dannelse af frie radikaler og niveauer af oxidativt stress. Endnu vigtigere, blokering af et enzym, der fremmer dannelsen af endogent svovldioxid i eksperimentet, bidrog til øget lungeskade, oxidativ stress og inflammation og aktivering af apoptose af lungevævsceller. Omvendt førte berigelsen af forsøgsdyrs krop med svovlholdige forbindelser, såsom glutathion og acetylcystein , der tjener som kilder til endogent svovldioxid, ikke kun til en stigning i indholdet af endogent svovldioxid, men også til et fald. i dannelsen af frie radikaler, oxidativt stress, inflammation og apoptose af lungevævsceller. [110]
Det menes, at endogent svovldioxid spiller en vigtig fysiologisk rolle i reguleringen af det kardiovaskulære systems funktioner, og forstyrrelser i dets stofskifte kan spille en vigtig rolle i udviklingen af sådanne patologiske tilstande som pulmonal hypertension, hypertension, vaskulær åreforkalkning, koronar . arteriesygdom , iskæmi-reperfusion osv. [111 ]
Det er blevet vist, at hos børn med medfødte hjertefejl og pulmonal hypertension er niveauet af homocystein (en skadelig giftig metabolit af cystein ) øget, og niveauet af endogent svovldioxid reduceres, og graden af stigning i niveauet af homocystein og graden af fald i produktionen af endogent svovldioxid korreleret med sværhedsgraden af pulmonal hypertension. Det foreslås at bruge homocystein som en markør for sværhedsgraden af disse patienters tilstand, og det er angivet, at metabolismen af endogent svovldioxid kan være et vigtigt terapeutisk mål hos disse patienter. [112]
Det er også blevet vist, at endogent svovldioxid reducerer den proliferative aktivitet af vaskulære endotheliale glatte muskelceller ved at hæmme aktiviteten af MAPK-signalvejen og samtidig aktivere adenylatcyklase -vejen og proteinkinase A. [113] Og spredningen af glatte muskelceller i blodkarvæggene betragtes som en af mekanismerne for hypertensiv vaskulær remodeling og et vigtigt led i patogenesen af arteriel hypertension, og spiller også en rolle i udviklingen af stenose (indsnævring af lumen) af blodkar, der disponerer for udviklingen af aterosklerotiske plaques i dem.
Endogent svovldioxid har en endotelafhængig vasodilatatorisk effekt ved lave koncentrationer, og ved højere koncentrationer bliver det en endotel-uafhængig vasodilator og har også en negativ inotrop effekt på myokardiet (reducerer kontraktil funktion og hjertevolumen, hjælper med at sænke blodtrykket) . Denne vasodilaterende virkning af svovldioxid medieres gennem ATP-følsomme calciumkanaler og L-type ("dihydropyridin") calciumkanaler. Under patofysiologiske forhold har endogen svovldioxid en antiinflammatorisk virkning og øger antioxidantreserven i blod og væv, for eksempel ved eksperimentel pulmonal hypertension hos rotter. Endogent svovldioxid reducerer også forhøjet blodtryk og hæmmer hypertensiv vaskulær ombygning hos rotter i eksperimentelle modeller for hypertension og pulmonal hypertension. Nylige (2015) undersøgelser viser også, at endogent svovldioxid er involveret i reguleringen af lipidmetabolisme og i iskæmi-reperfusionsprocesser. [114]
Endogent svovldioxid reducerer også myokardieskader forårsaget af eksperimentel hyperstimulering af adrenoreceptorer med isoproterenol og øger myokardial antioxidantreserve. [115]
AmmoniakAmmoniak er en vigtig kilde til nitrogen for levende organismer. På trods af det høje indhold af frit nitrogen i atmosfæren (mere end 75%) er det meget få levende væsener, der er i stand til at bruge atmosfærens frie, neutrale diatomiske kvælstof, N 2 -gas . Derfor er en proces kaldet " nitrogenfiksering " nødvendig for at inkludere atmosfærisk nitrogen i den biologiske cyklus, især i syntesen af aminosyrer og nukleotider . Nogle planter er afhængige af tilgængeligheden af ammoniak og andre nitrogenholdige rester frigivet til jorden af andre planters og dyrs forrådnende organiske stof. Nogle andre, såsom nitrogenfikserende bælgplanter, drager fordel af symbiose med nitrogenfikserende bakterier (rhizobia), som er i stand til at danne ammoniak ud fra atmosfærisk nitrogen. [117]
I nogle organismer produceres ammoniak fra atmosfærisk nitrogen af enzymer kaldet nitrogenaser. Denne proces kaldes nitrogenfiksering. Selvom det er usandsynligt, at der nogensinde vil blive opfundet biomimetiske metoder, der kan konkurrere i produktivitet med kemiske metoder til fremstilling af ammoniak fra nitrogen, gør forskerne ikke desto mindre store anstrengelser for bedre at forstå mekanismerne bag biologisk nitrogenfiksering. Videnskabelig interesse for dette problem er delvist motiveret af den usædvanlige struktur af det aktive katalytiske sted af det nitrogenfikserende enzym (nitrogenase), som indeholder et usædvanligt bimetallisk molekylært ensemble Fe 7 MoS 9 .
Ammoniak er også et slutprodukt af aminosyremetabolisme, nemlig produktet af deres deaminering katalyseret af enzymer såsom glutamatdehydrogenase. Udskillelse af uændret ammoniak er den sædvanlige vej til ammoniakafgiftning hos vandlevende væsner (fisk, hvirvelløse vanddyr og til dels padder). Hos pattedyr, herunder mennesker, omdannes ammoniak sædvanligvis hurtigt til urinstof , som er meget mindre giftigt og især mindre basisk og mindre reaktivt som et reduktionsmiddel. Urinstof er hovedbestanddelen af den tørre rest af urin. De fleste fugle, krybdyr, insekter, spindlere udskiller dog ikke urinstof, men urinsyre som den vigtigste nitrogenholdige rest.
Ammoniak spiller også en vigtig rolle i både normal og patologisk dyrefysiologi. Ammoniak produceres under normal metabolisme af aminosyrer, men er meget giftig i høje koncentrationer. [118] Dyrelever omdanner ammoniak til urinstof gennem en række sekventielle reaktioner kendt som urinstofcyklussen. Dysfunktion af leveren, såsom den, der ses ved skrumpelever , kan forringe leverens evne til at afgifte ammoniak og danne urinstof fra det, og som følge heraf øge niveauet af ammoniak i blodet, en tilstand kaldet hyperammonæmi. Et lignende resultat - en stigning i niveauet af fri ammoniak i blodet og udviklingen af hyperammonæmi - fører til tilstedeværelsen af medfødte genetiske defekter i urinstofcyklussens enzymer, såsom for eksempel ornithincarbamyltransferase. Det samme resultat kan være forårsaget af en krænkelse af nyrernes udskillelsesfunktion ved alvorlig nyresvigt og uræmi: på grund af en forsinkelse i frigivelsen af urinstof stiger dets niveau i blodet så meget, at "urinstofcyklussen" begynder at fungere "i den modsatte retning" - overskydende urinstof hydrolyseres tilbage af nyrerne til ammoniak og kuldioxidgas, og som et resultat stiger niveauet af ammoniak i blodet. Hyperammonæmi bidrager til nedsat bevidsthed og udvikling af soporøse og komatøse tilstande ved hepatisk encefalopati og uræmi samt til udvikling af neurologiske lidelser, der ofte observeres hos patienter med medfødte defekter i urinstofcyklusenzymer eller med organisk aciduri. [119]
Mindre udtalt, men klinisk signifikant, hyperammonæmi kan observeres i alle processer, hvor der observeres øget proteinkatabolisme, for eksempel med omfattende forbrændinger , vævskompression eller knusningssyndrom, omfattende purulente-nekrotiske processer, koldbrand i ekstremiteterne, sepsis osv. , og også med nogle endokrine lidelser, såsom diabetes mellitus , svær thyrotoksikose . Særligt høj er sandsynligheden for hyperammonæmi i disse patologiske tilstande i tilfælde, hvor den patologiske tilstand ud over øget proteinkatabolisme også forårsager en udtalt krænkelse af leverens afgiftende funktion eller nyrernes udskillelsesfunktion.
Ammoniak er vigtig for at opretholde en normal syre-base balance i blodet. Efter dannelsen af ammoniak fra glutamin kan alfa-ketoglutarat nedbrydes yderligere til dannelse af to bicarbonatmolekyler , som derefter kan bruges som en buffer til at neutralisere diætsyrer. Ammoniakken opnået fra glutamin udskilles derefter i urinen (både direkte og i form af urinstof), hvilket, givet dannelsen af to bikarbonatmolekyler fra ketoglutarat, i alt fører til et tab af syrer og et skift i blodets pH til den alkaliske side. Desuden kan ammoniak diffundere gennem nyretubuli, kombineres med brintionen og udskilles sammen med denne (NH 3 + H + => NH 4 + ), og derved yderligere bidrage til fjernelse af syrer fra kroppen. [120]
Ammoniak og ammoniumioner er giftige biprodukter fra dyremetabolisme. Hos fisk og hvirvelløse vanddyr frigives ammoniak direkte i vandet. Hos pattedyr (herunder vandpattedyr), padder og hajer omdannes ammoniak til urinstof i urinstofkredsløbet, fordi urinstof er meget mindre giftigt, mindre kemisk reaktivt og mere effektivt kan "opbevares" i kroppen, indtil det kan udskilles. Hos fugle og krybdyr (krybdyr) omdannes den ammoniak, der dannes under stofskiftet, til urinsyre, som er en fast rest, og som kan udskilles med minimalt vandtab. [121]
AcetaldehydEndogent acetaldehyd hos mennesker og dyr dannes på grund af oxidation af endogen eller eksogen ethanol af enzymet alkoholdehydrogenase. Det er konstant til stede i lave koncentrationer i blodet og forårsager vasodilatation (afslapning af glatte muskelceller i væggene i blodkarrene), formentlig på grund af dets virkning på calciumkanaler . Vaskulære endotelceller er i stand til at oxidere acetaldehyd til eddikesyre, acetyl-CoA og i sidste ende kuldioxid og vand.
MetanDet har vist sig, at endogen metan er i stand til ikke kun at blive produceret af methanogen tarmmikroflora , men også af eukaryote celler , og at dens produktion øges betydeligt, når cellulær hypoxi er eksperimentelt forårsaget , for eksempel når mitokondrier forstyrres ved at forgifte kroppen af et forsøgsdyr med natriumazid , en kendt mitokondriegift. Det foreslås, at dannelsen af methan af eukaryote celler, især dyr, kan være et intracellulært eller intercellulært signal om hypoxi, som cellerne oplever. [122]
En stigning i produktionen af metan i dyre- og planteceller under påvirkning af forskellige stressfaktorer, for eksempel bakteriel endotoksæmi eller efterligning heraf ved introduktion af bakterielt lipopolysaccharid , er også blevet påvist , selvom denne effekt måske ikke kan observeres hos alle dyr. arter (i forsøget fik forskerne det i mus, men modtog det ikke). hos rotter). [123] Det er muligt, at dannelsen af metan af dyreceller under sådanne stressende forhold spiller rollen som et af stresssignalerne.
Det antages også, at metan, der udskilles af den menneskelige tarmmikroflora og ikke absorberes af den menneskelige krop (det metaboliseres ikke og fjernes delvist sammen med tarmgasser, delvist absorberes og fjernes ved vejrtrækning gennem lungerne ), ikke er "neutral" biprodukt af bakteriel metabolisme tarmens motilitet, og dets overskud kan forårsage ikke kun oppustethed, bøvsen , øget gasdannelse og mavesmerter , men også funktionel forstoppelse . [124]
KuldioxidMenneskekroppen udleder cirka 2,3 kg kuldioxid om dagen [125] , hvilket svarer til et indhold på 0,63 kg kulstof.
Denne kuldioxid transporteres fra vævene, hvor den dannes som et af stofskiftets slutprodukter, gennem venesystemet og udskilles derefter i udåndingsluften gennem lungerne. Således er indholdet af kuldioxid i blodet højt i venesystemet, og falder i lungernes kapillære netværk og lavt i arterieblodet. Indholdet af kuldioxid i en blodprøve udtrykkes ofte i form af partialtryk, det vil sige det tryk, som kuldioxid indeholdt i en blodprøve i en given mængde ville have, hvis kun kuldioxid optog hele volumen af blodprøven. [126]
Mængden af kuldioxid i humant blod er omtrent som følger:
| Enheder | Venøs blodgas | Alveolær lungegas | arteriel blodgas |
|---|---|---|---|
| kPa | 5,5 [127] -6,8 [127] | 4.8 | 4,7 [127] -6,0 [127] |
| mmHg Kunst. | 41-51 | 36 | 35 [128] -45 [128] |
Kuldioxid (CO 2 ) transporteres i blodet på tre forskellige måder (det nøjagtige forhold mellem hver af disse tre transportformer afhænger af, om blodet er arterielt eller venøst).
Hæmoglobin, det vigtigste ilttransporterende protein i røde blodlegemer, er i stand til at transportere både ilt og kuldioxid. Kuldioxid binder sig dog til hæmoglobin på et andet sted end oxygen. Det binder til de N-terminale ender af globinkæderne , ikke til hæmen . Men på grund af allosteriske virkninger, som fører til en ændring i hæmoglobinmolekylets konfiguration ved binding, reducerer bindingen af kuldioxid oxygenets evne til at binde sig til det ved et givet partialtryk af oxygen, og omvendt - binding af oxygen til hæmoglobin reducerer kuldioxidens evne til at binde sig til det ved et givet partialtryk af kuldioxid. Desuden afhænger hæmoglobins evne til fortrinsvis at binde til oxygen eller kuldioxid også af mediets pH. Disse egenskaber er meget vigtige for den vellykkede opsamling og transport af ilt fra lungerne til vævene og dens vellykkede frigivelse i vævene, såvel som for den vellykkede opsamling og transport af kuldioxid fra vævene til lungerne og dets frigivelse der.
Kuldioxid er en af de vigtigste mediatorer for autoregulering af blodgennemstrømningen. Det er en kraftig vasodilator . Derfor, hvis niveauet af kuldioxid i vævet eller i blodet stiger (for eksempel på grund af et intensivt stofskifte - forårsaget af f.eks. træning, betændelse, vævsskade eller på grund af obstruktion af blodgennemstrømningen, vævsiskæmi), så udvider kapillærerne sig, hvilket fører til en stigning i blodgennemstrømningen og henholdsvis en stigning i leveringen af ilt til vævene og transporten af akkumuleret kuldioxid fra vævene. Derudover har kuldioxid i visse koncentrationer (øgede, men endnu ikke nået toksiske værdier) en positiv inotrop og kronotrop effekt på myokardiet og øger dets følsomhed over for adrenalin , hvilket fører til en stigning i styrken og hyppigheden af hjertesammentrækninger, størrelsen af hjertevolumen og, som et resultat, slagtilfælde og minutblodvolumen. Det bidrager også til korrektion af vævshypoksi og hyperkapni (forhøjede niveauer af kuldioxid).
Bikarbonationer er meget vigtige for at regulere blodets pH og opretholde normal syre-base balance. Respirationsfrekvensen påvirker mængden af kuldioxid i blodet. Svag eller langsom vejrtrækning forårsager respiratorisk acidose , mens hurtig og overdrevent dyb vejrtrækning fører til hyperventilation og udvikling af respiratorisk alkalose .
Derudover er kuldioxid også vigtig i reguleringen af åndedrættet. Selvom vores kroppe kræver ilt til stofskiftet, stimulerer lave iltniveauer i blodet eller væv normalt ikke respirationen (eller rettere sagt, den stimulerende effekt af iltmangel på respirationen er for svag og "tænder" sent, ved meget lave iltniveauer i blodet, hvor en person ofte allerede er ved at miste bevidstheden). Normalt stimuleres respirationen af en stigning i niveauet af kuldioxid i blodet. Åndedrætscentret er meget mere følsomt over for en stigning i kuldioxid end over for mangel på ilt. Som en konsekvens heraf kan indånding af meget forkælet luft (med et lavt partialtryk af ilt) eller en gasblanding, der slet ikke indeholder ilt (f.eks. 100 % nitrogen eller 100 % lattergas) hurtigt føre til bevidsthedstab uden at forårsage en følelse af mangel på luft (fordi niveauet af kuldioxid ikke stiger i blodet, fordi intet forhindrer dets udånding). Dette er især farligt for piloter af militærfly, der flyver i store højder (hvis et fjendtligt missil rammer cockpittet og aflaster cockpittet, kan piloterne hurtigt miste bevidstheden). Denne egenskab ved åndedrætsreguleringssystemet er også grunden til, at stewardesser i fly instruerer passagererne i tilfælde af trykaflastning af flykabinen, om først selv at tage en iltmaske på, før de forsøger at hjælpe en anden - ved at gøre dette, hjælper risikerer hurtigt selv at miste bevidstheden, og endda uden at mærke til sidste øjeblik ubehag og behov for ilt. [129]
Det menneskelige respirationscenter forsøger at opretholde et partialtryk af kuldioxid i arterielt blod, der ikke er højere end 40 mm Hg. Kunst. Ved bevidst hyperventilering kan indholdet af kuldioxid i arterielt blod falde til 10-20 mm Hg. Art., mens iltindholdet i blodet praktisk talt ikke vil ændre sig eller stige lidt, og behovet for at tage endnu et åndedrag vil falde som følge af et fald i den stimulerende effekt af kuldioxid på aktiviteten af åndedrætscentret. Dette er grunden til, at det efter en periode med bevidst hyperventilation er lettere at holde vejret i længere tid end uden forudgående hyperventilering. Sådan bevidst hyperventilering efterfulgt af at holde vejret kan resultere i tab af bevidsthed, før personen føler behov for at trække vejret. I et sikkert miljø truer et sådant bevidsthedstab ikke noget særligt (hvis en person har mistet bevidstheden, vil en person miste kontrollen over sig selv, holde op med at holde vejret og trække vejret, trække vejret og dermed forsyningen af ilt til hjernen, vil blive genoprettet, og derefter vil bevidstheden blive genoprettet). Men i andre situationer, såsom før dykning, kan det være farligt (tab af bevidsthed og behovet for at trække vejret vil komme i en dybde, og i mangel af bevidst kontrol vil der komme vand ind i luftvejene, hvilket kan føre til drukning). Derfor er hyperventilering før dykning farlig og ikke anbefalelsesværdig.
KulstofsuboxidKulstofsuboxid eller tricarbondioxid, C 3 O 2 , kan dannes i små mængder som et biprodukt i alle biokemiske processer, der normalt producerer carbonmonoxid (CO), især når hæm oxideres af enzymet hæmoxygenase. Derudover kan kuldioxid i kroppen også dannes af malonsyre , hvoraf det er et internt anhydrid. Det er vist, at kulilte i kroppen kan polymerisere til makrocykliske strukturer af typen (C 3 O 2 ) n (hovedsageligt (C 3 O 2 ) 6 og (C 3 O 2 ) 8 ), og disse makrocykliske forbindelser har digoxin -lignende aktivitet, evnen til at hæmme aktiviteten af Na + /K + -ATPase og calciumafhængig ATPase og natriuretisk aktivitet og er naturligvis endogene analoger af digoxin og ouabain i dyreceller og endogene regulatorer af funktionen af Na + / K + -ATPase og natriurese, såvel som endogene antihypertensiva. [130] [131] [132] Derudover er disse makrocykliske carbonsuboxidforbindelser også krediteret med evnen til at beskytte celler mod skader fra frie radikaler og oxidativt stress (hvilket er logisk i betragtning af "underoxidationen" af kulstof i dem) og rolle af endogent antitumorforsvar, især ved at blive udsat for en høj grad af oxidativ stress i lysfølsomme celler i nethinden. [133]
BlåbrintesyreDet er blevet vist, at neuroner er i stand til at producere endogen blåsyre (hydrogencyanid, HCN) efter at være blevet aktiveret af endogene eller eksogene opioider , og at neuronernes produktion af endogen blåsyre øger aktiviteten af NMDA-receptorer og derfor kan spille en vigtig rolle i signaltransmission mellem neuroner ( neurotransmission ) . Desuden var dannelsen af endogent cyanid nødvendig for den fulde manifestation af den analgetiske virkning af endogene og eksogene opioider, og stoffer, der reducerer dannelsen af frit HCN, var i stand til at reducere (men ikke fuldstændigt eliminere) den smertestillende virkning af endogene og eksogene opioider . Det er blevet foreslået, at endogen blåsyre kan være en neuromodulator. [134]
Det er også kendt, at stimulering af muskarine acetylcholin -receptorer i fæokromocytomceller i kultur øger dannelsen af endogen blåsyre af dem, men stimulering af muskarine acetylcholin-receptorer i CNS i en levende rotte fører tværtimod til et fald i dannelse af endogen blåsyre. [135]
Det er også blevet vist, at blåsyre udskilles af leukocytter i fagocytoseprocessen og er i stand til at dræbe patogene mikroorganismer. [134]
Det er muligt, at vasodilatation forårsaget af natriumnitroprussid ikke kun er forbundet med dannelsen af nitrogenoxid (en mekanisme, der er fælles for virkningen af alle vasodilatorer af nitratgruppen, såsom nitroglycerin , nitrosorbid), men også med dannelsen af cyanid. Det er muligt, at endogent cyanid og thiocyanatet, der dannes under dets neutralisering i kroppen, spiller en rolle i reguleringen af det kardiovaskulære systems funktioner, ved at give vasodilatation og er et af de endogene antihypertensive stoffer. [136]
Brint Ethylen og ethylenoxidSmå mængder endogen ethylen dannes også i dyreceller, herunder mennesker, under lipidperoxidation. Noget endogent ethylen oxideres derefter til ethylenoxid , som har evnen til at alkylere DNA og proteiner , herunder hæmoglobin (danner et specifikt addukt med den N-terminale valin af hæmoglobin, N-hydroxyethyl-valin). [137] Endogent ethylenoxid kan også alkylere guaninbaserne i DNA, hvilket fører til dannelsen af 7-(2-hydroxyethyl)-guaninadduktet, og er en af årsagerne til den iboende risiko for endogen carcinogenese i alle levende væsener. [138] Endogent ethylenoxid er også en mutagen. [139] [140] På den anden side er der en hypotese om, at hvis det ikke var for dannelsen af små mængder endogent ethylen og følgelig ethylenoxid i kroppen, så ville hastigheden af spontane mutationer og følgelig Udviklingshastigheden ville være meget lavere.