Alkylerende antineoplastiske lægemidler er kemoterapeutiske antitumor - cytostatiske lægemidler , hvis virkningsmekanisme er baseret på tilføjelsen af en alkylgruppe til DNA og som et resultat forstyrrelse af DNA-strukturen og manglende evne for en malign celle til at dele , udføre mitose . Dette udløser igen apoptosemekanismen i den beskadigede celle . [en]
I dette tilfælde er alkylgruppen knyttet til guanin - nukleotidbasen af DNA , ved det syvende nitrogenatom i purinringen .
Fordi ondartede celler generelt deler sig meget hyppigere og hurtigere og med mindre "fejlkorrektion" end normale raske celler, er de mere modtagelige for forskellige DNA-skader, såsom DNA-alkylering. Derfor er alkylerende antineoplastiske midler med succes blevet brugt til at behandle visse typer kræft. Alkyleringsmidler er dog også giftige for normale raske celler ( cytotoksisk for dem), hvilket fører til deres skade og død. Særligt følsomme over for den skadelige virkning af alkylerende midler er labile celler, det vil sige vævsceller, der normalt deler sig hurtigt (celler i knoglemarven og immunkompetente væv, celler i slimhinden i mave-tarmkanalen , luftvejene , urinvejene , hudceller og dets vedhæng (hår, negle), germinale vævsceller i testiklerne og æggestokkene ... Således forårsager alkyleringsmidler, når de anvendes i terapeutiske doser, naturligt og uundgåeligt alopeci , hæmning af knoglemarvshæmatopoiese med udvikling af leukopeni , trombocytopeni og anæmi , immunsuppression (fyldt med infektioner ), hudskader ( dermatitis , sårdannelse i huden ), slimhindebetændelse ( stomatitis , glossitis , cheilitis , gastritis , esophagitis , duodenitis , colitis , proctitis , blærebetændelse , urethritis ). kan føre til tab af fertilitet. En negativ effekt på leverfunktionen kan føre til udvikling af giftig hepatitis . De fleste alkyleringsmidler er også er stærke mutagener , kræftfremkaldende og teratogener . Terapeutisk hypertermi øger signifikant antitumoreffekten af alkylerende lægemidler, da ved høje temperaturer er alle kemiske reaktioner, inklusive DNA-alkyleringsreaktioner, mere aktive. [2]
Kombinationen af alkylerende lægemidler med samtidig ioniserende stråling fører til samme effekt , da ioniserende stråling, der forårsager massiv dannelse af frie radikaler i celler, ikke kun direkte skader DNA i sig selv, men også øger sandsynligheden for DNA-alkylering af et samtidigt administreret lægemiddel. denne gruppe.
Før brugen af alkyleringsmidler i cancerkemoterapi, var mange af dem allerede kendt som "sennepsgas" ( sennepsgas og dens analoger) brugt som blister-type kemiske våben under Første Verdenskrig . Nitrogensennepsanaloger var historisk set de første alkyleringsmidler, der blev brugt i medicin , og de første eksempler på moderne cancerkemoterapi. Goodman, Gilman og deres kolleger på Yale begyndte at studere de nitrogenholdige analoger af sennepsgas i 1942 . Og kort efter opdagelsen af, at administrationen af disse midler nogle gange fører til en betydelig reduktion og endda fuldstændig forsvinden af eksperimentelle maligne tumorer i laboratoriemus , blev disse kemoterapeutiske midler først testet på mennesker i slutningen af samme år. Anvendelsen af "HN2-gas" - methylbis-(β-chlorethyl)-aminhydrochlorid (senere kendt som mechlorethamin eller mustine , mustargen , embiquin ) og "HN3-gas" -tris-(β-chlorethyl)-aminhydrochlorid til kemoterapeutika behandling af fremskredne tilfælde af lymfogranulomatose , lymfom og lymfosarkom , leukæmi og andre maligne tumorer, især hæmatologiske hos frivillige patienter, førte ofte til et hurtigt fald eller endog midlertidig fuldstændig forsvinden af tumormasserne. Imidlertid opstod senere tilbagefald uundgåeligt , og allerede med modstand mod mechlorethamin ("HN2-gas") og over for "HN3-gas". På grund af den høje grad af hemmeligholdelse omkring disse udviklinger, ligesom alt relateret til forskning inden for kemiske krigsførelsesmidler , blev resultaterne af Goodman og Gilmans forskning i antitumoraktiviteten af mechlorethamin og "HN3-gas" først offentliggjort i 1946 . [3] Disse publikationer udløste en eksplosion af entusiasme blandt onkologer og en kraftig stigning i interessen for det tidligere ikke-eksisterende felt af kemoterapeutisk behandling af humane maligne tumorer.
I de 25 år efter Goodman og Gilmans offentliggørelse af antitumoraktiviteten af mechlorethamin ("HN2-gas") og "HN3-gas" blev snesevis af nye alkylerende kemoterapeutiske midler syntetiseret med markant lavere toksicitet (især mindre hæmatologisk toksicitet, mindre evne til at forårsage alvorlig myelosuppression) og bredere spektrum af antitumoraktivitet. Især har mange af de nyligt syntetiserede alkyleringsmidler vist sig at være nyttige ikke kun i hæmoblastoser, men også i forskellige faste maligne tumorer. Sådanne vellykkede udviklinger inkluderer for eksempel melphalan og cyclophosphamid , som har bevaret deres betydning og er almindeligt anvendt i kemoterapi af ondartede neoplasmer den dag i dag. [fire]
En almindelig myte hævder, at Goodman og Gilman angiveligt fandt på (eller blev opmuntret af deres Yale-overordnede) til at udforske den potentielle egnethed af kvælstofsennep-analoger som mulige cancerkemoterapimidler efter en hændelse i 1943 i Italien , i byen Bari, hvor soldater og civile , der overlevede eksponering for "sennepsgas" , led i lang tid af svær leukopeni. Men faktisk begyndte eksperimenter med kemoterapeutisk behandling af ondartede tumorer med nitrogensennepsanaloger, først på dyr og derefter på frivillige mennesker, et år før begivenheden i Bari, i 1942. Gilman nævner ikke Bari-episoden som at have nogen betydning eller indflydelse på hans og Goodmans videnskabelige forskning om antitumoraktiviteten af nitrogen-sennepsanalogerne, selvom han bestemt kendte til episoden. [5] Og sennepsgass evne til at forårsage alvorlig leukopeni, myelosuppression og immunsuppression var kendt længe før Goodmans og Gilmans eksperimenter siden 1919, siden slutningen af Første Verdenskrig . [fire]
Nogle alkylerende antitumormidler er initialt aktive under de betingelser, der er til stede i celler, og kræver ikke nogen forudgående intracellulær metabolisk aktivering for at udøve deres virkning. Samtidig gør den samme virkningsmekanisme, der forårsager deres høje toksicitet, det muligt for dem at blive brugt som antitumormidler. Disse lægemidler angriber direkte DNA-molekyler og hæmmer eller stopper tumorvækst, hvilket forårsager dannelsen af parrede dobbeltbindinger (tværbinding) mellem guanin-nukleotidbaser, der tilhører forskellige kæder i et dobbeltstrenget DNA-molekyle. Dette gør det umuligt at "vikle ud" (folde ud, adskille) et dobbeltstrenget DNA-molekyle i to separate kæder, hvilket er nødvendigt for celledelingsprocessen. Dette forårsager således umuligheden af celledeling og udløser processen med apoptose i den. Disse kemoterapipræparater virker uspecifikt og beskadiger både ondartede og raske celler, især dem, der normalt deler sig hurtigt (hæmatopoietiske celler, immunkompetente celler, epitelceller i huden og vedhæng, epitelceller i slimhinderne, gonadale celler).
Nogle af de alkylerende antineoplastiske midler er i starten inaktive (de er prodrugs ), og deres antitumoraktivitet kræver deres omdannelse i celler til aktive metabolitter .
Og da koncentrationen og aktiviteten af de nødvendige enzymer , der metaboliserer det pågældende inaktive prodrug til dets aktive form i tumorceller , som regel er meget højere end i sunde væv (som det f.eks. er tilfældet med alkalisk fosfatase i forskellige typer af tumorer og med sur prostata-fosfatase ved prostatacancer ), så er det netop på ondartede celler såvel som på aktiverede (rekrutteret i processen med reproduktion, differentiering og blasttransformation) lymfoide celler, at det primære slag af det alkylerende cytostatika effekt falder, med en relativt mindre effekt på raske hurtigt delende celler. Dette udvider markant det terapeutiske område af et sådant alkyleringsmiddel, reducerer dets systemiske toksicitet over for sunde væv (især hæmatotoksicitet, dvs. myelosuppressiv aktivitet, der fører til udvikling af leukopeni, trombocytopeni og anæmi) og øger den relative antitumor- og immunsuppressive aktivitet af et sådant lægemiddel ved at øge dets selektivitet (selektivitet) og specificitet i forhold til tumor og aktiveret lymfoidt væv i sammenligning med sundt væv.
Derudover udvider dette markant spektret af antitumoraktivitet af sådanne lægemidler på forskellige typer af tumorer sammenlignet med virkningsspektret af "ikke-specifikke" alkylerende lægemidler såsom mechlorethamin og chlorambucil, som hovedsageligt er effektive i hæmoblastoser, og deres anvendelse i solide tumorer hindres af deres lave specificitet og overdrevent høje, uacceptabel hæmatologisk toksicitet ved doser, der er i stand til at inhibere væksten af solide tumorer.
Ifølge virkningsprincippet (det vil sige, de er prodrugs og kræver intracellulær aktivering, som forekommer hurtigst og mest aktivt i tumor- og aktiverede lymfoide celler), er alle alkylerende lægemidler fra gruppen af oxazaphosphorinderivater (de såkaldte "phosphoramid-sennep") ”) er nøjagtig de samme: cyclophosphamid , ifosfamid , mafosfamid og etc. Dette gør denne gruppe af alkylerende lægemidler meget effektive og relativt lavtoksiske (selvfølgelig i forhold til mechlorethamin, chlorambucil og andre "ikke-specifikke" lægemidler) kemoterapeutisk behandling for en meget bred vifte af ondartede tumorsygdomme og hyppige komponenter i moderne kombineret kemoterapi til forskellige typer solide tumorer (et eksempel er CAF-kemoterapiregimet i første linje til brystkræft : cyclophosphamid, adriamycin, 5-fluorouracil).
Ydermere gør cyclophosphamids egenskab til at udvise høj cytostatisk aktivitet i aktiveret lymfoidt væv det til et af de mest kraftfulde og ,immunsuppressivapotenteyderst glomerulonefritis , Wegeners granulomatose , multipel sklerose og andre alvorlige og farlige autoimmune sygdomme. Høje doser af cyclophosphamid forårsager imidlertid alopeci, pancytopeni (anæmi, leukopeni og trombocytopeni), gastrointestinal mucositis og hæmoragisk blærebetændelse.
En række alkylerende antineoplastiske midler er blevet specielt syntetiseret på en sådan måde, at den aktive alkylerende gruppe (i de fleste tilfælde bis-beta-chlorethylamingruppen) i det alkylerende lægemiddel er kombineret med en eller anden naturlig metabolit i kroppen, hvilket er nødvendigt for som er øget i maligne celler. Således er for eksempel melphalan (bis-beta-chlorethylamin-derivat af aminosyren phenylalanin ) eller uramustin (bis-beta-chlorethylamin-derivat af uracil - nukleotidet ), mannomustin (bis-beta-chlorethylamin-derivat af mannitol ) arrangeret på denne måde . Dette øger tumorcellernes optagelse og optagelse af alkyleringsmidlet sammenlignet med raske (groft sagt optager de melphalan i stedet for phenylalanin, uramustin i stedet for uracil, mannomustin i stedet for mannitol). Ligesom i tilfældet med alkylerende prodrugs, der kræver intracellulær aktivering for at manifestere deres alkylerende virkning, øger denne mekanisme signifikant tumor-/sundhedsvævskoncentrationsgradienten af det aktive stof, øger specificiteten og selektiviteten af antitumoreffekten og udvider virkningsspektret. af det alkylerende lægemiddel på forskellige typer tumorer.
Det er takket være ovenstående mekanisme (aktiv optagelse af melphalan i stedet for phenylalanin ved aktiv aminosyretransport), at melphalan som et antitumor cytostatisk middel har bevaret sin betydning selv i dag, mens ikke-specifikke alkyleringsmidler, såsom chlorambucil , mechlorethamin , er meget sjældent brugt i dag (og mere og mere sjældent), såsom mechlorethamin - kun til behandling af Hodgkins sygdom under MOPP-protokollen.
Nogle alkylerende antineoplastiske midler er blevet specifikt syntetiseret til selektivt at alkylere DNA'et fra celler, der udtrykker visse intracellulære hormonreceptorer . Sådanne er som bekendt steroidhormonreceptorer : østrogener, glukokortikoider osv. Mange hormonfølsomme eller hormonafhængige tumorer har en øget ekspression af receptorer for steroidhormoner, som er vækst- og spredningsfaktorer for dem, eller omvendt hæmmende faktorer.
Udviklingen af prostatacancer accelereres således af androgener og hæmmes af østrogener , og overekspression af begge er ofte bemærket i prostatacancervæv. Udviklingen af maligne tumorer i lymfoidt væv (lymfomer, lymfosarcomer, lymfogranulomatose, akut lymfoid leukæmi) hæmmes af glukokortikoider .
Baseret på denne viden blev sådanne alkylerende lægemidler som estramustin , prednimustin syntetiseret og begyndte at blive brugt med succes . På grund af selektiv binding til henholdsvis østrogen- eller glukokortikoidreceptorer, hvis ekspression er væsentligt øget i tumorvævet, har disse alkylerende lægemidler en meget svag effekt på raske hurtigt delende celler, forårsager næsten ikke immunsuppression og myelosuppression og har en høj tumor/sundt væv forholdsgradient. Estramustin bruges til kemoterapibehandling af prostatacancer, prednimustin bruges til kemoterapibehandling af lymfomer, lymfogranulomatose, lymfatisk leukæmi.
De såkaldte dialkyleringsmidler kan samtidig reagere med to forskellige 7-N-guanin-nukleotidrester af det DNA-molekyle, de angriber. I dette tilfælde, hvis de angrebne 7-N-guaninbaser er i forskellige strenge af dobbeltstrenget DNA, er resultatet tværbinding (dannelsen af en tværbinding eller tværbinding) mellem de to DNA-strenge. Dette fører til, at det er umuligt at folde DNA-molekylet ud og dele helixen i to strenge, hvilket er nødvendigt for celledeling. Som et resultat starter en celle, der er frataget evnen til at dele, processen med apoptose og dør.
Hvis de to 7-N-guaninrester, som alkyleringsmiddelmolekylet reagerer med, er i den samme DNA-streng, så kaldes resultatet "intrastrengsbinding" af DNA'et. Intrastrengsbinding forstyrrer den rumlige struktur af DNA og forhindrer dets korrekte funktion (lægning i kromosomer osv.).
Busulfan er et klassisk eksempel på et dialkyleringsmiddel: det er en diester af methansulfonat med 1,4-butandiol . Methansulfonatet elimineres under hydrolyse. Begge ender af 1,4-butandiol-molekylet angriber forskellige 7-guanin-baser på forskellige DNA-strenge, hvilket resulterer i en butylen-tværbinding mellem to forskellige baser på forskellige DNA-strenge.
Samtidig kan monoalkyleringsmidler reagere med et molekyle med kun et 7-N-atom af kun en guaninrest.
Hverken intrastrengsbinding eller monoalkylering kan i modsætning til dialkylering med dannelse af en tværbinding forhindre udfoldning af dobbeltstrenget DNA og adskillelse af strenge. Begge disse forhindrer imidlertid de enzymer , der er afgørende for delingsprocessen, i at få adgang til DNA. Slutresultatet af denne effekt er hæmning eller undertrykkelse af tumorvækst og/eller stimulering af apoptose, mekanismen for programmeret celledød.
I den anatomo-terapeutiske-kemiske klassifikation er alkylerende antitumorkemoterapeutiske midler klassificeret som L01A.
Mange alkylerende antineoplastiske midler er i dag kendt som såkaldte "klassiske alkyleringsmidler". Disse lægemidler indeholder ægte alkylgrupper og alkylerer virkelig DNA, i ordets sandeste betydning. Disse såkaldte "klassiske" alkyleringsmidler har været kendt i længere tid og er bedre forstået end nogle af de andre, nyere, ikke-klassiske alkyleringsmidler. Eksempler på "klassiske" alkyleringsmidler er lægemidler såsom cyclophosphamid , melphalan , chlorambucil , og selvfølgelig stamfaderen til hele gruppen af klassiske alkylatorer, mechlorethamin . [6]
Klassiske alkyleringsmidler ødelægger eller dræber maligne celler ved at alkylere 7'-nitrogenet ved guaninbaserne i begge strenge af det dobbeltstrengede DNA-molekyle og forhindre afvikling og replikation af DNA'et.
De følgende grupper af alkylerende forbindelser omtales næsten altid som "klassiske" alkylerende forbindelser.
Thiotepa og dets analoger betragtes normalt som "klassiske" alkyleringsmidler, men kan også betragtes som "ikke-klassiske".
Platinpræparater virker på lignende måde. Disse kemoterapeutiske midler har ikke reaktive alkylgrupper , men beskadiger ikke desto mindre DNA på en måde svarende til alkyleringsmidler. [8] De er permanent koordineret til DNA , hvilket forstyrrer DNA'ets evne til at reproducere sig selv (replikere). Derfor omtales platinbaserede lægemidler ofte også som alkylerende lægemidler eller "alkyllignende" lægemidler.
Platinpræparater binder sig også til guanins 7. nitrogenatom .
Nogle alkyleringsmidler omtales nogle gange som "ikke-klassiske". Der er ingen klar og universel konsensus om, hvilke alkyleringsmidler der skal betragtes som "ikke-klassiske". Generelt omfatter underkategorien af "ikke-klassiske" alkyleringsmidler generelt:
Alkylerende antineoplastiske midler har visse begrænsninger i deres effektivitet. Især er deres effektivitet begrænset på grund af tilstedeværelsen og aktiviteten i tumorceller af et specifikt enzym, der er i stand til at reparere DNA-skader forårsaget af alkylering - O-6-methylguanin-DNA methyltransferase (MGMT). Tværbinding af dobbeltstrenget DNA med alkyleringsmidler er begrænset eller elimineret på grund af aktiviteten af dette enzym (MGMT). Hvis promotoren af genet, der koder for MGMT, er methyleret i en malign celle, så kan den maligne celle ikke længere producere MGMT og er derfor mere modtagelig for alkylerende cytostatiske virkninger. Methylering af MGMT-promotoren i gliomer er en god forudsigelse for den potentielle effektivitet eller ineffektivitet af alkyleringsmidler i et bestemt tilfælde. [16]
| Alkylerende antineoplastiske lægemidler | |
|---|---|
Bis-β- chlorethylaminderivater | |
| Oxazaphosphorinderivater | |
| Platinpræparater | |
| Nitrosourea- derivater | |
| Andet |
|