| kalium indadrettet kanal, underfamilie J, medlem 8 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | KCNJ8 ; Kir 6.1 _ |
| Entrez Gene | 3764 |
| HGNC | 6269 |
| OMIM | 600935 |
| RefSeq | NM_004982 |
| UniProt | Q15842 |
| Andre data | |
| Locus | 12. kap. , 12p12.1 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
| kalium indadrettet kanal, underfamilie J, medlem 11 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | KCNJ11 ; Kir 6.2 _ |
| Entrez Gene | 3767 |
| HGNC | 6257 |
| OMIM | 600937 |
| RefSeq | NM_000525 |
| UniProt | Q14654 |
| Andre data | |
| Locus | 11. ch. , 11p15.1 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
| ATP-bindende kassette, underfamilie C (CFTR/MRP), medlem 8 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | ABCC8 ; SUR1 |
| Entrez Gene | 6833 |
| HGNC | 59 |
| OMIM | 600509 |
| RefSeq | NM_000352 |
| UniProt | Q09428 |
| Andre data | |
| Locus | 11. ch. , 11p15.1 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
| ATP-bindende kassette, underfamilie C (CFTR/MRP), medlem 9 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | ABCC9 ; SUR2A, SUR2B |
| Entrez Gene | 10060 |
| HGNC | 60 |
| OMIM | 601439 |
| RefSeq | NM_005691 |
| UniProt | O60706 |
| Andre data | |
| Locus | 12. kap. , 12p12.1 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
ATP-følsomme kaliumkanaler (eng. ATP-sensitive kaliumkanaler eller K ATP -kanal ) - en gruppe proteinkaliumkanaler , hvis aktivitet reguleres af intracellulære nukleotider såsom ATP og ADP . De blev først opdaget i hjerteceller [1] . ATP-afhængige kaliumkanaler tilhører klassen af interne rektifikations-kaliumkanaler (K ir -kanaler) og repræsenterer familien K ir 6. De virker hovedsageligt i muskler og neuroner , hvor de under tilstande med mangel på energi i form af ATP overføre celler til en hviletilstand, hvilket reducerer deres excitabilitet og kontraktilitet . K ATP -kanaler er også involveret i reguleringen af insulinfrigivelse i pancreas beta-celler . ATP-afhængige kaliumkanaler er lægemiddelmål, der beskytter hjertet og blodkarrene under overbelastning.
K ATP -kanaler er funktionelle oktamerer , der består af fire Kir6.x-underenheder, der danner kanalporen og fire yderligere sulfonylurinstof-receptorproteiner SURx (Sulphonylurea Receprors). Navnet på den sidste underenhed skyldes, at når kanalen er blokeret af sulfonylurinstof, binder den til SUR.
K ir 6.x indbefatter to transmembranregioner og en nedsænket i membranen og danner den indre overflade af kanalporen med et selektivt filter (P-domæne eller P-loop). K ir -underenheden er ansvarlig for kanalhæmning , det vil sige at holde den lukket ved hjælp af ATP (med undtagelse af kanaler i glatte muskler ).
SUR-underenheden består af tre transmembrane domæner (TMD0, TMD1, TMD2), hvoraf den første indeholder fem, og de to andre, seks transmembrane segmenter. Også mellem TMD1 og TMD2 og efter TMD2 på den cytoplasmatiske side af membranen er nukleotidbindende domæner (NBD1, NBD2). Det er SURx-underenhederne, der er ansvarlige for kanalaktivering. De tilhører klassen ABC-transportører(ATP-bindende kassettetransportører), hvis hovedfunktion er at bruge energien fra ATP til cellebehov, såsom translokation af forskellige substrater langs membranen [2] [3] .
Disse ionkanaler har en høj selektivitet for K + . Det selektive filter, som bestemmer hvilken kation (for eksempel Na + eller K + ) der kan passere gennem kanalen, er placeret i dens smalleste del. Undersøgelser har vist, at H5-segmentet er påkrævet for K + -selektivitet . H5 indeholder en konsensussekvens ( Thr - Val - Gly -Tyr-Gly), der er fundet i alle kaliumkanaler med minimale evolutionære ændringer. Iltatomerne skaber en negativ ladning i området af filteret, som efterligner et vandigt miljø, der indeholder kalium i opløsning. Det antages, at selektiviteten over for kaliumioner er sikret af en stift fast porestørrelse. Det vil sige, at andre ioner, såsom for eksempel lithium , ikke kan passere (passere med mindre sandsynlighed), fordi ilt er for langt fra dem, meget længere end de vanddipoler, der omgiver ionen i opløsning, det vil sige for lithium som " efterligning" er forkert.
Hvert væv har sin egen konfiguration af forskellige underenheder. For eksempel er vaskulær glat muskulatur karakteriseret ved et sæt af K ir 6.1-SUR2B og de danner en undertype af KATP - K NDP , som er navngivet for at understrege vigtigheden af aktivering af NDP og det faktum, at ATP ikke selv kan åbne dem [ 4] . Samtidig er der andre konfigurationer, såsom K ir 6.2-SUR2B i vaskulære muskler. Der er bevis for, at blæreglat muskulatur indeholder K ir 6.2-SUR2A(B) [ 5] . Hjertet er karakteriseret ved K ir 6.2-SUR2A-konfigurationen. Men hvis alt er klart og forståeligt med den poredannende enhed, så opstår der nogle spørgsmål på den anden. Hos mus har SUR1 vist sig at blive udtrykt i atriumet , mens SUR2A udtrykkes i ventriklen [6] . Glukosefølsomme hjerneneuroner indeholder K ir 6.2-SUR1 underenheder [7] [8] . Der er dog også undersøgelser, der viser, at glukosefølsomme neuroner i den ventromediale kerne af hypothalamus og de samme cholinerge neuroner i hjernens striatum indeholder en konfiguration af K ir 6.1-SUR1 underenheder. I bugspytkirtlen indeholder β-celler KATP - kanaler i K ir 6.2-SUR1- konformationen [9] .
Alle variationer af K ATP er kodet af fire gener: KCNJ8, KCNJ11, ABCC8, ABCC9. De er ansvarlige for henholdsvis underenheder K ir 6.1, K ir 6.2, SUR1 og SUR2. Sidstnævnte danner to splejsningsvarianter, og således fremkommer SUR2A- og SUR2B-underenhederne. I rotten er disse gener placeret i følgende rækkefølge: i det første kromosom ABCC8 - exon 39 og KCNJ11 - exon 2, i det fjerde kromosom ABCC9 - exon 40 og KCNJ8 - exon 3.
Hovedfunktionen af KATP -kanalerne i den endokrine bugspytkirtel er udskillelsen af insulin . Insulinsekretion aktiveres af høje blodsukkerniveauer. Under glukoseniveauer under tærskelværdien er KATP -kanaler åbne og opretholder et negativt elektrokemisk potentiale . I det øjeblik, hvor niveauet af glukose i blodet stiger, starter metabolismen i β-cellerne på de Langerhanske øer. Som et resultat stiger niveauet af ATP i cellen, og niveauet af ADP falder. Efter dette lukkes KATP - kanaler, celler depolariseres , og spændingsstyrede calciumkanaler (PGCC) aktiveres . Tilstrømningen af calcium får vesiklerne, der indeholder insulin, til at smelte sammen med membranen og hormonet frigives dermed til ydersiden.
I hjertet spiller K- ATP -kanaler rollen som kardioprotektorer under iskæmi [10] . På grund af det faktum, at de hyperpolariserer membranen, falder amplituden af kardiomyocytternes aktionspotentiale, og tilstrømningen af calcium gennem SCBB begrænses, henholdsvis tiden for ineffektiv sammentrækning af hjertet falder. I modsætning til K ATP -kanaler i bugspytkirtlen er de i hjertet i en permanent lukket tilstand under fysiologiske forhold på grund af det faktum, at en høj koncentration af ATP konstant opretholdes i dette væv. Kanalerne åbner sig under forhold som hjerteoverbelastning, hypoxi eller iskæmi . Selv korte episoder af iskæmi forårsager yderligere beskyttelse af myokardiet mod efterfølgende slagtilfælde . Dette fænomen kaldes " forløber for iskæmi " [11] .
Det vigtigste sted, hvor ATP-afhængige kaliumkanaler spiller en vigtig rolle, er hypothalamus . Der er mange "glukosefølsomme" neuroner i hypothalamus [12] [13] . For eksempel regulerer orexin (hypocretin) neuroner i musens laterale hypothalamus søvnløshed, bevægelsesaktivitet og appetit, og de hæmmes af høje glucoseniveauer. Og MCH-neuroner (Melanin-Concentrating Hormone neuroner), som regulerer fødesøgningsadfærd, humør og energibalance, aktiveres af forhøjede glukoseniveauer. De fleste neuroner, der aktiveres af et øget niveau af glukose, arbejder efter følgende mekanisme: Glucose kommer ind i cellen - ATP niveau stiger - K ATP kanaler lukker - celledepolarisering - stigning i ledningsniveau. Mekanismen for hæmning af glukoseniveau er mindre forstået i øjeblikket, men der er en antagelse om, at Na + -K + -ATPase er involveret i dette og aktiveringen af en hyperpolariserende chloridstrøm, som muligvis aktiverer chloridkanaler (CFTR-lignende Cl). - kanaler). Ud over denne funktion spiller KATP -kanaler en beskyttende rolle under patologiske forhold [14] . For at vende tilbage til iskæmi og hypoxi, hvorfra disse kanaler beskyttede hjertet, skal det bemærkes, at i de fleste pattedyr, under sådanne forhold, depolariserer neuroner og dør. Derfor, for eksempel i substantia nigra , undertrykker KATP - kanaler neuronal aktivitet (hyperpolariserer cellen) under hypoxi på grund af deres åbning på postsynaptiske membraner.
I glat muskulatur er K ATP -kanaler mest almindelige i blodkarvæggene og er placeret i dem i hele kroppen. Åbningen af disse kanaler forårsager hyperpolarisering af membranen og, som et resultat, lukning af SCBB og afslapning af muskelfibrene i karrene, især venerne . Det vil sige, at de giver funktionen af vasodilatation . Ud over den sædvanlige regulering er der også en åbning-lukke regulering ved hjælp af fosforylering , som allerede nævnt ovenfor. Så aktiviteten af KATP kan påvirkes af vasodilatorer såsom prostaglandin , CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), adenosin og vasokonstriktorer , for eksempel endotelin , vasopressin , histamin . Måske påvirker de phosphoryleringsprocessen ved hjælp af proteinkinase A. Men som nævnt ovenfor er denne proces endnu ikke blevet undersøgt på et tilstrækkeligt niveau. K ATP er til stede i blærens muskler. Det er endnu ikke helt klart, hvorfor disse kanaler er nødvendige der, for der er mange andre kaliumkanaler udover dem. Men de er til stede, og deres funktioner og egenskaber forskes i øjeblikket. Det blev således vist, at glibenclamid (en inhibitor) ikke påvirker blærens excitabilitet eller kontraktilitet i fravær af stimulering af denne kanal, men KATP bidrager til dannelsen og vedligeholdelsen af membranpotentialet i de hvilende blæreceller [ 15] [16] . Samtidig efterfølges den farmakologiske aktivering af K ATP -kanaler af membranhyperpolarisering, som et resultat, lukning af CCCC og et fald i spænding [17] . På trods af alt dette er det usandsynligt, at K ATP -kanaler er forbundet med nogen patologier i blæren, selvom logikken antyder noget andet.
Som allerede nævnt er ATP hovedregulatoren af kanalaktivitet og kan udføre to forskellige funktioner: 1) lukke kanalen og 2) holde kanalen aktiv i nærvær af magnesiumioner. Stedet for binding af ATP for at hæmme aktiviteten af kanalen er placeret på Kir 6.2 -underenheden [18] , disse er aminosyrerester såsom arginin i den 50. position ved N-terminalen og 182. isoleucin , 185. lysin , 201. arginin , 334 - glycin ved C-terminalen [8] . Det menes, at disse rester danner den såkaldte ATP-bindende lomme [8] . Det vil sige, at fire ATP-molekyler kan binde sig til én K ATP -kanal. ATP kan også aktivere K ATP -kanalen, hvis den binder til SUR [18] , men normalt er NDF ansvarlig for aktiveringen. Bindingsstedet er på SUR. Sidstnævnte indeholder to NBD'er (Nucleotide Binding Domain) med sådanne konsensusmotiver som Walker-A og Walker-B ( Gly -XXXX- Gly - Lys - Thr / Ser ) [19] . Mutationer i Walker-A-motivet på NBD1 forhindrer nukleotidbinding til begge NBD'er [20] . Denne aktiverings- og inhiberingsmekanisme fungerer under fysiologiske forhold , men farmaceutiske midler kan både aktivere og inhibere ATP K- kanaler ved at binde til SUR. Sulfonylurinstoffer som chlorpropamid , tolbutamid og glibenclamid kan være hæmmende midler [21] [22] [23] . De bruges til behandling af type 2- diabetes . Aktiveringsmidler, som også er kendt som KCO'er (K + kanalåbnere) kan repræsenteres af stoffer som pinacidil , nicorandil og diazoxid [24] [25] .
Type 2 diabetes mellitus behandles med sulfonylurinstofderivater såsom acetohexamid , tolbutamid, glipizid , glibenclamid og glimpirid .
Det er vist [26] at farmaceutiske stoffer KCO'er (K + kanalåbnere) (for eksempel pinacidil-analog [3H]P1075) kan binde til SUR i fravær af K ir -underenheden [27] og kan ikke aktivere kanalen hvis kun den poredannende underenhed er til stede [18] [28] . Det er også kendt, at forskellige SUR-underenheder reagerer forskelligt på aktivatorer, for eksempel i nærvær af Mg-ATP kan pinacidil aktivere Kir 6.2 -SUR2A, men ikke Kir 6.2-SUR1 [29] . Det er således vist, at KCO'er kun binder til SUR, såvel som specificiteten af deres binding. I glat muskulatur inducerer KCO'er vaskulær afslapning og sænker blodtrykket ved at åbne K ATP -kanaler. Nogle af disse stoffer bruges i terapi som et antihypertensivt middel . Desuden bruges KCO'er som lægemidler mod sygdomme som akut og kronisk myokardieiskæmi , kongestiv hjertesvigt , bronkial astma , urininkontinens og nogle skeletmuskelmyopatier . I β-cellerne i de Langerhanske øer i bugspytkirtlen, ved at forårsage åbning af K ATP -kanaler, behandles insulin hypersekretion, som er forbundet med insulinom og kronisk hypoglykæmi hos børn [8] .
K ATP -kanaler i forskellige væv er karakteriseret ved forskellige niveauer af ledningsevne . Så for eksempel for blæren er det 11-12 pS (pS - pico siemens ), 15-50 pS - for glat muskulatur i portvenen , koronararteriecellekultur, 55-75 pS - for skeletmuskulatur, 50- 90 pS - β-celler fra de Langerhanske øer i bugspytkirtlen, 70-90 pS - for hjertet og høj ledningsevne (130 pS) er karakteristisk for glat muskulatur i mesenterialarterierne, rottens halearterie og aorta af hunden. Som allerede nævnt er K ATP -kanaler en familie fra klassen K ir , det vil sige, at de er karakteriseret ved indgående korrektion af strømmen. Strømensretning i elektrofysiologi er det fænomen, når de ind- og udgående strømme ikke er afbalancerede under forhold med samme ionkoncentration indefra og uden for membranen. Berigtigelse er output og input. I vores tilfælde er dette indkommende rektifikation, det vil sige, at kalium lettere kommer ind i cellen gennem disse kanaler. Også glatning er svag og stærk. For KATP -kanaler en karakteristisk "svag" opretning [30] . Med en ændring i pH ændres "styrken" af glatningen også: ved neutral pH er disse kanaler karakteriseret ved "svag" glatning, hvilket faktisk er fysiologisk; når mediet alkaliseres, bliver glatningen mere "stærkt" ”. Detaljerne er endnu ikke fuldt ud klarlagt, men den generelle mekanisme for opretning er klar. Det sker via den alifatiske polyaminspermin . Det er positivt ladet og har en valens på ~5 [31] . Når kalium begynder at forlade cellen, "trækker" det sæd ind i poren med en strøm. Tiden er blokeret og tillader ikke længere kaliumioner at gå ud, men ionerne, der kommer ind, kan "presse" den ud og gå videre uden forstyrrelser.